1、 药物流行病学临床试验，通常是指用来比较不同的处理（药临床试验，通常是指用来比较不同的处理（药品或治疗方法）对某种疾病的疗效的随机双盲品或治疗方法）对某种疾病的疗效的随机双盲对照试验。临床试验有两个基本特点：试验与对照试验。临床试验有两个基本特点：试验与观察的对象是人观察的对象是人 既有生物性又有心理与社既有生物性又有心理与社会性，非常复杂；它是医学实践与科学实验的会性，非常复杂；它是医学实践与科学实验的结合点结合点 既要有可行性又要有科学性。在人既要有可行性又要有科学性。在人体上做试验，又难免涉及伦理问题和法律问题。体上做试验，又难免涉及伦理问题和法律问题。新药临床试验是指任何在人体上进行的
2、关于新新药临床试验是指任何在人体上进行的关于新药效应的一系列实验性研究，以证实或揭示试药效应的一系列实验性研究，以证实或揭示试验用药的作用、不良反应及药物的吸收、分布、验用药的作用、不良反应及药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药的疗效与安代谢和排泄，目的是确定试验用药的疗效与安全性全性国家药品监督管理局于国家药品监督管理局于1999年年9月月1日正式发日正式发布的布的药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范。规范是根。规范是根据我国的药品管理法，参照国际惯例据我国的药品管理法，参照国际惯例/规范规范GCP制定。发布之前，经过试行阶段，所以制定。发布之前，经过试行阶段，所以其中的有关
3、规定，既符合国情，又有利于我其中的有关规定，既符合国情，又有利于我国的医药工业与国际接轨。美国国立卫生研国的医药工业与国际接轨。美国国立卫生研究院每年花近亿美元资助近千个临床试验方究院每年花近亿美元资助近千个临床试验方面的项目，尤其是心血管病和恶性肿瘤的大面的项目，尤其是心血管病和恶性肿瘤的大规模多中心试验项目费用数以百万计。我国规模多中心试验项目费用数以百万计。我国在这方面与发达国家相比尚有差距。在这方面与发达国家相比尚有差距。为保障为保障受试者的安全和利益，避免重复，保证质量，受试者的安全和利益，避免重复，保证质量，临床试验事先必须获药政管理部门的批准。临床试验事先必须获药政管理部门的批准
4、。1、概念：为了观察一种药物或者其它的处、概念：为了观察一种药物或者其它的处理方法的效果，将病人随机分为两组，随理方法的效果，将病人随机分为两组，随机给与这种药物于其中一组，另一组使用机给与这种药物于其中一组，另一组使用安慰剂或者其它药物作为对照，随访一段安慰剂或者其它药物作为对照，随访一段时间，分析对比两组观察对象的结果。时间，分析对比两组观察对象的结果。2、应用、应用药物疗效评价药物疗效评价药物安全性评价药物安全性评价人人群群处理组处理组非处理组非处理组有效有效有效有效无效无效无效无效将来将来随机随机临床实验示意图临床实验示意图设计与实施设计与实施病例选择：研究对象可比；尽可能多的病例选择
5、：研究对象可比；尽可能多的病例数量。如果为新药，试验只限于病例数量。如果为新药，试验只限于2440岁的男性。先应制定标准：岁的男性。先应制定标准：1、诊断标准、诊断标准2、纳入标准、纳入标准3、排出标准、排出标准临床试验的设计和实施临床试验的设计和实施1、确定临床试验目的、确定临床试验目的2、引导试验（预试验）、引导试验（预试验）为了预先获得某些信息和找出为进一步为了预先获得某些信息和找出为进一步试验所必须的规律和运作方法，在临床研试验所必须的规律和运作方法，在临床研究的各期进行。究的各期进行。3、确定研究对象、确定研究对象病例：住院病例、门诊病例病例：住院病例、门诊病例 注意病例的诊断标准、
6、纳入标准、排除注意病例的诊断标准、纳入标准、排除标准和受试病人的环境。标准和受试病人的环境。随机分配：随机分配的目的是进入处理组或对照组机会均等，包括混杂因素的机会相等，增加了处理组和对照组的可比性，减少了主观因素对实验的影响。对照：设立对照的目的是排除非处理作用对结果的影对照：设立对照的目的是排除非处理作用对结果的影响。不设对照可能出现的问题。响。不设对照可能出现的问题。1、不能预知的结局、不能预知的结局2、向均数回归、向均数回归3、霍桑效应、霍桑效应常用的对照方法：常用的对照方法：1、空白对照；、空白对照；2、安慰剂对照；、安慰剂对照；3、有效对照；、有效对照；4、交叉对照；、交叉对照；5
7、、相互对照、相互对照对照：对照：1）设立对照的必要性：能排除向均数回归）设立对照的必要性：能排除向均数回归现象和霍桑效应及不能预知的结局对结果现象和霍桑效应及不能预知的结局对结果的影响。的影响。2）对照的类型）对照的类型v空白对照空白对照：对照组不给任何治疗措施：对照组不给任何治疗措施用于：用于：A、病情较轻，没有危险性，又没有好的、病情较轻，没有危险性，又没有好的治疗措施的疾病；治疗措施的疾病；B、由于处理手段非常特殊，、由于处理手段非常特殊，安慰剂盲法试验无法执行，或者执行起来极为安慰剂盲法试验无法执行，或者执行起来极为困难；困难；C、试验药的不良反应非常特殊，以致于、试验药的不良反应非常
