1、第一节概述 常规制剂的血药浓度示意图血药浓度最低中毒浓度最低有效浓度4h8h12h?存在问题第1页/共52页 常规制剂、缓释、控释制剂的血药浓度比较控释制剂常规制剂缓释制剂血药浓度时间第2页/共52页 缓释、控释制剂 指有目的地控制药物释放以达到理想治疗效果的一类给药剂型，使人体获得平稳的治疗血药浓度，使疗效剂量最佳化。第3页/共52页1）缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的一类制剂。（sustained-release,extended-release,prolonged action,repeat-action,retarted preparations）2）控释
2、制剂：系指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义上包括靶向制剂、透皮制剂等（controlled-release preparations）定义：第4页/共52页 缓释制剂（sustained-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释放属1级速度过程。控释制剂（controlled-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物的制剂，与
3、相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释放属0级速度过程。延释制剂（delayed-release preparations）：即给药后不立即释放药物而按预定时间释药的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位与脉冲制剂等。中国药典2005年版关于口服缓释及控释制剂的概念第5页/共52页减少给药次数，提高病人的顺应性，方便应用使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。可减少用药剂量缓控释制剂的特点第6页/共52页 剂量太大（1g）半衰期太短t1/224小时 不能在小肠下端吸收的药物 特定吸收部位的药物 药效剧烈的药物 溶解度小、吸收无
4、规则或吸收差，或吸收易受影响的药物不宜制成缓控释制剂的情况第7页/共52页第二节缓释、控释原理的方法第二节缓释、控释原理的方法一、溶出原理 Noyes-Whitney方程dC/dt:溶出速度D：扩散系数S：表面积V：溶出介质体积h：扩散层厚度 Cs：药物饱和溶液浓度C：时间t时药物浓度)(CCVhSDdtdCs药物粒子溶出饱和层 Cs溶出介质C降低Cs降低S第8页/共52页 1.制成溶解度小的盐或酯 例1：青霉素钾（4h）普鲁卡因青霉素（12h）二苄基乙二胺青霉素（1-4周）。例2：睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯、庚酸酯油溶液注射剂，疗效延长2-3倍。2.包衣技术包衣技术3.骨架技术骨架技术第9页/
5、共52页二、实现缓释的方法（1）通过包衣膜扩散（贮库型）:药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。扩散过程，可用Ficks第一定律来描述：式中，dM/dt为释放速度，A为面积，D为扩散系数，k为药物在膜与囊心之间的分配系数，L为包衣层厚度，为膜内外药物的浓度差。此种系统的优点为可以达到零级释放。二、扩散原理第10页/共52页（2）通过骨架扩散（骨架型）:骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的，该过程符合Higuchi方程。式中，Q为单位面积在时
6、间t的释放量，D为扩散系数，P为骨架中的孔隙率，S为药物在释放介质中的溶解度，为骨架中的弯曲因素，C为药物在骨架中的含量。二、扩散原理第11页/共52页 溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚性用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。式中式中n对球形为对球形为3，对圆筒形为，对圆筒形为2，对厚块形为，对厚块形为1，是是球形或圆筒形的半径或厚块形的半高。球形或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是是t
