1、复旦大学附属华东医院复旦大学附属华东医院老年医学研究所老年医学研究所程群程群骨组织组成特点骨组织组成特点骨组织中不同细胞功能骨组织中不同细胞功能骨转换骨转换骨转换的调控（钙磷调节激素、局部细胞因子）骨转换的调控（钙磷调节激素、局部细胞因子）信号通路蛋白与骨代谢信号通路蛋白与骨代谢结构结构支持支持保护保护运动运动调节矿盐代谢调节矿盐代谢钙钙 磷磷 细胞外基质 25%水 25%蛋白质或有机物1.95%胶原纤维胶原纤维2.5%硫酸软骨素硫酸软骨素 50%矿盐结晶1.羟磷灰石结晶羟磷灰石结晶(钙磷钙磷)2.其他金属元素其他金属元素:镁、锌、锶、铅、金等镁、锌、锶、铅、金等 骨组成骨组成 Bone co
2、mposition70%矿物质矿物质(Ca2+和和 PO4-组成羟磷灰石组成羟磷灰石)22%蛋白质蛋白质(95%I 型胶原型胶原+5%蛋白聚糖及其他蛋白聚糖及其他)8%水水两组主要骨骼类型两组主要骨骼类型 Two major types of bone密质骨密质骨(骨皮质骨皮质,i.e.,长骨长骨)：机械运动和保护功能机械运动和保护功能松质骨松质骨(骨松质骨松质,i.e.,椎骨椎骨)：钙磷代谢调节功能钙磷代谢调节功能四种细胞四种细胞 Four types of cells成骨细胞成骨细胞破骨细胞破骨细胞骨细胞骨细胞骨衬里细胞骨衬里细胞密质骨密质骨（Compact Bone）松质骨松质骨（Spo
3、ngy Bone）远端远端骨骺骨骺近端骨骺近端骨骺骨干骨干黄骨髓黄骨髓骨骺线骨骺线骨膜骨膜密质骨密质骨松质骨松质骨骨内膜骨内膜透明软骨透明软骨Sharpeys 纤维纤维松质骨松质骨中央小管中央小管密质骨密质骨Haversian 系统系统骨膜骨膜骨细胞骨细胞密质骨排列单位称为哈弗氏小管密质骨排列单位称为哈弗氏小管哈弗氏小管由血管、淋巴管和神经组成哈弗氏小管由血管、淋巴管和神经组成小管周围为同心圆分布的骨细胞和矿化骨基质小管周围为同心圆分布的骨细胞和矿化骨基质哈弗氏小管与骨骼的应力方向一致哈弗氏小管与骨骼的应力方向一致当骨骼应力方向改变后这些哈弗氏小管也随之变化当骨骼应力方向改变后这些哈弗氏小管也
4、随之变化骨髓中沿着应力分布的细的小梁状结构骨髓中沿着应力分布的细的小梁状结构小梁周围充满红色骨髓，完成造血功能小梁周围充满红色骨髓，完成造血功能在长骨的两端、扁平骨的内部如股骨、头颅骨、肋骨等在长骨的两端、扁平骨的内部如股骨、头颅骨、肋骨等松质骨不包含骨单位，其表面积大，骨转换快松质骨不包含骨单位，其表面积大，骨转换快No true Osteons.成骨细胞成骨细胞骨细胞骨细胞破骨细胞破骨细胞吞噬骨骼吞噬骨骼生成新骨生成新骨成熟静态的成骨细胞成熟静态的成骨细胞成骨细胞成骨细胞破骨细胞破骨细胞骨细胞骨细胞骨衬里细胞骨衬里细胞 形成骨基质形成骨基质 分泌分泌I 型胶原型胶原 调节矿化调节矿化 位于
5、骨基质表位于骨基质表面面 基质极化分布基质极化分布于周围于周围 分化终末期为分化终末期为骨细胞骨细胞 溶解骨组织溶解骨组织 大的多核细胞大的多核细胞边缘呈皱褶状伴边缘呈皱褶状伴有明显的吸收带有明显的吸收带 细胞核排列于细胞核排列于骨吸收表面的另骨吸收表面的另一侧一侧 丰富的高尔基丰富的高尔基体、线粒体和溶体、线粒体和溶酶体囊泡酶体囊泡 来源于成骨细来源于成骨细胞胞 维持骨基质维持骨基质 位于骨陷窝中位于骨陷窝中 伸出丝状伪足伸出丝状伪足通过骨小管相连通过骨小管相连 与邻近骨细胞与邻近骨细胞形成缝隙连接形成缝隙连接 平坦、瘦长型平坦、瘦长型细胞细胞 失活状态失活状态 覆盖于失活骨覆盖于失活骨组织
6、表面组织表面 被认为是成骨被认为是成骨细胞的前体细胞细胞的前体细胞胚胎期所有结缔组织均来源于间胚胎期所有结缔组织均来源于间质质.骨形成被称为骨形成被称为osteogenesis or ossification 有两种骨形成方式有两种骨形成方式膜内成骨：直接从纤维结缔组织膜内成骨：直接从纤维结缔组织包膜成骨包膜成骨.软骨内成骨：软骨内血管张入，软骨内成骨：软骨内血管张入，软骨逐渐转变为骨软骨逐渐转变为骨.cartilagecalcified cartilageboneepiphyseal plateepiphyseal lineEndochondral Ossification2o ossifi
7、cation centerFetus:1st 2 monthsAdultChildhoodJust before birthCenters of OssificationCenters of Ossification 垂体前叶的垂体前叶的GH,受到甲状腺的受到甲状腺的T3和和 T4的调节的调节 青春期青春期-性激素：雌激素和雄激素性激素：雌激素和雄激素GH分泌不足分泌不足-侏儒症侏儒症GH分泌过多分泌过多 巨人症巨人症 Parathyroid hormone-激活破骨细胞激活破骨细胞 Calcitonin-抑制破骨细胞抑制破骨细胞保持动态平衡保持动态平衡影响骨生长的因素影响骨生长的因素1.矿物
