1、特发性震颤安徽中医药大学第一附属医院概述：?特发性震颤(essential tremor，ET)又称家族性或良性特发性震颤，是常染色体显性遗传以多头、两上肢尤其双手姿势性或动作性震颤为临床惟一表现的常见运动障碍性疾病。目前认为，年龄是ET重要的危险因素，患病率随年龄而增长。任何年龄均可发病，但多起始于成年人，有文献报道男性略多于女性。起病缓慢，缓慢进展或长期不进展。?流行病学：?特发性震颤在普通人群中发病率为 0.3%1.7%，并且随年龄增长而增加。大于40岁的人群中发病率增至5.5%，大于65岁的人群中发病率为10.2%。男女之间的发病率并无明显差异。有文献报道芬兰 40岁以上人群患病率为
2、5.55%，7079岁为12.6%；美国密西西比州 7079岁人群患病率是4069岁人群的10倍。?ET又称为家族性震颤，约60%患者有家族史，呈现常染色体显性遗传特征。在6570岁前出现外显。Gulcher等发现本病致病基因位于 3q13，称为FET1，Higgins等将致病基因定位于 2p2225，称为ETM或ET2，发现ETM可能是三联体重复序列。也有报道本病患者的性染色体有异常，少数男患者出现XXY和XYY。家族性ET临床表现多样性提示可能存在遗传异质性，预示可能会发现新的基因位点。?然而特发性震颤也有许多散发病例，散发病例的临床表现和发病规律基本上与家族性震颤相同，但家族性震颤的发病
3、年龄比散发病例为早。所以在特发性震颤遗传基因尚未清楚之前，无法将家族性震颤从特发性震颤中分出去。?发病机制：?本病病理学未发现有异常结构性改变，其发病机制也尚未完全清楚。目前的研究认为，特发性震颤(ET)由中枢神经系统内散在的网状结构或核团异常振荡所致，起搏点定位迄今不清。根据实验证明，以致颤剂 骆驼蓬碱骆驼蓬碱(harmaline)注入齿状核已被破坏的模型猴，可诱发酷似ET的震颤；如损毁下橄榄核，则此药物诱发性震颤消失，因此认为，ET可能与橄榄-小脑-红核径环内的单胺递质平衡障碍有关。?临床表现：?1.典型的特发性震颤在儿童、青少年、中老年中均可发现。对起病的高峰年龄有两种观点。一种认为起病
4、年龄的分布为双峰特征，即在2030岁和5060岁这两个年龄段；另一种观点认为特发性震颤很少在少年发病，随着年龄增长发病人数增加，平均起病年龄3747岁。?2.ET惟一的症状就是震颤，偶有报道伴有语调和轻微步态异常。主要双侧上肢对称起病，也可单侧上肢起病。常向上发展至头、面、舌、下颌部。累及躯干和双侧下肢者少见，仅在病程的晚期出现，而且程度比上肢轻。?主要表现为姿位性震颤，可同时含有运动性、意向性或静止性震颤成分。震颤可能在指向目的的运动中加重。震颤的频率为48Hz。起病时频率为812Hz，随着病程和年龄的增加，频率逐渐降低，幅度逐渐增加。?典型症状是手部严重的姿位性震颤,手的节律性外展，呈内收
5、样震颤和屈伸样震颤，旋前旋后样震颤(类似于PD)十分少见。书写的字可能变形，但不会表现为写字过小。另一个常影响的部位是颅颈肌肉群。头部、舌或发声肌均可累及，表现为头部震颤，包括垂直的“点头”运动和水平的“摇头”运动。软腭、舌的震颤会导致发声困难。?3.震颤在发病1020年后会影响精细，至发病后第6个10年达到高峰。86%的患者至6070岁可影响社会活动和生活能力，包括书写、饮水、进食、穿衣、言语和操作。震颤幅度越大，对活动能力的影响也越大。?震颤对性别的影响无差异。?4.许多因素都可以影响震颤，饥饿、疲劳、情绪激动和温度(高热、热水浴)等会加重震颤。在睡眠时缓解，也有个别报道在浅睡中仍然持续存