8、特殊，以致于使研究者处于盲态。使研究者处于盲态。v交叉对照（自身对照）：每一例病例既在实验组，以在对照组，此法可比性好，研究效率也可提高。要求第一阶段的治疗结果不会影响第二阶段的治疗。v相互对照：几组病人给以不同的措施，将其结果互相比较。v剂量-反应对照：将试验药物设计成几个剂量，而受试者随机地分入一个剂量组中，(安慰剂对照为零剂量)，观察结果。v外部对照（历史对照）：同种病人不治疗、相同治疗或不同治疗的数据对照。样本大小v安慰剂对照：安慰剂其外观（如剂型、大小、颜色、重量、气味、口味）、给药途径、甚至病人的感觉均与试验药物相同，但不含药物的有效成份。目的在于消除由于心理因素所形成的偏倚，控制
9、安慰剂作用；消除疾病自然进展的影响，可以分离出由于试验药物所引起的真正不良反应。v有效对照（阳性药物对照）；给予对照组已经证明有效的药物，将试验药物的疗效与已知有效药物疗效进行比较。5、盲法的应用、盲法的应用 为了减少试验中的偏性，排除病人和研为了减少试验中的偏性，排除病人和研究人员的主观因素和究人员的主观因素和“安慰剂效应安慰剂效应”以便获以便获得可靠的试验数据。得可靠的试验数据。“设盲设盲”是指试验药和是指试验药和安慰剂（或阳性对照药）均以密码或代号安慰剂（或阳性对照药）均以密码或代号表示，受试病人，研究人员、数据审查委表示，受试病人，研究人员、数据审查委员会，试验辅助人员，监测人员及统计
10、学员会，试验辅助人员，监测人员及统计学家均属于设盲对象。家均属于设盲对象。类型 病人 研究人员 数据接触人员开放试验 知道 知道 知道单盲法 不知道 知道 知道双盲法 不知道 不知道 知道三盲法 不知道 不知道 不知道 据统计在文献报告72项精神药品的临床试验中，开放试验获得的阳性率为83%，双盲试验阳性率仅为25%6、结局变量的选择一级终点：有效率、治愈率、病死率、生存率、不良反应率二级终点（代用终点）：间接指标（如 血压、血脂等）注意指标客观、可靠、特异资料的分析和总结1、描述性分析2、两组（或多组）结果的分析比较3、其它分析：剂量-反应分析、寿命表分析 分层分析 多因素分析应注意的问题应
11、注意的问题1、依从性、依从性2、医德问题、医德问题3、安慰剂效应、安慰剂效应4、差别显著性与临床效果、差别显著性与临床效果药品的定义药品的定义 指用于预防、治疗、诊断人的疾病，指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应有目的地调节人的生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质。证、用法和用量的物质。l我国新药研究与开发的现状我国新药研究与开发的现状90年代世界上市新药概况19901996年7年间世界首次上市新原料药(NCEs)共308个，每年上市4051个；其中日本为98个，美国62个，欧共体10国为128个。我国是世界制药第2大国，但只有2个新原料药上市(1992年和
12、1994年各1个)。可见我国在创新药物研制方面与发达国家的差距之大。从分布情况来看，上市前4名的新药类别依次为抗感染药、心血管药、抗肿瘤药和神经精神药，分别占总数的20.78%、18.83%、13.96%和10.39%。表明这4类药物是90年代新药研究与开发的重点和热点。l我国我国19851996年上市新药年上市新药(西药西药)概况概况19851996年我国共批准西药新药1218个(批文数)。1986年5个，1996年上升到332个，呈逐年较大幅度增长的趋势。其中一类创新药54个，仅占总数的4.33%，品种更少(34个)。而二类仿制药占23.4%，60%以上是改变剂型的四类药。说明我国创制新药
13、能力太弱，仿制新药能力还可以，而低水平的剂型变换是主流。因此，加强一类新药的研制已迫在眉睫，势在必行。l我国新药研究与开发存在的问题我国新药研究与开发存在的问题与先进国家相比差距明显与先进国家相比差距明显我国新药研制(一类药)的主要差距是创制能力不强。究其原因主要是长期以仿制为主。据统计，我国药品(化学药品)生产97%以上是仿制品。如我国1990年生产的783个西药品种中有97.4%是仿制产品。创制药品仅20个品种，其中只有1种抗疟药蒿甲醚进入国际市场和1种重金属解毒药二巯基丁二酸钠得到美国FDA的认可，足见我国创制一类新药的能力太弱。l新药研制过程不够标准化。没有一套固定的常规评价机构，不论
