1、 ACS抗血小板与抗凝治疗新进展 急性冠脉综合征抗血小板与抗凝治疗新进展 急性冠脉综合征(ACS) 是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂， 继发斑块表面血栓形成和/或远端血栓栓塞， 造成完全或不完全心肌缺血为特征的一组疾病。 根据心电图表现， ACS 分为 STE-ACS和 NSTE-ACS。 STE-ACS 反映了冠状动脉急性完全闭塞， 血栓成分以纤维蛋白和红细胞为主， 即红血栓。 NSTE-ACS 反映了冠状动脉非完全闭塞，血栓成分以血小板为主， 即白血栓。 无论 STE-ACS 还是 NSTE-ACS， 血栓形成和/或血栓栓塞都是最主要的病理生理机制， 因此， 抗栓在 ACS 的治疗中占据
2、极为重要的地位。 血小板活化与凝血系统激活是血栓形成和/或血栓栓塞过程中具有决定性作用的两个关键环节， 两者在体内紧密联系， 凝血系统激活后产生的凝血酶， 是一个强有力的血小板活化因子， 血小板活化后又将促进凝血过程。 抗栓治疗应针对凝血系统和血小板两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。 全球每年有 1700 万人死于心血管疾病， ACS 患者住院期间及远期死亡率分别为 6%和 12%。 大量的研究证明， 抗凝和抗血小板药物的联合使用一方面可以降低 ACS 患者血栓事件的发生率， 改善预后； 但另一方面， 各种出血并发症的发生率增加同样威胁患者的生命。 因此， 平衡血栓与出血风险是 ACS
3、 患者抗血小板与抗凝治疗的重点及难点， 尤其在高危患者和某些特殊人群如高龄、 肾功能不全等。 一、 抗血小板治疗 首先， 无论 STE-ACS 还是 NSTE-ACS， 急性期双联（甚至多联） 抗血小板治疗是必须的。 抗血小板药物主要有阿司匹林、 氯吡格雷、 血小板膜糖蛋白 b/a（GP b/a） 受体拮抗剂和西洛他唑等。 阿司匹林是目前应用最广泛的抗血小板药物， 是冠心病抗血小板治疗的基石。 大量临床试验和荟萃分析已经证实了它可降低冠心病患者的缺血事件。 目前， 多数指南推荐 ACS 患者起始负荷剂量为 160325 mg （非肠溶制剂）， 急性期剂量应在 150300 mg/d 之间，3
4、天后可改为小剂量即 75100 mg/d 维持治疗。 所有患者在口服阿司匹林的基础上还推荐联合应用氯吡格雷， 急性期立即给予氯吡格雷 300600 mg 的负荷剂量， 然后每天 75 mg 维持。 在考虑行 PCI的患者， 可使用 600 mg 氯吡格雷作为负荷剂量以更迅速地抑制血小板的功能。 无论接受内科保守治疗、 PCI 还是 CABG 的患者， 均能从双联抗血小板治疗中获益。 多数指南推荐置入药物洗脱支架（DES） 后应使用双联抗血小板药物至少 1 年。 为预防 PCI 术后极晚期血栓形成， 是否应将阿司匹林和氯吡格雷的联合使用时间从目前的 912 个月疗程延长至 2 年或更长时间？ 最
5、新发表的 PCI 术后的随访研究结果显示， 使用氯吡格雷12 个月组的患者 24 个月死亡率明显低于使用氯吡格雷12 个月组的患者， 死亡和心肌梗死（myocardial infarction， MI） 的联合终点也低于后者， 由此证实，延长氯吡格雷使用时间（1 年） 会给 DES 患者带来益处， 但这仍需要进一步的试验研究。 目前， 在临床实践中决定双联抗血小板药物的使用时间应综合考虑出血并发症和费用效益比。 正在进行的INSIGHT 试验也比较了置入 DES 患者氯吡格雷的标准治疗和延长治疗的疗效， 期待它的结果会为我们带来更准确的答案。 在中危和高危的患者， 尤其是存在肌钙蛋白升高或糖尿
6、病者，建议在双联抗血小板治疗的基础上， 加用 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂。 大规模临床试验结果显示 GP b/a 受体拮抗剂可使接受 PCI 术的ACS 患者的死亡率和缺血事件的发生率明显降低。 荟萃分析表明，GP b/a 受体拮抗剂对接受 PCI 的 ACS 患者益处最大； 对未常规计划进行但可能接受 PCI 的患者有中等益处； 对不进行 PCI 的患者益处最小。 2007 年 ACC/AHA/SCAI 关于 UA/NSTEMI 的 PCI 指南指出： 对预行 PCI 的 UA/NSTEMI 患者， 尤其是高危患者， 应静脉应用 GP b/a 拮抗剂。 对可能行 PCI 的患者， 阿
7、昔单抗是上游 GP b/a 受体拮抗剂的首选药物， 对于不行 PCI 的患者， 依替巴肽或替罗非班是首选药物。 ACC/AHA 2007 年关于 STEMI 的 PCI 指南指出， 对于已接受抗凝、 拟行 PCI 的患者， 应考虑应用 GP b/a 受体拮抗剂。 西洛他唑为选择性的磷酸二酯酶抑制剂， 除有抗血小板聚集和舒张周围血管的作用外， 它还具有抗平滑肌细胞增生、 改善内皮功能等作用。 近年来， 一些基础和临床研究显示， 西洛他唑可降低PCI 术 后 支 架 内 血 栓 的 形 成 和 再狭窄 。 DECLARE-LONG 及DECLARE-DIABETES 研究结果显示与标准的双联抗血小