6、在。ET患者对乙醇(酒精)的反应是特征性的。许多患者即使只摄取少量乙醇(酒精)就可减少震颤。42%75%患者饮酒后震颤减轻，但只是暂时的，一般维持24h，第二天震颤反而加重。很少有报道乙醇(酒精)对其他类型的震颤有类似作用，乙醇(酒精)是通过中枢起作用的。?5.特发性震颤可以伴发其他运动障碍的疾病。在 ET患者中，PD的发病率比正常对照人群高得多，在大于60岁的ET患者中，PD的危险度是同年龄组的随机人群的24倍。Lou和Jankovic曾报道过350例特发性震颤，其中20%同时伴有帕金森病。故认为ET可能是帕金森病的一个重要危险因素。姿位性震颤在包括帕金森病在内的许多运动障碍疾病中很常见，甚
7、至是早期惟一的症状。一些患者出现的姿位性震颤数年后发展为帕金森病，ET中帕金森病的发病率更高，这其中可能有特殊亚群.?并发症：?部分特发性震颤老年患者有言语障碍。ET患者存在肌张力障碍者占 6%47%。姿位性震颤在肌张力障碍中也很普遍，特别是书写痉挛。而在肌张力障碍中，有 7%23%伴发特发性震颤。痉挛性斜颈常伴有头部和躯干震颤表现。?在ET家族中，少数成员还可以发现其他运动障碍性疾病如抽动-秽语综合征和不安腿综合征。特发性震颤患者中存在典型偏头痛的情况很普遍，另外也有伴恶性高热的报道。?实验室检查：实验室检查：血电解质、药物、微量元素及生化检查，有助于鉴别诊断。?其他辅助检查：1.CT、MR
8、I检查、正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射断层扫描(SPECT)，对鉴别诊断有意义。2.肌电图(EMG)可记录到48 Hz的促动肌-拮抗肌同步化连续发放活动，震颤发作期间募集相中新募集的运动单元有异常高的瞬间2050Hz放电频率。3.基因分析对确诊某些遗传性肌张力障碍疾病有重要意义。?诊断：?根据患者经常出现姿势性和(或)动作性震颤，饮酒后减轻，有家族史，不伴神经系统其他症状体征，应考虑ET可能。1.震颤的临床分级 1996年美国国立卫生研究院(NIH)特发性震颤研究组提出的震颤临床分级为5个等级。0级：无震颤。级：很轻微震颤(不易发现)。级：易发现的幅度不到2cm无致残性震颤。级：明显
9、的幅度24cm部分致残性震颤。级：严重的幅度超过4cm致残性震颤。2.特发性震颤诊断标准?美国运动障碍学会及世界震颤研究组织提出的特发性震颤诊断标准。(1)核心诊断标准：双手及前臂动作性震颤。除齿轮现象，不伴其他神经系统体征。或仅有头部震颤，不伴肌张力障碍。(2)次要诊断标准：病程超过3年。有家族史。饮酒后震颤减轻。(3)排除标准：伴其他神经系统体征，或震颤发生前不久有外伤史。由药物、焦虑、抑郁、甲亢等引起的生理亢进性震颤。有精神性(心因性)震颤病史。突然起病或分段进展。原发性直立性震颤。仅有位置特异性或目标特异性震颤，包括职业性震颤及原发性书写震颤。仅有言语、舌、颏或腿部震颤。?判断(1)主
10、要症状：必须全部具备。(2)次一项要症状：需具一项或并有以上。(3)存在排除症状之一者，95%非ET。?Raulakorpi诊断标准1.年龄40岁，70岁；2.具有四肢、头部为主的姿位性震颤伴或不伴轻度意向性震颤；3.家族中有同样震颤者，支持本病诊断；4.饮酒往往使震颤减轻；5.除外其他疾病引起的震颤。?Marsden诊断标准1.四肢或/及头部姿位性震颤，伴或不伴轻微意向性震颤；2.除外帕金森病、小脑疾病等可引起震颤的全身性或神经系统疾病；3.未使用过可能引起震颤的任何药物；4.震颤频率为58Hz；5.酒精和-受体阻滞剂能使震颤减轻；6.有阳性家族史。鉴别诊断：?特发性震颤鉴别诊断十分重要，主
11、要与以下疾病鉴别。1.帕金森病 帕金森病多在老年发病，因此许多特发性震颤被误诊为帕金森病。特发性震颤患者合并 PD几率高于普通人群，说明两者虽是两个独立的疾病，但可能存在一定联系。PD震颤以静止性为主，可合并动作性震颤，常伴动作迟缓、强直、步态异常和表情少等.?2.甲亢和肾上腺功能亢进引起生理亢进性震颤，对肢体施加较大惯性负荷时，震颤频率可减少 1次/s以上，特发性震颤无此表现，可伴食欲亢进、多汗、心率加快、体重减轻、神经兴奋性增高和甲状腺肿大等甲亢表现，伴满月脸、向心性肥胖、高血压和多血质等肾上腺功能亢进表现。?3.直立性震颤 表现站立时躯干和下肢姿势性震颤，可累及上肢，伴体态不稳和小腿痉挛
