1、西妥昔单抗联合卡培他滨西妥昔单抗联合卡培他滨在东亚人群在东亚人群mCRCmCRC的应用探讨的应用探讨讨论背景讨论背景 西妥昔单抗联合西妥昔单抗联合5-Fu5-Fu为基础的方案较单纯化疗显著提高疗效为基础的方案较单纯化疗显著提高疗效 西妥昔单抗联合卡培他滨缺乏有说服力的数据西妥昔单抗联合卡培他滨缺乏有说服力的数据 COINCOIN研究失败研究失败 XELOX+XELOX+西妥昔单抗组因毒性减量西妥昔单抗组因毒性减量 氟尿嘧啶类药物氟尿嘧啶类药物 毒性具有地域差异毒性具有地域差异 代谢酶的基因多态性代谢酶的基因多态性 西妥昔单抗联合卡培他滨用于东亚人群的可行性探讨西妥昔单抗联合卡培他滨用于东亚人群
2、的可行性探讨内容提要内容提要 西妥昔单抗联合卡培他滨的研究西妥昔单抗联合卡培他滨的研究 疗效疗效 安全性安全性 氟尿嘧啶类药物氟尿嘧啶类药物 耐受性的地域差异耐受性的地域差异 代谢酶的基因多态性代谢酶的基因多态性 讨论讨论 总结总结一线西妥昔单抗联合卡培他滨的一线西妥昔单抗联合卡培他滨的ORRORR联合联合CAPOX/XELOX联合联合CAPIRI/XELIRI联合联合CAP单药（老年）单药（老年）wtwtwtwtwtwtwtwt一线西妥昔单抗联合卡培他滨的一线西妥昔单抗联合卡培他滨的PFS/TTPPFS/TTP联合联合CAPOX/XELOX联合联合CAPIRI/XELIRI联合联合CAP单药
3、（老年）单药（老年）wtwtwtwtwtwtTTPTTPTTPTTP一线西妥昔单抗联合卡培他滨的一线西妥昔单抗联合卡培他滨的OSOS联合联合CAPOX/XELOX联合联合CAPIRI/XELIRI联合联合CAP单药（老年）单药（老年）wtwtwtwt二线西妥昔单抗联合二线西妥昔单抗联合CAPOX/XELOXCAPOX/XELOX的疗效的疗效ORRTTP/PFS（月）OS（月）Souglakos J20%310.7Grothe W27%2.5（PFS）5.5Petrovic Z20.5%410.41.Souglakos J et al.Ann Oncol.2007 Feb;18(2):305-1
4、0.2.Grothe W et al.2005 ASCO abs.3669 3.Petrovic Z et al.2008 ESMO abs.391P 西妥昔单抗联合卡培他滨的安全性西妥昔单抗联合卡培他滨的安全性XELOXCAPOXXELIRICAPIRICAP单药SAKK 41/04SAKK 41/04：研究设计：研究设计 多中心多中心IIII期研究期研究既往未接受过化疗的既往未接受过化疗的mCRC患者患者RXELOX+西妥昔单抗西妥昔单抗（第（第1天，天，400mg/m2，随后，随后 250 mg/m2/周）周）N=37XELOXN=37主要终点主要终点 ORRORR（预期至少（预期至少1
5、5%15%差异）差异）次要终点次要终点 TTFTTF TTPTTP OSOS 安全性安全性XELOX：奥沙利铂 130mg/m2/d,d1,q3w卡培他滨 1000mg/m2,bid,po,连续给药2周歇一周治疗最多6周期剂量强度：卡培他滨 1964mg/m2 vs.1914mg/m2奥沙利铂 129mg/m2 vs.127mg/m2 Borner M et al.Ann Oncol.2008 Jul;19(7):1288-92SAKK 41/04SAKK 41/04：研究结果：研究结果XELOX+西妥昔单抗(95%CI)XELOX(95%CI)ORR（主要终点）54.0%(37%-71%)3