7、时的释放时的释放量，量，M0是开始的释放量，是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。为骨架中单位体积的量。这个系统是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结这个系统是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。果。三三.利用溶蚀作用利用溶蚀作用(Erosion)(Erosion)第12页/共52页四四.利用渗透作用利用渗透作用(Osmosis)利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。如口服利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。如口服渗透泵片的片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外渗透泵片的片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物包衣
8、，成为半透膜，水可渗过此膜，但药物面用水不溶性的聚合物包衣，成为半透膜，水可渗过此膜，但药物不能。在片面上用激光开一细孔。当与水接触后，水即通过半透膜不能。在片面上用激光开一细孔。当与水接触后，水即通过半透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别，进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别，药物饱和溶液由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。药物饱和溶液由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。渗透压释药原理可进一步用下式说明：渗透压释药原理可进一步用下式说明：式中式中,dM/dt为溶出或释放速度，为溶出或释放速度，k为膜的穿透常数，为膜的穿透常数
9、，为渗透压差，为渗透压差，A为膜的面积，为膜的面积，L为膜的厚度，为膜的厚度，Cs为药物的溶解度。公式右边的为药物的溶解度。公式右边的、k、A、L均为常数，若片芯内均为常数，若片芯内Cs保持不变，则此释放过程为零级保持不变，则此释放过程为零级过程。过程。第13页/共52页 渗透压原理原理：利用渗透压原理制备的控释制剂，能恒速释放药物渗透活性物质（药室）半透膜释药孔第14页/共52页五五.采用离子交换法采用离子交换法(Ion-exchange)带电荷的药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子带电荷的药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换可将药物游离释放出与离子交换
10、基团接触时，通过交换可将药物游离释放出来。来。树脂树脂+-药物药物-+X-树脂树脂+-X-+药物药物-或或 树脂树脂-药物药物+Y+树脂树脂-Y+药物药物+X-和和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。中扩散出来。药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性的控制。干燥的药树脂可制成胶囊剂或片剂树脂的刚性的控制。干燥的药树脂可制成胶囊剂或片剂供口服，药物在胃肠液中被交换而释放。供口服，药物在胃肠液中被交换而释放。Pennwalt公司生产的公司生产的Ionamin胶囊，就是
11、芬特明胶囊，就是芬特明（Phentermine）的药树脂胶囊。只有解离型的药物才）的药树脂胶囊。只有解离型的药物才适用于制成药树脂。离子交换树脂的交换容量甚少，故适用于制成药树脂。离子交换树脂的交换容量甚少，故剂量大的药物不适于制成药树脂。剂量大的药物不适于制成药树脂。第15页/共52页第二节第二节 缓释与控释技术所用材料缓释与控释技术所用材料一、羟丙甲纤维素一、羟丙甲纤维素(Hydroxypyropyl methylcellulose)羟丙甲纤维素（羟丙甲纤维素（HPMC）可溶于）可溶于40以下冷水中，以下冷水中，可溶于可溶于70%的乙醇中，在热水中凝胶化。的乙醇中，在热水中凝胶化。低粘度级
12、别（低粘度级别（550mPaS，CP=mPaS）可作粘合）可作粘合剂或薄膜包衣材料，高粘度（剂或薄膜包衣材料，高粘度（4000100000 mPaS）的可用作缓释控释材料。美国药典的可用作缓释控释材料。美国药典24版收载版收载4种规格，种规格，缓释控释常用其中缓释控释常用其中2种，即种，即2208与与2910，国外商品常用的有国外商品常用的有Methocel和和Metolose。国内也有。国内也有类似规格产品生产。类似规格产品生产。第16页/共52页二、乙基纤维素二、乙基纤维素(Ethylcellulose)乙基纤维素乙基纤维素(EC）不溶于水，也不溶于酸或碱，可溶）不溶于水，也不溶于酸或碱，