8、质矿物质2.维生素维生素3.激素激素4.运动运动Factors That Affect Bone GrowthMineralsCalciumMakes bone matrix hardHypocalcemia:low blood calcium levels.Hypercalcemia:high blood calcium levels.PhosphorusMakes bone matrix hardMagnesiumDeficiency inhibits osteoblastsBoronMay inhibit calcium loss,increase levels of estrogens
9、ManganeseInhibits formation of new bone tissueFactors That Affect Bone GrowthVitaminsVitamin AControls activity,distribution,and coordination of steoblasts/osteoclastsVitamin B12May inhibit osteoblast activityVitamin CHelps maintain bone matrix,deficiency leads to decreased collagen production which
10、 inhibits bone growth and repairVitamin D(Calcitriol)Helps build bone by increasing calcium absorption.Deficiencies result in“Rickets”in childrenFactors That Affect Bone GrowthHormonesHuman Growth Hormone Promotes general growth of all body tissue and normal growth in childrenInsulin-like Growth Fac
11、tor Stimulates uptake of amino acids and protein synthesisInsulinPromotes normal bone growth and maturityThyroid HormonesPromotes normal bone growth and maturityEstrogen andIncreases osteogenesis at puberty、Testosteroneand is responsible for gender differences of skeletonsSkeletal Problems疾病疾病/基因基因骨
12、质疏松骨质疏松 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤转移性骨肿瘤转移性骨肿瘤类风湿性关节炎类风湿性关节炎Pagets 骨病骨病骨转换机制骨转换机制基础多细胞单位基础多细胞单位Multi-cellular Unit(BMU)Becomes“machinery”that remodels bone受到分子信号调控受到分子信号调控功能单位持续功能单位持续 数周数周-数月数月(10 m/day)皮质骨皮质骨BMU呈纵向延伸呈纵向延伸松质骨松质骨BMU在骨表面进行在骨表面进行No net increase/decrease in bone volume骨生长期骨生长期BMU在骨膜外表面进行在骨膜外表面进行 BMU的
13、启动的启动微骨折刺激Develops in response to microcracks接受负重后骨细胞信号诱导Signaled by osteocytes in response to loading局部激素、细胞因子和生长因子影响Signaled(or at least influenced)by local hormones,cytokines and growth factors激活的激活的BMU分期分期细胞活化Cellular activation成骨细胞与破骨细胞持续地募集细胞募集位于骨转换交界面骨吸收Resorption破骨细胞活性仅维持12天，然后凋亡活化的破骨细胞释放IGF
14、,FGF等，从而趋化成骨细胞骨形成及矿化Formation and Mineralization类骨质由成骨细胞合成矿化在骨转换启动的第13天开始(1m/day)矿化速度与类骨质形成速度相同骨吸收凹陷被填满后矿化仍继续骨吸收启动骨转换骨吸收启动骨转换皮质骨皮质骨-沿哈弗氏系统纵向沿哈弗氏系统纵向“钻洞钻洞”松质骨松质骨-骨表面进行骨表面进行骨组织对负荷（应力）的应答反应骨组织对负荷（应力）的应答反应维持骨组织材料特性维持骨组织材料特性对微损伤的修复对微损伤的修复参与血钙的调节参与血钙的调节骨组织每骨组织每4-5 年转换一次年转换一次成骨前体细胞成骨前体细胞成骨细胞成骨细胞破骨细胞破骨细胞单核前