8、板治疗相比， 包括西洛他唑的三联抗血小板治疗可显著降低支架内再狭窄率及主要不良心脏事件， 且不显著增加出血事件。 但西洛他唑预防 PCI术后急性并发症的研究证据尚不充分。 目前， 欧美冠心病指南中尚没有对西洛他唑的推荐， 但 PCI 术后有氯吡格雷禁忌证的患者， 可以考虑用西洛他唑替代。 近年来新研制出 的 ADP P2Y12 受体拮抗剂包括普拉格雷（ Prasugrel） 、 替格雷 洛（ Ticagrelor， AZD6140） 和 坎 格雷 洛（Cangrelor）， 研究数据显示， 三者的抗血小板作用均强于氯吡格雷。 目前， 3 种新型抗血小板药物正在进行大规模、 前瞻性、 随机临床试
9、验的研究。 二、 抗凝治疗 对于 ACS 患者， 推荐在抗血小板治疗的基础上同时根据缺血和出血事件的风险决定是否使用抗凝治疗。 目前临床上最常使用的抗凝药物包括普通肝素（UFH）、 低分子肝素（LMWH） 等， 这些药物的临床价值已得到许多大型临床试验的证实而广泛应用于临床实践。 而一系列新型抗凝药物包括磺达肝癸钠（fondaparinux）、 比伐卢定（bivalirudin） 等凭借各自的特点， 新近也已开始应用于 ACS患者的治疗。 LMWH 疗效稳定， 不需监测 APTT 或 ACT， 出血、 血小板减少等合并症少。 在急诊介入治疗方案中， 应立即开始使用 UFH 或LMWH； PCI
10、 术时， 无论最初使用的抗凝药是 UFH 还是 LMWH，应在术中继续使用； PCI 术后 24 小时内可以停用抗凝药物。 在药物治疗方案中， LMWH 可持续使用至出院时。 多项临床研究的荟萃分析显示:对于非 ST 段抬高的急性冠脉综合征患者， 依诺肝素治疗的疗效优于普通肝素， 而出血的风险两者相当。 依诺肝素治疗的优越性在 1 年随访期内持续存在。 华法林低强度或中等强度抗凝不能使NSTE-ACS 患者受益， 因而不宜使用； 但是如果合并心房颤动或人工机械瓣， 则应使用华法林。 磺达肝癸钠是第一个人工合成的 Xa 因子选择性抑制剂， 以 1： 1 的比例与抗凝血酶（AT） 上的戊糖结构结合
11、而抑制因子 Xa， 这种结合是可逆的。 磺达肝癸钠不影响 AT 对凝血酶（IIa 因子） 的抑制，与血小板也没有相互作用， 经静脉或者皮下给药后， 仅导致 aPTT或 PT 时间轻度异常， 且不影响 AT 水平和出血时间。 PENTUA 研究显示， 小剂量磺达肝癸钠有效性与依诺肝素组相似， 但出血发生率显著降低， 该研究确立了 2.5 mg/d 是治疗 ACS 患者的标准剂量。 OASIS 5 研究奠定了磺达肝癸钠在 NSTE-ASC 患者抗凝治疗的地位， 磺达肝癸钠（2.5 mg/d 皮下注射8 天） 近期疗效不劣于依诺肝素 （1 mg/kg 一天两次）， 严重出血事件发生率显著低于依诺肝素
12、，但磺达肝癸钠冠脉导管内的血栓形成高于依诺肝素（0.9%和 0.4%，P=0.001）。 ESC 指南中在非急症情况下如果尚未决定是否采用早期有创性治疗策略均推荐磺达肝癸钠（IA）。 ACC/AHA 指南中对保守策略推荐推荐磺达肝癸钠（IB） 并对出血风险增加的患者更推荐使用（IB）。 OASIS 6 研究是一项在 STE-AMI 患者中评价磺达肝癸钠与对照治疗的疗效和安全性的随机、 双盲对照研究。 结果显示， 与常规治疗相比， 磺达肝癸钠显著降低近期事件发生率。 ACC/AHA及 ESC STEMI 指南对接受非再灌注治疗患者均推荐磺达肝癸钠（IB）。 ACC/AHA 指南对接受纤维蛋白溶解
13、再灌注治疗患者推荐磺达肝癸钠（IB）。 ESC 指南对接受链激酶溶栓治疗患者推荐磺达肝癸钠（IIaB）。 高龄是抗栓治疗出血的危险因素， 肾功能不全也是出血的独立危险因素。 所有 ACS 患者应该常规进行肾脏功能评价， 尤其是老年人、 低体重和女性患者， 建议采用 Cockroft-Gault 公式计算肌酐清除率。 现有循证医学表明 ， 磺达肝癸钠不宜用 于肌酐清除率20ml/min 的患者， 肌酐清除率为 2050 ml/min 的患者进行静脉血栓栓塞预防时， 给药剂量应减少至 1.5 mg， 每日一次。 OASIS 5 研究中， 65 岁以上患者出血发生率明显高于 65 岁以下患者， 但是
14、与依诺肝素比较， 磺达肝癸钠出血危险仍较低， 无肾功能受损的老年患者（75 岁） 无需调整剂量。 肝素诱导的血小板减少（HIT） 是肝素的常见并发症， 也是药物相关性免疫介导血小板减少最常见的原因， UFH 和 LMWH 均可诱发 HIT。 磺达肝癸钠与血小板没有相互作用， 不会导致 HIT， 目前尚未见相关的报道。 发生 HIT 时往往会导致严重的血栓栓塞事件，血小板严重下降（超过 50%）。 可疑或确诊 HIT 时应该立即停用普通肝素或低分子肝素， 并采用其他抗凝药物替代。 已有数个病例和一个回顾性综述报道了磺达肝癸钠在此类患者中的应用。 尽管证据不多， HIT 患者可以采用磺达肝癸钠替代 UFH 或 LMWH。