13、可溶于乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷等有机溶剂。于乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷等有机溶剂。根据分子中乙氧基的含量不同，乙基纤维素有多种规格。根据分子中乙氧基的含量不同，乙基纤维素有多种规格。常用的有常用的有7、10、20、45和和100mPaS，规格不同，粘，规格不同，粘度也不同，按数字大小由低至高。度也不同，按数字大小由低至高。在缓释控释制剂中，可以作不溶性骨架材料，也可以作在缓释控释制剂中，可以作不溶性骨架材料，也可以作包衣材料（小丸包衣），由于乙基纤维素单独作包衣时，包衣材料（小丸包衣），由于乙基纤维素单独作包衣时，形成衣膜渗透性较差，常常与一些水溶性成膜材料，如形成衣膜渗透性
14、较差，常常与一些水溶性成膜材料，如甲基纤维素、羟丙基纤维、羟丙甲纤维素或聚丙烯酸树甲基纤维素、羟丙基纤维、羟丙甲纤维素或聚丙烯酸树脂等混合使用，以获得满意的包衣效果。脂等混合使用，以获得满意的包衣效果。由于有机溶媒对人体危害，现年来发展了乙基纤维水分由于有机溶媒对人体危害，现年来发展了乙基纤维水分散体，主要商品有散体，主要商品有Surelease与与Aquacoat两种，分别介两种，分别介绍如下：绍如下：第17页/共52页乙基纤维水分散体乙基纤维水分散体1 Surelease 其基本组成为乙基纤维素、癸二酸二乙酯、其基本组成为乙基纤维素、癸二酸二乙酯、油酸、烟状硅胶、水（含微量氨）。油酸、烟状
15、硅胶、水（含微量氨）。其中乙基纤维素为基本成膜材料，癸二酸二丁酯是增塑其中乙基纤维素为基本成膜材料，癸二酸二丁酯是增塑剂，油酸本身也是一种增塑剂，同时在制造过程中与氨剂，油酸本身也是一种增塑剂，同时在制造过程中与氨结合为油酸铵，有利于乙基纤维素颗粒在分散体中的稳结合为油酸铵，有利于乙基纤维素颗粒在分散体中的稳定性。定性。包衣过程中，氨被除去，油酸留在薄膜中，烟状硅胶是包衣过程中，氨被除去，油酸留在薄膜中，烟状硅胶是抗粘剂，防止包衣过程中粒子粘结。用时将本品用水稀抗粘剂，防止包衣过程中粒子粘结。用时将本品用水稀释至释至8%15%，即可包衣。，即可包衣。Surelease有三种型号即有三种型号即E
16、-7-7050，X（EA-7100）和）和XM（E-7-7060），），X型含硅胶较多。型含硅胶较多。XM则用精馏椰则用精馏椰子油为增塑剂。子油为增塑剂。第18页/共52页 乙基纤维水分散体乙基纤维水分散体2Aquacoat 常用常用Aquacoat E 30D，基本组成为乙基，基本组成为乙基纤维素纤维素24.5%29.5%，十八醇，十八醇1.7%3.3%，十二烷，十二烷基硫酸钠基硫酸钠0.9%1.7%，二甲基多硅烷与硅胶少量，二甲基多硅烷与硅胶少量，总固体含量总固体含量28.0%32%，水份，水份70%。其中十八醇为助乳化剂，并对乙基纤维素有增塑作用，其中十八醇为助乳化剂，并对乙基纤维素有增
17、塑作用，十二烷基硫酸钠为稳定剂，降低聚合物与水相间的界十二烷基硫酸钠为稳定剂，降低聚合物与水相间的界面张力，并防止聚合物粒子结块，硅胶为消泡剂。面张力，并防止聚合物粒子结块，硅胶为消泡剂。Aquacoat中不含增塑剂，一般临用时加入，常用癸中不含增塑剂，一般临用时加入，常用癸二酸二丁酯，用量为水分散体固体量二酸二丁酯，用量为水分散体固体量20%，同时用，同时用Aquacoat包衣后的产品要进行包衣后的产品要进行“老化老化”处理，即在处理，即在包衣完成后在包衣完成后在60条件下保持条件下保持24小时，以获得性质稳小时，以获得性质稳定的薄膜，使乙基纤维素膜完全凝结。定的薄膜，使乙基纤维素膜完全凝结
18、。第19页/共52页三、醋酸纤维素三、醋酸纤维素(Cellulose acetate)醋酸纤维素（醋酸纤维素（Cellulose acetate）是部分乙酰化的纤）是部分乙酰化的纤维 素，其 含 乙 酰 基（维 素，其 含 乙 酰 基（C H 3 C O）2 9.0%4 4.8%（w/w），因其分子中所含结合酸量的不同，有一醋），因其分子中所含结合酸量的不同，有一醋酸纤维素、二醋酸纤维素与三醋酸纤维素。酸纤维素、二醋酸纤维素与三醋酸纤维素。结合酸量的多少影响形成膜的释药性能，缓释控释制结合酸量的多少影响形成膜的释药性能，缓释控释制剂特别是渗透泵制剂，常用二醋酸纤维素，二醋酸纤剂特别是渗透泵制剂
19、，常用二醋酸纤维素，二醋酸纤维素的平均相对分子量约为维素的平均相对分子量约为5000。二醋酸纤维素为白色疏松颗粒、条状物或片状粉末，二醋酸纤维素为白色疏松颗粒、条状物或片状粉末，无毒，不溶于水、乙醇或酸、碱液中，可溶于丙酮、无毒，不溶于水、乙醇或酸、碱液中，可溶于丙酮、二氯甲烷、丙酮二氯甲烷、丙酮/乙醇（乙醇（9:1）、二氯甲烷）、二氯甲烷/异丙醇异丙醇（9:1），溶液具有良好的成膜性。），溶液具有良好的成膜性。第20页/共52页四、聚丙烯酸树脂四、聚丙烯酸树脂(Polyacrylic resin)各种聚丙烯酸树脂的名称、性能与应用范围各种聚丙烯酸树脂的名称、性能与应用范围 国产树脂名称国产树