14、是毒性、药效，还是制剂分析、质量控制方面，都缺少一套技术上经过鉴定，在人员、设备、试剂、动物等各方面都能达标的专业实验室。制剂品种少，质量差。不管是普通制剂还是新给药系统的制剂，在品种和数量上都比发达国家少，仅3 500种；新型制剂我国仅有20多种，制剂质量也不过关。制剂质量与赋形剂也有很大关系，如一些控释制剂之所以达不到标准，原因之一是国产赋形剂质量不过关，直接影响制剂的质量。l资金不足资金不足发达国家研制成功1种新的化学合成药耗资23亿美元以上。我国研制1个一类新药约300500万元，生物技术药物的研制则还要多些。国家新药研究基金对于缓解新药研究与开发经费不足，促进我国新药研究与开发起了很
15、好的作用，但资助面和金额也有限。发达国家医药工业用销售额的10%15%用于新药研究与开发，而我国仅1%2%，制药企业大多规模小，没有形成集团优势，经济实力明显不足，每年能拿出200万元以上进行新药研究和开发的单位少得可怜。因此，资金不足问题仍很突出，将严重制约新药研究与开发。l技术落后，设备陈旧技术落后，设备陈旧新药研究中新技术、新方法和新设备的采用，已使新药发现的方式、命中率有了重要的改变，提高了上市选择性更高、疗效更明显、不良反应更少的新药数目。例如采用组合化学的试验方法，配合对酶或受体显示活性的群体筛选，研究周期显著缩短。这些在我国才刚刚起步。我国高新技术应用较少，一般比国外要晚。虽然生
16、物工程技术在药物研究开发中的应用已引起重视，但多数设备都很陈旧，相当于国外70年代左右的水平。l我国新药分类化学药品部分 第一类：首创的原料药及其制剂。1.通过合成或半合成的方法制成的原料药及其制剂。2.天然物质中提取的或通过发酵提取的有效单体及其制剂。3.国外已有药用研究报道，尚未获一国药品管理当局批准上市的化合物。l第二类：1.已在国外获准生产上市，但未载入药典，我国也未进口的药品。2.用拆分、合成的方法首次制得的某一已知药物中的光学异构体及其制剂。3.国外尚未上市的由口服、外用或其他途径改变为注射途径给药者，或由局部用药改为全身给药者（如口服、吸入等制剂）。l第三类：1.由化学药品新组成
17、的复方制剂。2.由化学药品与中药新组成的复方制剂并以化学药品发挥主要作用者。3.由已上市的多组份药物制备为较少组分的原料药及其制剂。4.由动物或其组织、器官提取的新的多组分生化药品。l第四类：1.国外药典收载的原料药及制剂。2.我国已进口的原料药和或制剂（已有进口原料药制成的制剂，如国内研制其原料药及制剂，亦在此列）.3.用拆分或合成方法制得的某一已知药物中国外已获准上市的光学异构体及制剂。4.改变已知盐类药物的酸根、碱基（或金属元素）制成的原料药及其制剂。此种改变应不 改变其药理作用，仅改变其理化性质（如溶解度、稳定性等），以适应贮存、制剂制造或临床用药的需要。l5.国外已上市的复方制剂及改
18、变剂型的药品。6.用进口原料药制成的制剂。7.改变剂型的药品。8.改变给药途径的药品（不包括第二类新药之3）。l第五类：已上市药品增加新的适应症者。1.需延长用药周期和/或增加剂量者。2.未改变或减少用药周期和/或降低剂量者。3.国外已获准此适应症者。新药的定义新药的定义药物学观点：指化学结构、药物组成或药理作用药物学观点：指化学结构、药物组成或药理作用不同于现有的药物。不同于现有的药物。药政的要求：指我国未生产过的药品。已生产过药政的要求：指我国未生产过的药品。已生产过的药品，凡增加新的适应症，改变给药途径和改的药品，凡增加新的适应症，改变给药途径和改变剂型的亦属新药范围。变剂型的亦属新药范
19、围。中药：根据中国传统理论研制的药物。中药：根据中国传统理论研制的药物。西药：根据现代理论研制的药物。西药：根据现代理论研制的药物。生物技术药物：采用生物技术药物：采用DNA重组技术或单克隆抗体技重组技术或单克隆抗体技术或其它生物新技术研制的蛋白质抗体或核酸类术或其它生物新技术研制的蛋白质抗体或核酸类药物。药物。新药的分类新药的分类一类：创新药品一类：创新药品二类：国外已批准生产，但未载入药典的原二类：国外已批准生产，但未载入药典的原料药品及其制剂，天然药物中料药品及其制剂，天然药物中 提取的有效部提取的有效部位及其制剂。位及其制剂。三类：新的复方制剂的研究三类：新的复方制剂的研究四类：研究较
20、成熟的药品。如研制国外已载四类：研究较成熟的药品。如研制国外已载入药典的药物，或研究现有药物剂型的改变，入药典的药物，或研究现有药物剂型的改变，给药途径的改变等给药途径的改变等五类：研究现有临床用药之新的适应症五类：研究现有临床用药之新的适应症期期期期期期期期期期 美国新药的研究程序试验阶段 年数 受试群体 目的 新药通过率临床前 3.5 实验室和动 评价安全和 10%物研究 生物学活性 申报IND（试用新药）临床试验 1 2080名健 测定安全和 70%康志愿者 剂量范围临床试验 2 100300病人 评价有效性及 33%发现副作用临床试验 3 10003000 长期应用，证 27%病人 实