6、5.1%(20%-52%)TTF(月）7.2(4.4-7.9)5.7(4.5-7.6)TTP（月）7.2(6.0-8.4)5.8(5.0-8.3)OS（月）20.5(15.5-27.2)16.5(14.3-27.0+)结论：结论：XELOX XELOX联合西妥昔单抗提高了联合西妥昔单抗提高了ORRORR、TTFTTF、TTPTTP和和OSOS 两组毒性相似两组毒性相似西妥昔单抗只增加了皮肤毒性，且没有患者因此停药西妥昔单抗只增加了皮肤毒性，且没有患者因此停药西妥昔单抗不增加手足综合征和指甲毒性西妥昔单抗不增加手足综合征和指甲毒性Borner M et al.Ann Oncol.2008 Jul
7、;19(7):1288-92主要终点主要终点 KRASKRAS野生型患者的野生型患者的OSOSCOINCOIN研究：研究设计研究：研究设计既往未接受过化疗的既往未接受过化疗的mCRC患者患者既往未检测过既往未检测过EGFR状态状态R持续OxMdG/XELOX+西妥昔单抗（第1天，400mg/m2，随后 250 mg/m2/周）持续持续OxMdG/XELOXMaughan T,et al.ECCO-ESMO 2009(Abstract No.6LBA)OxMdG：2周 FA 175 mg IV,奥沙利铂85 mg/m2 2小时以上，5-FU 400 mg/m2 IV 推注，5-FU 2400 m
8、g/m2 连续输注超过46小时(mFOLFOX)XELOX：每3周奥沙利铂130mg/m2静脉滴注2小时，卡培他滨1000 mg/m2 bd 口服两周（因毒性反应剂量降至850mg/m2）次要终点次要终点 KRASKRAS突变型患者的突变型患者的OSOS；KRAS,NRAS,KRAS,NRAS,BRAFBRAF野生型或任何突变型患者的野生型或任何突变型患者的OSOS PFSPFS 总有效率总有效率 生活质量生活质量 健康经济评估健康经济评估COIN:COIN:亚组分析亚组分析Maughan T,et al.Lancet 2011;377:2103-2114COINCOIN研究：化疗剂量不对称的
9、减量研究：化疗剂量不对称的减量治疗组间剂量减少显著不均衡治疗组间剂量减少显著不均衡1 1两组中患者接受两组中患者接受OxMdGOxMdG治疗的时间约比接受治疗的时间约比接受XELOXXELOX治疗的时间长治疗的时间长1 1个月个月 （P P0.0010.001）2 21Adams et al,BJC 2009;100:251258;2Maughan T,et al.(ASCO GI 2010 Abstract No.124)奥沙利铂剂量减少任何卡培他滨剂量减少爱必妥剂量减少剂量强度的变化（剂量强度的变化（%）P P0.0010.001P P0.0010.001P P0.0010.001奥沙利铂
10、剂量减少任何5-FU剂量减少爱必妥剂量减少P P=0.21=0.21P P=0.73=0.73P P=0.29=0.29剂量强度的变化（剂量强度的变化（%）-25-25-20-20-15-15-10-10-5-50 0XELOXXELOXXELOX+XELOX+爱必妥爱必妥-25-25-20-20-15-15-10-10-5-50 0OxMdGOxMdGOxMdG+OxMdG+爱必妥爱必妥西妥昔单抗联合卡培他滨小结西妥昔单抗联合卡培他滨小结 西妥昔单抗联合卡培他滨治疗西妥昔单抗联合卡培他滨治疗mCRCmCRC的疗效的疗效 一线治疗一线治疗mCRCmCRC的的ORRORR主要分布在主要分布在40
11、%-70%40%-70%之间，之间，KRASKRAS野生型患者更高野生型患者更高 PFSPFS和和OSOS在数值上与西妥昔单抗在数值上与西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI+FOLFOX/FOLFIRI接近接近 二线治疗疗效与西妥昔单抗其他研究相当二线治疗疗效与西妥昔单抗其他研究相当 西妥昔单抗联合卡培他滨的安全性西妥昔单抗联合卡培他滨的安全性 主要主要3/43/4级毒性是腹泻、级毒性是腹泻、HFSHFS和皮疹和皮疹 不同研究的发生率不同不同研究的发生率不同 随机对照研究的提示随机对照研究的提示 COINCOIN研究的失败与两组不对称减量有关研究的失败与两组不对称减量有关 SAKKSAKK