20、脂名称Rhm药厂名称药厂名称溶解性、渗透性溶解性、渗透性应用范围应用范围高渗透型丙烯酸树高渗透型丙烯酸树脂脂Eudragit RL-100高渗透性，胃肠液不溶高渗透性，胃肠液不溶缓释控释制剂缓释控释制剂低渗透型丙烯酸树低渗透型丙烯酸树脂脂Eudragit RS-100低渗透性，胃肠液中不低渗透性，胃肠液中不溶溶缓释控释制剂缓释控释制剂肠溶型肠溶型I号丙烯号丙烯酸酸树脂乳胶液树脂乳胶液Eudragit E 30D 55在在pH5的溶液中溶解的溶液中溶解肠溶制剂，隔离肠溶制剂，隔离衣层衣层聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂Eudragit L-100在在pH6的溶液中溶解的溶液中溶解肠溶制剂，隔离肠溶制剂，
21、隔离衣层衣层聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂Eudragit S-100在在pH7的溶液中溶解的溶液中溶解肠溶制剂肠溶制剂胃崩型丙烯酸树脂胃崩型丙烯酸树脂Eudragit E 30D胃肠液中不溶胃肠液中不溶缓释控释制剂，缓释控释制剂，隔离衣层隔离衣层聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂Eudragit E100在在pH 1.25.0的溶液的溶液中溶解，具渗透性中溶解，具渗透性防潮避光，掩味防潮避光，掩味包衣包衣第21页/共52页四、聚丙烯酸树脂四、聚丙烯酸树脂(Polyacrylic resin)聚丙烯酸树脂易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮与氯仿、二氯甲烷中。缓释控释制剂中常用Eudragit RL与RS，其化学名
22、为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物。Eudragit L-100与S-100，化学名甲基丙烯酸-甲基丙烯甲酯共聚物，此类材料常用增塑剂有枸椽酸三乙酯、PEG 6000、邻苯二甲酸二乙酯（丁酯）、包衣液常用丙酮/异丙醇（4:6）混合溶剂。第22页/共52页五、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯五、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯 邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(Hydroxypropyl，methylcellulose phthalate HPMCP）是一种新型肠溶包衣材料，有两种规格即HP-50与HP-55。HP-50可溶于pH5左右的介质中，而HP-55可溶于 约 p H 5.5 的 介 质 中，它 们 可 溶 于
23、丙 酮/水（95/5）、丙酮/乙醇（1/1）、二氯甲烷/甲醇（1/1）中。两者都不溶于水与胃液。常与虫胶合用，可降低胃液的渗透（约2%）。第23页/共52页六、生物溶蚀性骨架材料六、生物溶蚀性骨架材料(Bioerodible matrix materils)是指蜡质、脂肪酸及其酯类物质。其释药特性是这些材料逐渐溶是指蜡质、脂肪酸及其酯类物质。其释药特性是这些材料逐渐溶蚀而使药物释放。常用的有十六或十八醇（或二者混合物）、巴蚀而使药物释放。常用的有十六或十八醇（或二者混合物）、巴西棕榈蜡、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。西棕榈蜡、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。1十八醇十八醇 十八醇（十八醇（stearyl
24、 alcohol），为白色蜡质块状或颗），为白色蜡质块状或颗粒，不溶于水，可溶于乙醇、氯仿与植物油中，熔程粒，不溶于水，可溶于乙醇、氯仿与植物油中，熔程5660。2巴西棕榈蜡巴西棕榈蜡 巴西棕榈蜡（巴西棕榈蜡（carnauba wax），主要含峰花），主要含峰花醇、蜡醇、蜡酸。本品为黄绿色至棕色固体，熔点醇、蜡醇、蜡酸。本品为黄绿色至棕色固体，熔点8285，不，不溶于水，微溶于乙醇，质硬且脆。溶于水，微溶于乙醇，质硬且脆。3硬脂酸硬脂酸 硬脂酸（硬脂酸（stearic acid）为白色或微黄色固体块状物）为白色或微黄色固体块状物颗粒或粉末。相对密度颗粒或粉末。相对密度0.9480，微溶于水，可
25、溶于乙醇。，微溶于水，可溶于乙醇。4单硬脂酸甘油酯单硬脂酸甘油酯 单硬脂酸甘油酯（单硬脂酸甘油酯（glyceryl monostearate）由甘油与十八酸或硬脂酰氯作用而成。本品为）由甘油与十八酸或硬脂酰氯作用而成。本品为白色蜡状固体或蜡状小球（或小片状），溶点白色蜡状固体或蜡状小球（或小片状），溶点5658，可溶于，可溶于热有机溶剂。热有机溶剂。第24页/共52页第三节第三节 缓控释骨架片制备技术缓控释骨架片制备技术 骨架片（骨架片（matrix tablet）是指药物与一种或多种惰性）是指药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压制成型技术制成的片剂，药物分散固体骨架材料通过压制成型技术制成