12、(肌肉高频强直收缩所致)，坐下或仰卧后缓解，行走时减轻。家族性姿势性震颤患者合并直立性震颤几率较高，PET检查两者都有双侧小脑、对侧豆状核和丘脑功能异常，提示二者可能存在一定联系。与特发性震颤相比，直立性震颤频率(1418次/s)更快，用氯硝西泮(氯硝安定，clonazepam)、加巴喷丁(gabapentin)可显著缓解。?4.小脑传出通路病变 主要是小脑底核及结合臂病变，表现上肢和下肢意向性震颤，常伴其他小脑体征如共济失调等。5.中毒或药物引起震颤 通常为姿势性震颤合并运动性震颤，也可出现静止性震颤和意向性震颤，取决于药物种类和中毒严重程度。多数震颤累及全身，节律不规则，可出现扑翼样震颤，
13、伴肌阵挛。?6.皮质震颤 为不规则高频(7次/s)姿势性和运动性震颤，常伴运动性肌阵挛。电生理检查可发现巨大体感诱发电位及体感反射增强。7.红核及中脑性震颤 是静止性、姿势性及意向性震颤的混合体，震颤频率 25次/s。通常由红核附近病变(脑卒中或外伤)引起，影响一侧黑质纹状体及结合臂通路，导致对侧肢体震颤，本病常伴脑干和小脑病变其他体征。?治疗?-受体阻滞剂药物治疗?心得安(propranolol)40120mg,分2次?阿罗洛尔(arotinolol)10mg,3次/d?扑痫酮,50mg/d开始,每2周增加50mg/d 有效剂量100150mg,tid?阿普唑仑最大剂量3mg/d,分次服镇静
14、剂手术治疗丘脑损毁术丘脑深部电刺激(DBS)治疗：?大多数特发性震颤患者仅有轻微的震颤，只有0.5%11.1%患者需要治疗，症状明显者可采取以下治疗措施：1.酒精 多数患者少量饮酒后震颤可暂时显著缓解，但随时间延长可能需加大饮酒量才能取得相同疗效，建议患者餐前或参加社会活动前少量饮酒以减轻震颤。2.-肾上腺素能阻滞药?Marshall(1968)首先提出应用-受体阻滞剂治疗 ET。Sevitt(1971)报告可通过阻断外周 2受体起作用，普萘洛尔(心得安)能减轻震颤幅度，对震颤频率无影响，需长期服用。但对声音和头部震颤疗效差。在特定情境下震颤明显者可临时应用，3090mg，分3次服；或用阿罗洛
15、尔10mg，3次/d。普萘洛尔相对禁忌证包括：未得到控制的心功能衰竭；度房室传导阻滞；哮喘等支气管痉挛疾病；胰岛素依赖性糖尿病；用药期间监测脉搏和血压，脉搏保持60次/min以上通常是安全的。?3.止痉和安定剂?(1)扑痫酮：又称扑米酮(primidon,PRM)或麦苏林(mysoline)，1952年被列为抗痫药，Obrien(1981)等首先用于治疗20例ET患者，12例获得显效，6例因不良反应被迫终止。可减轻震颤幅度，不影响震颤频率，机制不明，用于减轻手震颤，对头部、舌震颤疗效不佳。ET患者对此药常很敏感，自小剂量50mg/d开始，每2周增加用量 50mg/d，直至有效或出现副反应，通常
16、有效剂量100150mg，3次/d。为提高用药顺应性，减少嗜睡副作用，建议睡前服用。20%30%的患者服药后出现眩晕、恶心和姿势不稳等急性副反应，作用暂时，可逐步缓解，不影响继续用药。?(2)抗痫药加巴喷丁(gabapentin)：用于特发性震颤治疗仍有争议。虽然数项开放研究提示 gabapentin能有效减轻震颤，但一项双盲对照研究未发现它比安慰剂疗效更好。(3)神经安定剂：常用苯巴比妥、地西泮(安定)等。最近研究认为氯硝西泮(氯硝安定)可能有较好疗效，副作用主要是嗜睡。焦虑能够加重震颤，因此推测治疗机制可能与中枢镇定作用有关。4.肉毒毒素A(BTX-A)?可有效减轻肢体、软腭等震颤，减轻震