21、药效及监测 不良反应 申报NDA（申请注册新药）FDA批准 2.5 审批过程 20%上市后监测(临床试验)、大规模生产、分发推广、宣传教育据统计：仅约1/80001/10000实验研究的药可进入市场，约1/40000新药能成为实用价值的药物；开发一 种新药平均需712年，平均费用35亿美元。New Drug Development TimelinePre-Clinical Testing,Research&DevelopmentClinical Research&DevelopmentNDA ReviewPost-Marketing SurveillanceRange:1-3 yearsAve
22、rage:18 monthsInitial SynthesisAnimalTestingRange:2-10 yearsAverage:5 yearsRange:2 months-7 yearsAverage:24 monthsAdverse Reaction ReportingSurveys/Sampling/TestingInspectionsPhase 1Phase 2Short TermLong-TermPhase 330-Day Safety ReviewNDA SubmittedNDAApprovedFDA TimeIndustry TimeSource:FDA分类分类1、临床试验
23、、临床试验(一、二、三类新药一、二、三类新药)期临床试验期临床试验：以健康志愿者：以健康志愿者(1030人人)进行试验，进行试验，初步的临床药理学和人体安全性评价试验，研究人初步的临床药理学和人体安全性评价试验，研究人体对受试药的耐受程度，通过初步临床药学动力学体对受试药的耐受程度，通过初步临床药学动力学研究，认识受试药在人体吸收、分布、代谢和排泄研究，认识受试药在人体吸收、分布、代谢和排泄的规律，为制定的规律，为制定期临床试验合理给药方案提供科期临床试验合理给药方案提供科学依据。试验给药剂量应慎重设计，一般以预测剂学依据。试验给药剂量应慎重设计，一般以预测剂量的量的1/101/5作为初始剂量
24、，在初始与最大剂量作为初始剂量，在初始与最大剂量之间需设计适当的剂量级别，逐步递增，一个受试之间需设计适当的剂量级别，逐步递增，一个受试对象只接受一个剂量的试验。对象只接受一个剂量的试验。Clinical testing on human beings Phase I(healthy volunteers)20-80 subjects Goal Identify most common adverse effects Identify safe dosage range Absorption,distribution,metabolization,excretion,duration in h
25、umansFDA/Institutional Review Board(IRB)InvolvedClinical testing on human beings Phase II 100-300 patients Goal Establish safety and efficacy of substance in patients with disease or conditionFDA/IRB involvedClinical testing on human beings Phase III 1,000-3,000 patient volunteers Goal Establish saf
26、ety and efficacy in a larger patient populationFDA/IRB involved期临床试验：以受试药预期应用的患病人群样本为对象，经对照性临床试验确定受药对其适应症的疗效并选定合理的治疗方案，同时对受试药物的不良反应及危险性作出评价。第一阶段：随机对照临床试验 对新药的有效性及安全性作出初步评价。第二阶段：扩大的多中心临床试验 进一步评价新药的有效性和安全性。病例300例；对照应符合统计学要求100例。期临床试验：新药上市后监测。即对试产的新药的疗效、不良反应和适应症在广泛使用条件下进行考察，以期在新药试产结束时对其安全性和有效性作出确认性评价（注意罕见不良反应），为从试生产转为正式生产提供科学依据。参加试验单位30；各试验单位50例。国内创新药2000例；仿制同外药品1500例；治疗特殊疑难病症的药物500例。不良反应率%510 1.53.0 0.1 0.01需观察例数 200 1000 15000 1000002、临床验证（四、五类新药）四、新药上市前研究的局限性l临床前评价的局限性l上市前药物临床试验的局限性l药品上市后临床试验的重要性