12、研究提示在两组剂量强度相当的情况下，西妥昔单抗提高疗效研究提示在两组剂量强度相当的情况下，西妥昔单抗提高疗效卡培他滨剂量的市场调研卡培他滨剂量的市场调研卡培他滨使用剂量存在地区差异卡培他滨使用剂量存在地区差异北美患者剂量最低北美患者剂量最低Haller D G et al.JCO 2008;26:2118-2123氟尿嘧啶类药物耐受性的地域差异氟尿嘧啶类药物耐受性的地域差异3 3项项IIIIII期研究的回顾性分析期研究的回顾性分析SO14796SO14796，SO14695SO14695，NO16968NO16968：5-FU/LV vs.5-FU/LV vs.卡培他滨卡培他滨/XELOX/X
13、ELOX一线治疗(美国 vs.非美国）辅助治疗（美国 vs.非美国）治疗相关的AERR(95%CI)地域差异p值RR(95%CI)地域差异p值3/4级AE1.77(1.35-2.31)0.0011.47(1,09-1.97)0.0123/4级胃肠道毒性1.72(1.25-2.36)0.0011.60(1.17-2.20)0.0033/4级中性粒细胞减少1.51(1.01-2.25)0.0441.46(0.92-2.33)0.110剂量减低1.72(1.32-2.25)0.0011.21(0.91-1.61)0.193停药1.83(1.27-2.65)0.0012.09(1.52-2.87)0.
14、001美国患者不良事件发生率显著高于美国以外的患者美国患者不良事件发生率显著高于美国以外的患者对一线治疗的分析发现，不良事件发生率与氟尿嘧啶类药物种类无关对一线治疗的分析发现，不良事件发生率与氟尿嘧啶类药物种类无关Haller D G et al.JCO 2008;26:2118-2123氟尿嘧啶类药物耐受性的地域差异氟尿嘧啶类药物耐受性的地域差异治疗相关的AERR(95%CI)地域差异p值治疗相关的AERR(95%CI)地域差异p值3/4级毒性3/4级中性粒细胞减少事件美国1.85(1.21-2.83)0.013美国0.96(0.53-1.73)0.025ROW1.29(0.93-1.79)
15、ROW0.63(0.41-0.95)东亚1.00东亚1.003/4级胃肠道毒性剂量减低美国3.62(2.11-6.20)0.001美国0.96(0.64-1.46)0.137ROW2.38(1.50-3.77)ROW0.78(0.56-1.08)东亚1.00东亚1.00严重AE（住院）停药美国2.87(1.52-5.29)0.005美国1.84(1.14-2.96)0.001ROW2.10(1.22-3.63)ROW0.87(0.59-1.28)东亚1.00东亚1.00Haller D G et al.JCO 2008;26:2118-21233/43/4级毒性、胃肠道毒性、严重级毒性、胃肠道
16、毒性、严重AEAE、中性粒细胞减少事件和停药比例都是北美患者最高，东、中性粒细胞减少事件和停药比例都是北美患者最高，东亚患者最低，存在显著的地域差异亚患者最低，存在显著的地域差异ROW：除美国和东亚外的世界其他地区氟尿嘧啶类药物耐受性的地区差异氟尿嘧啶类药物耐受性的地区差异 原因探讨原因探讨 基因多态性基因多态性 TSTS酶，酶，MTHFRMTHFR 生理或病理状态生理或病理状态 文化差异文化差异 饮食习惯饮食习惯 叶酸摄入叶酸摄入 临床试验方法差异临床试验方法差异氟尿嘧啶类药物代谢酶的基因多态性氟尿嘧啶类药物代谢酶的基因多态性DPYD,TSDPYD,TS（胸苷酸合成酶）（胸苷酸合成酶）,MT