17、颤幅度，对震颤频率影响不大。一项观察显示，手伸肌和屈肌注射BTX-A 100U治疗4周，75%的患者震颤轻至中度缓解。BTX-A也可治疗原发性言语震颤，Blitzer等将BTX-A经环甲膜皮下注射至患者声带，多数患者发声功能显著改善，部分患者需再次注射至胸骨舌骨肌及胸骨甲状肌。Modugno报道BTX-A局部肌内注射能有效缓解震颤及肌紧张，机制可能作用于周围神经末梢，阻断神经递质乙酰胆碱释放。须注意注射剂量和部位个体化。5.其他?(1)氯氮平(clozapine)：能有效缓解 ET症状，由于可引起粒细胞减少，导致致命性感染，建议用药后 6个月内每周检查血细胞计数，以后每2周复查。(2)碳酸酐酶
18、抑制剂 醋甲唑胺(甲醋唑胺)：能有效减轻震颤，尤其头部及言语震颤，平均最大剂量200mg/d，常见副反应如嗜睡、恶心、厌食、麻木及感觉异常等。?(3)钙离子拮抗药：氟桂利嗪(flunarizine)100mg/d，或尼莫地平30mg，4次/d，可减轻部分患者震颤，但疗效仍有争议。?(4)甲基黄嘌呤衍生物：过去认为茶碱(theophyl-sr)可诱发甚至加重病情，一项研究用茶碱 4周后震颤改善，需进一步证实。(5)千金藤定碱(左旋千金藤定碱)：50100mg，3次/d。国外推荐的治疗方案是，首先试用扑米酮(扑痫酮)50mg，晚 间 服，根 据 病 情 可 增 至 125 250mg；必要时换用或
19、合用长效普萘洛尔(心得安)40mg，早晨服，视病情适当增加剂量。?6.心理治疗?ET病人尤其是型ET常因严重震颤引起精神紧张，后者使震颤进一步加重，造成心身互相作用，促进震颤进行性恶化。因此，医师应向患者说明本病进展缓慢，呈良性经过，绝大多数预后良好；并帮助病人分析和消除因家庭或工作上的一些矛盾，有助于减轻震颤。对焦虑严重者，适当短期并用抗焦虑药物。?7.手术治疗?约80%的特发性震颤患者经过正规药物治疗，仍不能完全消除震颤，可尝试外科手术。包括：(1)立体定向丘脑毁损术：最佳靶点是丘脑腹中核或腹外侧核，单侧丘脑毁损术可缓解 90%以上患者震颤，安全有效，药物治疗无效的严重偏侧震颤可应用。10
20、%的ET患者术后出现构音障碍、平衡失调、对侧肢体无力、认知障碍及癫痫等，死亡率0.5%，射频毁损较脑白质切断术和丘脑化学破坏术安全。?(2)深部脑刺激术(DBS)：是新的外科疗法，在丘脑腹中核埋植微型脉冲发生器，一般予 135185次/s高频刺激，脉冲60120s，波幅13V，干扰和阻断神经元电生理活动，控制震颤。DBS对静止性和姿势性震颤疗效优于动作性震颤，对肢体远端优于近端及躯干，对头部及言语震颤疗效不佳。耐受良好，副反应包括感觉异常、构音障碍、平衡失调及局部疼痛等，可改变刺激参数得以纠正；少数患者耐受需调整刺激参数维持疗效。DBS安全有效，可双侧刺激，损伤程度小，长期副作用少。不足之处是
21、费用昂贵，异物植入增加感染机会，需更换电池或其他组件，尚未明确最佳刺激参数。?预后：?震颤发病年龄与病情发展无关。有些研究认为特发性震颤始终保持稳定，没有进展，大多数学者认为该病始终缓慢进展，从无缓解。由于震颤造成劳动力丧失开始于发病1020年之后，发生率随着病程和年龄的增长而增加。Koller报道18.3%患者因为震颤而影响工作，但因此提前退休的仅有 5.9%，影响职业选择和更换职业的分别为 5.5%和5.0%，完全丧失劳动能力为3.5%，也有报道多达15%。预防：?有遗传背景的疾病，预防显得更为重要。预防措施包括避免近亲结婚，推行遗传咨询、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。早期诊断、早期治疗、加强临床护理，对改善患者的生活质量有重要意义。?谢谢