26、的片剂，药物分散在多孔或无孔的材料中，通过各种机理释放药物，使药在多孔或无孔的材料中，通过各种机理释放药物，使药物缓慢释放，在胃肠道释放过程中，药物与胃肠黏膜接物缓慢释放，在胃肠道释放过程中，药物与胃肠黏膜接触浓度小，有利于减少药物的毒副作用。触浓度小，有利于减少药物的毒副作用。缓释控释骨架片可分类为亲水凝胶骨架片，溶蚀性骨架缓释控释骨架片可分类为亲水凝胶骨架片，溶蚀性骨架片与不溶性骨架片三大类，根据现在产品情况，亲水凝片与不溶性骨架片三大类，根据现在产品情况，亲水凝胶骨架品种最多，居缓释控释制剂之首。胶骨架品种最多，居缓释控释制剂之首。骨架片多数可用常规生产设备生产工艺制备，机械化程骨架片多
27、数可用常规生产设备生产工艺制备，机械化程度高、产量大、成本低、质量稳定、重现性好。度高、产量大、成本低、质量稳定、重现性好。第25页/共52页第三节第三节 缓控释骨架片制备技术缓控释骨架片制备技术 一、亲水凝胶骨架片制备技术1.亲水凝胶骨架片(hydrophilic gel matrix tablets)材料 亲水凝胶骨架片的主要骨架材料为HPMC，其规格应在400mPaS以上，常用的K4M和K15M。其它亲水骨架材料还有MC（400mPaS，4000mPaS）、羟乙基纤维素、CMC钠、海藻酸钠等。影响HPMC释药的因素有：1药物的溶解度 水溶性药物的释放速度取决药物通过凝胶层的扩散速度，而水
28、中溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定。2HPMC的性质 HPMC型号规格不同，释药速度不同。3根据缓释控释制剂要求HPMC在片剂中的含量以20%40%为佳，具体用量应通过实验确定。第26页/共52页第三节第三节 缓控释骨架片制备技术缓控释骨架片制备技术2.举例：盐酸二甲双胍缓释片举例：盐酸二甲双胍缓释片 盐酸二甲双胍缓释片处方如下（盐酸二甲双胍缓释片处方如下（1000片，片，500mg/片）。片）。盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍 500 g 羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠 51 g 羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素K100M 344 g 羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素E5M 9.5 g 微晶纤维素
29、微晶纤维素 100 g 硬脂酸镁硬脂酸镁 10 g制法：先将盐酸二甲双胍与羧甲基纤维素钠混合均匀用制法：先将盐酸二甲双胍与羧甲基纤维素钠混合均匀用95%乙醇制粒干燥，再加入乙醇制粒干燥，再加入HPMC及微晶纤维素混合及微晶纤维素混合均匀整粒加入硬脂酸镁，混匀，压片即得。处方中羧甲均匀整粒加入硬脂酸镁，混匀，压片即得。处方中羧甲基纤维素钠，也可用乙基纤维素基纤维素钠，也可用乙基纤维素25g代替，以乙醇溶解代替，以乙醇溶解后与二甲双胍制粒。后与二甲双胍制粒。以水为介质，用转篮法以水为介质，用转篮法100r/min，在，在1、2、3、4、5、6、7、8和和10小时测得累积释放率（小时测得累积释放率（
30、%）分别为）分别为35%、51%、62%、70%、76%、82%、85%、88%和和99%。第27页/共52页第三节第三节 缓控释骨架片制备技术缓控释骨架片制备技术二、溶蚀性骨架片制备技术 溶蚀性骨架片（erosion matrix tablet）为不溶解、但可溶蚀（erodable）的蜡质材料制成，蜡质材料包括巴西棕榈蜡（carnauba wax）、硬脂醇、硬脂酸、脂肪酸、蔗糖酯和甘油三酯等。这类骨架片的制备工艺技术有三种：1溶剂蒸发技术 将药物与辅料的溶液或分散体加入熔融的蜡质相中，然后将熔剂蒸发除去，干燥的混合制成团块再颗粒化。2熔融技术 将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略高
31、于巴西棕榈蜡熔点即约90，熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，或者倒入一旋转的盘中使成薄片，再磨碎过筛形成颗粒。枸橼酸钾缓释片用巴西棕榈蜡为骨架材料，即采用本法制备。3高温制粒法 将药物与十六醇在其玻璃化温度60混合，制成团块，团块冷却用玉米朊醇溶液制粒，此法制得的片剂释放性能稳定。第28页/共52页第三节第三节 缓控释骨架片制备技术缓控释骨架片制备技术三、不溶性骨架片制备技术 不溶性骨架片（indissoluble matrix tablet）的材料有乙基纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物（methyl acrylate-methacrylate copolymer）等。此类片子药物释放后整体