17、HFR,MTHFR都是都是5-FU5-FU和卡培他滨代谢过程中的关键酶和卡培他滨代谢过程中的关键酶多项研究显示这些酶的基因多态性与氟尿嘧啶类药物的疗效与毒性相关多项研究显示这些酶的基因多态性与氟尿嘧啶类药物的疗效与毒性相关Loganayagam A et al.Br J Cancer.2013 Jun 25;108(12):2505-15.TSTS基因多态性与氟尿嘧啶类药物毒性基因多态性与氟尿嘧啶类药物毒性研究研究类型瘤种药物基因多态性毒性Afzal S1前瞻性队列结直肠癌5-FUTS 3非编码区插入/缺失+MTHFR 1298AA或 TS 3非编码区缺失/缺失+MTHFR 1298AC显著增
18、加Loganayagam A2回顾性结直肠癌为主5-FU,卡培他滨TS 3非编码区域缺失/缺失严重毒性增加Largillier R3前瞻性干预研究乳腺癌卡培他滨TS VNTR 3RG增加趋势Schwab M4前瞻性干预研究胃肠道肿瘤，乳腺癌5-FUTS VNTR 2/3和3/3TS VNTR 2/21.腹泻减少 2.增加毒性Weekes C5前瞻性干预研究胰腺癌卡培他滨TS VNTR 2/2增加非血液毒性Pullarkat S6回顾性结直肠癌5-FUTS VNTR 3/3毒性降低1.Afzal S et al.Clin Cancer Res.2011 Jun 1;17(11):3822-9.2
19、.Loganayagam A et al.Br J Cancer.2013 Jun 25;108(12):2505-15.3.Largillier R et al.Clin Cancer Res.2006 Sep 15;12(18):5496-502.4.Schwab M et al.J Clin Oncol.2008 May 1;26(13):2131-8.5.Weekes C et al.Invest New Drugs.2011 Oct;29(5):1057-65.6.Pullarkat ST et al.Pharmacogenomics J.2001;1(1):65-70.TSTS酶酶
20、55端端28bp28bp重复序列（重复序列（TS VNTRTS VNTR）与毒性相关，携带）与毒性相关，携带3/33/3的患者毒性最低的患者毒性最低TSTS基因多态性的人种分布基因多态性的人种分布亚洲患者亚洲患者TS VNTR 3/3TS VNTR 3/3比例最高，可能是耐受性好的主要原因比例最高，可能是耐受性好的主要原因Marsh S et al.Clin Colorectal Cancer.2001 Nov;1(3):175-8;discussion 179-81.FLEETFLEET研究研究 日本的多中心日本的多中心IIII期研究期研究 FOLFOX/XELOX+FOLFOX/XELOX
21、+西妥昔单抗一线治疗西妥昔单抗一线治疗KRAS/BRAFKRAS/BRAF野生型野生型mCRCmCRC 研究结果研究结果 139139例患者，例患者，6262例野生型入组例野生型入组 3/43/4级毒性级毒性 粒细胞减少粒细胞减少25.8%25.8%，皮肤毒性，皮肤毒性9.7%9.7%结论结论 XELOXXELOX联合西妥昔单抗用于亚洲患者疗效和耐受性均很好联合西妥昔单抗用于亚洲患者疗效和耐受性均很好ORRDCRXELOX72.0%96%FOLFOX64.9%89.2%总结总结 西妥昔单抗联合卡培他滨总体疗效和安全性较好西妥昔单抗联合卡培他滨总体疗效和安全性较好 COINCOIN研究的不对称减量很可能影响疗效，研究的不对称减量很可能影响疗效，SAKKSAKK研究证实了西研究证实了西妥昔单抗联合卡培他滨的疗效和安全性妥昔单抗联合卡培他滨的疗效和安全性 亚洲患者用氟尿嘧啶类药物耐受性好亚洲患者用氟尿嘧啶类药物耐受性好 TSTS酶的基因多态性具有人种差异，可能导致亚洲患者毒性较酶的基因多态性具有人种差异，可能导致亚洲患者毒性较低低 西妥昔单抗联合卡培他滨值得在亚洲患者中进一步研究西妥昔单抗联合卡培他滨值得在亚洲患者中进一步研究