15、体细胞单核前体细胞成骨细胞上表达溶骨因子的受体体外培养的破骨细胞可被活化的成骨细胞激活新形成的骨基质中含有成骨细胞释放的细胞因子破骨细胞生长因子可趋化和激活成骨细胞破骨细胞完成骨吸收老化凋亡时释放细胞因子36维生素维生素D,PTH 和降钙素共同维持血钙稳定和降钙素共同维持血钙稳定骨强度决定因素几何结构骨矿盐密度材料特性年龄相关的骨几何结构变化年龄相关的骨几何结构变化骨丢失机制骨丢失机制（1）：）：骨转换加速骨转换加速平衡平衡失平衡失平衡正常骨转换正常骨转换骨转换加速，呈负平衡骨转换加速，呈负平衡破骨细胞功能成骨细胞功能破骨细胞功能成骨细胞功能破骨细胞生理机能及可能的作用靶点破骨细胞生理机能及可
16、能的作用靶点成骨生理机能及可能作用靶点成骨生理机能及可能作用靶点骨髓间充质骨髓间充质干细胞干细胞前成骨细胞前成骨细胞成熟的成骨细胞成熟的成骨细胞幼稚成骨细胞幼稚成骨细胞衬里细胞衬里细胞骨细胞骨细胞BMP2,7b b-catenin,Runx2,Osterix,NFAT2 PPARg g对成骨细胞和脂肪细胞的调控作用对成骨细胞和脂肪细胞的调控作用多潜能干细胞多潜能干细胞osteoblastsPPARg gadipocytesWnt 信号通路信号通路成骨细胞成骨细胞Dkk b b-catenin Runx21,Otto TD,et al Cell 1997;89:765-7712,Mundios
17、S,et al Cell 1997;89:773-779成骨细胞成骨细胞Dkk b b-catenin Runx2PU1M-CSFRANKLC-fosNFkBavb3TRAF6C-src组织蛋白酶组织蛋白酶 K碳酸酐酶碳酸酐酶 IIH+ATP酶酶氯化物通道氯化物通道1,25(OH)2D雌二醇雌二醇糖皮质激素糖皮质激素PTHrP/PTHIL-1,6,11TNFa aNFk kBJNKTRAFs+RANKLRANKOPGSimonet WC Cell 1997;89:309-319Kong et al Nature 397,1997Kim et al PNAS 97 2000Li et al PN
18、AS,97,2000Extra OPGNormal OPGLack of OPGSeminal paper published in 1997“Osteoprotegerin:A novel secreted protein involved in the regulation of bone density”,Simonet et al,Cell,234:137-142OPG member of TNF receptor superfamily soluble receptorShown to affect bone densityRANKL and OPG are secreted by
19、osteoblasts and bone marrow stromal cellsRANKL functions to promote osteoclast formation and activation and inhibit apoptosisOPG functions as a decoy receptor to prevent RANKL signaling;ratio of RANKL to OPG dictates bone mass and structural propertiesCurrent extensive research is elucidating the ro
20、le of OPG and RANKL in a wide variety of bone-related diseasesOPG OsteoclastPrecursorBoneOsteoblastsOsteoclastRANK LigandRANKHormonesCytokinesRANKFully human monoclonal antibody to RANK LigandIgG2High affinity for RANK Ligand(Kd 3 x 1012 M)Does not bind to TNF,TNF,TRAIL,or CD40LMonoclonal Antibody M
21、odelBekker PJ,et al.J Bone Miner Res.2004;19:1059-1066.Boyle WJ,et al.Nature.2003;423:337-342.Osteoclast Formation,Function and Survival InhibitedOsteoclast ActivationAdapted from Boyle WJ,et al.Nature.2003;423:337-42.MatureOsteoclastCFU-MPre-Fusion OsteoclastMultinucleatedOsteoclastOsteoblastGrowth Factors HormonesCytokinesRANKRANKLOPGBoneDenosumab