32、从粪便排出，在胃肠中不崩解。制备方法有以下二种。1直接压片 将缓释材料粉末与药物混合直接压片。2湿法制粒 用乙基纤维素为不溶性骨架材料，可以将药物与乙基纤维素及其他辅料混合，用乙醇与二氯甲烷混合溶液制粒，也可用乙醇将乙基纤维素溶解，然后依法制粒。第29页/共52页第三节第三节 缓控释骨架片制备技术缓控释骨架片制备技术四、胃内滞留片五、生物粘附制剂第30页/共52页第三节第三节 缓控释骨架片制备技术缓控释骨架片制备技术六、缓释控释颗粒压制片制备技术 缓释控释颗粒（particle）或小丸（pellet）或微囊（microcapsule）压制片是将药物与辅料通过包衣或其它技术制成缓释或控释颗粒、小
33、丸或微囊，然后压制成片剂，这种缓释颗粒压制片在胃中崩解后类似于胶囊剂，并具有缓释胶囊的优点，同时也保留片剂的长处第31页/共52页第四节第四节 膜控型新剂型膜控型新剂型 目前上市产品中，大多数缓释控释胶囊内装缓释控释小丸，少目前上市产品中，大多数缓释控释胶囊内装缓释控释小丸，少部分装缓释颗粒，装缓释小片的胶囊更少。装缓释颗粒胶囊工部分装缓释颗粒，装缓释小片的胶囊更少。装缓释颗粒胶囊工艺比较简单，可用常规制粒技术，但质量不及小丸，缓释小片艺比较简单，可用常规制粒技术，但质量不及小丸，缓释小片装胶囊的关键是小片灌装设备的机械化问题。缓释控释小丸装装胶囊的关键是小片灌装设备的机械化问题。缓释控释小丸
34、装胶囊最常用。小丸大小一般为胶囊最常用。小丸大小一般为0.52.5m。一、小丸一、小丸(pellets)的特点的特点 其特点：不受胃排空的影响，个体差异小；其特点：不受胃排空的影响，个体差异小；与胃粘膜接触面积大，药物局部浓度低、可减少药物对胃的刺与胃粘膜接触面积大，药物局部浓度低、可减少药物对胃的刺激性；用药后均匀分布在胃肠道内，释药完全，生物利用度高；激性；用药后均匀分布在胃肠道内，释药完全，生物利用度高；个别小丸有缺陷，不致对整个制剂释药行为产生影响；个别小丸有缺陷，不致对整个制剂释药行为产生影响；制成小丸包衣，可提高药物稳定性；制成小丸包衣，可提高药物稳定性；各种不同释药小丸搭配组合，
35、血药浓度平稳。各种不同释药小丸搭配组合，血药浓度平稳。当前问题是工艺复杂、技术难度大。当前问题是工艺复杂、技术难度大。第32页/共52页第四节第四节 膜控型新剂型膜控型新剂型 包衣（包衣（coating）首先要有合适的包衣液，才能形成具有）首先要有合适的包衣液，才能形成具有缓释控释作用及释药重现性好、连续、均一稳定的薄膜，缓释控释作用及释药重现性好、连续、均一稳定的薄膜，包衣液通为数种组分的混合物。一般包括膜材、增塑剂、包衣液通为数种组分的混合物。一般包括膜材、增塑剂、释放速度调节剂（致孔剂）、抗粘剂、色料、遮光剂及溶释放速度调节剂（致孔剂）、抗粘剂、色料、遮光剂及溶剂或介质等组份。剂或介质等
36、组份。1.膜材膜材(Film materials)在缓释控释制剂中常用膜材主要在缓释控释制剂中常用膜材主要有三类，一是乙基纤维素类，特别是乙基纤维素水分散体，有三类，一是乙基纤维素类，特别是乙基纤维素水分散体，其次为聚丙烯酸树脂类，第三为醋酸纤维素，这些材料的其次为聚丙烯酸树脂类，第三为醋酸纤维素，这些材料的规格与性能详见本章第一节。规格与性能详见本章第一节。2.增塑剂增塑剂(Plasticizers)聚合物因加入高沸点、低挥发性聚合物因加入高沸点、低挥发性并能与聚合物混溶的小分子物质（液体或低熔点固体）而并能与聚合物混溶的小分子物质（液体或低熔点固体）而改变聚合物力学性质的行为称为增塑，所用
37、的小分子物称改变聚合物力学性质的行为称为增塑，所用的小分子物称为增塑剂（为增塑剂（plasticizer）。也就是使聚合物脆性降低，韧）。也就是使聚合物脆性降低，韧性、柔软性、强度增加。性、柔软性、强度增加。第33页/共52页第四节第四节 膜控型新剂型膜控型新剂型纤维素薄膜包衣液基本处方纤维素薄膜包衣液基本处方处方成分处方成分 用量（用量（%，w/ww/w）作用作用HPMCHPMC（5mPa5mPaS S）7.5 7.5 包衣聚合物包衣聚合物PEG400PEG400 0.8 0.8 增塑剂增塑剂黄色氧化铁黄色氧化铁 0.60.6 色料色料/遮光剂遮光剂二氧化钛二氧化钛 3.13.1 色料色料/
38、遮光剂遮光剂蒸馏水蒸馏水 80.080.0 聚合物溶剂聚合物溶剂 总量总量 100.0100.0第34页/共52页第四节第四节 膜控型新剂型膜控型新剂型2聚丙烯酸树脂水性包衣液处方处方成分 用量（%，w/w）作用Eudragit RL 30D 5.5 聚合物（30%，w/w混悬液）含色淀等成分的混悬液16.4 色料、遮光剂（30%，w/w）枸橼酸三乙酯 1.1 增塑剂蒸馏水 77.0 介质 总量 100.0第35页/共52页三、三、渗透泵型片剂制备技术渗透泵型片剂制备技术 利用渗透压原理制成口服渗透泵片（利用渗透压原理制成口服渗透泵片（osmotic pump tablet），可以在体内恒速地
39、释放药物，美国），可以在体内恒速地释放药物，美国Alza公司公司首先开发了渗透泵片，现已有不少产品上市，如沙丁胺首先开发了渗透泵片，现已有不少产品上市，如沙丁胺醇控释片、硝苯地平控释片、洛伐他汀控释片、格列吡醇控释片、硝苯地平控释片、洛伐他汀控释片、格列吡嗪控释片、多沙唑嗪控释片等。嗪控释片、多沙唑嗪控释片等。此类控释片最大特点是恒速释药，释药速度不受胃肠蠕此类控释片最大特点是恒速释药，释药速度不受胃肠蠕动、动、pH、胃排空时间等因素影响，是比较理想的一类、胃排空时间等因素影响，是比较理想的一类控释制剂，也是技术难度较大的一类制剂，国内也有批控释制剂，也是技术难度较大的一类制剂，国内也有批准上
40、市的产品。准上市的产品。第36页/共52页第六节第六节 渗透泵型片剂制备技术渗透泵型片剂制备技术一一、渗透泵型片剂的基本组成与渗透压释药原理、渗透泵型片剂的基本组成与渗透压释药原理 渗透泵型片的一般组成包括主药、渗透剂或渗透压活性物质、渗透泵型片的一般组成包括主药、渗透剂或渗透压活性物质、推动剂、半渗透膜材。推动剂、半渗透膜材。渗透剂是产生渗透压的主要物质，其用量与释药时间有关。常渗透剂是产生渗透压的主要物质，其用量与释药时间有关。常用的渗透剂主要是氯化钠，还有葡萄糖或乳糖等。用的渗透剂主要是氯化钠，还有葡萄糖或乳糖等。推动剂又称助渗剂推动剂又称助渗剂，能吸水膨胀，产生推动力，最常用的推动，能
41、吸水膨胀，产生推动力，最常用的推动剂为聚环氧乙烷（剂为聚环氧乙烷（polyethylene oxide），分子量），分子量2000005000000，还有分子量为，还有分子量为10000360000的的PVP。膜材常用膜材常用醋酸纤维素醋酸纤维素，特别是二醋酸纤维素。，特别是二醋酸纤维素。除上述成分外还有羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、氧化铁及包衣材除上述成分外还有羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、氧化铁及包衣材料用的有机溶剂如丙酮、二氯甲烷等。料用的有机溶剂如丙酮、二氯甲烷等。外包半渗透膜上用激光打孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜外包半渗透膜上用激光打孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和
42、溶液或混悬液，同时渗透剂溶解进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，同时渗透剂溶解而产生较大的渗透压，药物通过小孔持续释放，其流出量与渗而产生较大的渗透压，药物通过小孔持续释放，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直至片芯药物释放完全。透进入膜内的水量相等，直至片芯药物释放完全。第37页/共52页第六节第六节 渗透泵型片剂制备技术渗透泵型片剂制备技术模型图有两类：模型图有两类：第38页/共52页第八节第八节 缓释、控释制剂体内、体外评缓释、控释制剂体内、体外评价价一体外释放度试验 溶出度(dissolution rate)：指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。释放度(re
43、leasing rate)：指口服药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定溶剂中释放的速度和程度。第39页/共52页(一一)溶出度试验方法（常规制剂）溶出度试验方法（常规制剂）第一法（转篮法）第一法（转篮法）第二法（桨法）第二法（桨法）第三法（小杯法，第三法（小杯法，250ml250ml）(二)释放度试验方法 l 仪器:溶出度测定仪 第一法(转蓝法)缓释、控释制剂 第二法 肠溶制剂 法 酸中释放量：0.1M盐酸750ml，2h，酸中释放量片（个）缓冲液中释放量：原介质中加入0.2M磷酸钠溶液250ml （pH6.8），按各药品项下规定的时间取 样，缓冲液中释放量片（个）第40页/共
44、52页 法法 酸中释放量：酸中释放量：0.1M0.1M盐酸盐酸900ml900ml，2h2h，酸中释放量酸中释放量片（个）片（个）缓冲液中释放量：弃去酸液，立即加入（或转入）缓冲液中释放量：弃去酸液，立即加入（或转入）PBSPBS（pH6.8pH6.8）900ml900ml，照法进，照法进行测定行测定 第三法 透皮贴剂 仪器同溶出度法，但另用网碟组成其桨碟装置 其他：转瓶法(往复式溶出法)流通池法（流室法）释放试验的介质、试验安排与释放度标准 1.试验温度控制：在模拟体温条件下进行：370.5，透皮贴剂模拟表皮温度：320.5第41页/共52页 2.2.释放介质释放介质 水：水：去空气新鲜水为
45、佳去空气新鲜水为佳 稀盐酸：稀盐酸：0.0010.0010.1 mol/L0.1 mol/L；磷酸盐缓冲液：磷酸盐缓冲液：pH3pH38 8 难溶性药物：加少量表面活性剂，如十二烷基硫难溶性药物：加少量表面活性剂，如十二烷基硫酸钠酸钠 不宜采用有机溶剂不宜采用有机溶剂 体积：保证漏槽条件（至少使制剂中药物全部溶解时所需介质量的3倍）。释放试验三维图：pH时间释药量 目的：区别产品质量；建立体内外相关第42页/共52页3.3.释放度取样点的设计与释放标准释放度取样点的设计与释放标准 取样时间点 普通制剂一点：30、40或45 分钟70%、75%、80%缓释、控释制剂至少三点：第一点：0.52小时
46、，累积释放率约30%，考察药物是否有突释。第二点：中间取样点(46hr)，累积释放率约 50%，用于确定释药特性。第三点：最后取样点(710hr)，累积释放率 75%，用于考察释药量是否基本完全。重现性与均一性 重现性：3批样品，每批6片（粒）均一性：1批6片(粒)第43页/共52页 释药模型拟合释药模型拟合零级方程：一级方程：Higuchi方程：溶出度与释放度的比较装置及测定方法差异不大，但考察内容有本质的不同。溶出度要求：1个点；释放度标准规定：3个取样点。溶出度有确定指标，而释放度只给出大致原则。溶出度要求药物能迅速释放，而释放度要求缓慢释放。第44页/共52页二、体内生物利用度研究 生
47、物利用度（bioavailability）：是指剂型中的药物被吸收进入血液的速度与程度。保证药物制剂内在质量的重要指标。生物等效性(bioequivalence):指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给以相同剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异。保证同一药物不同制剂内在质量是否相等。第45页/共52页 应在单次给药和多次给药两种条件下进行。应在单次给药和多次给药两种条件下进行。分析方法：满足方法学整套要求,包括灵敏度、特异 性、精密度、准确度等 研究对象：健康男性志愿者；1840岁；标准体重10%标准体重身高(cm)-800.7 例数：18-24例 参比制剂 给药剂量：第46页/共52页单
48、次给药交叉试验：单次给药交叉试验：试验方法 双处理(two treatment)、双周期(two period)随机交叉试验 洗净期(washout period):大于7-10 t1/2,通常1周或2周 服药：禁食10 hr,空腹250ml温开水吞服，2hr方可饮水，4hr后进食 采样安排：通常应有预试验，为合理设计采样点提供依据。服药前采空白血样1次；吸收相3次；分布相3次；消除相48次，共计1115次。采样持续时间至少35 t1/2或持续采样至血药浓度为Cmax的1/101/20。第47页/共52页组别第一周期 洗 净 期第二周期 A试验制剂参比制剂B参比制剂试验制剂第48页/共52页
49、参数及处理参数及处理 原始血药浓度与时间数据；原始血药浓度与时间数据；生物利用度参数：生物利用度参数：AUCAUC0t0t、AUCAUC00、C Cmaxmax、T Tmaxmax、F F值及值及KaKa、MRTMRT 统计分析 AUC和Cmax：对数转换后进行方差分析与双单侧t检验 处理。若受试制剂AUC在参比制剂80125%范围内，Cmax在参比制剂70143%范围内，Tmax经非参数法检验无差异，可以认定受试 制剂与参比制剂生物等效。第49页/共52页多次给药交叉试验 试验方法：与单剂量大致相同。连服至少7个t1/2 后，连续测定三个谷浓度确证是否达稳态，然后测定一个剂量间隔的血药浓度-
50、时间曲线。药动学参数 原始血药浓度与时间数据；生物利用度参数：Cmax、Tmax、Cmin、Cav、AUCss 血药浓度波动度DF(%):DF(CmaxCmin)/Cav100 第50页/共52页三体内外相关性CP 2000规定三种相关标准：1.体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，简称点对点相关。2.应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞 留时间之间的相关。这种相关不能说明药物所处的胃肠道的位置，所以不能保证不同产品间的生物等效性。3.将一个释放时间点(t50%、t90%等)与一个药动学参数(如Cmax、Tmax、AUC)之间单点相关。这样的相关同样不能控制释
