1、中山大学附属第一医院呼吸内科中山大学附属第一医院呼吸内科容中生容中生现代呼吸系统疾病四大疾病谱现代呼吸系统疾病四大疾病谱感染性疾病(包括结核)、支气-肺肿瘤性疾病、气流阻塞性疾病(包括COPD和哮喘)和肺间质性疾病(ILDILD)。前三者的临床诊断已基本解决，而ILD在诊断与治疗方面尚存在问题，该类疾病有很强的致纤维化倾向，贻误早期诊断，常可致不可逆后果。间质性肺疾病的概念间质性肺疾病的概念ILD是指以肺泡炎为主要病变所引起的一组疾病群，随病变进展发生间质纤维化乃至蜂窝肺的病理改变。ILD病变不仅限于肺泡壁，也可波及细支气管领域，由于细支气管和肺泡壁纤维化，使肺顺应性，肺容量减少和限制性通气功
2、能障碍。细支气管的炎症及肺小血管闭塞引起通气/血流比例失调和弥散功能降低，最终发生低氧血症和呼吸衰竭。ILD ILD病因谱及分类病因谱及分类 ILD包括一大组病因各异，但临床表现与X线征象相仿的异质性疾病群，在查找病因或明确病性质时，可按以下分类进行必要的病史和实验室评价：环境或职业因素引起的环境或职业因素引起的ILDILD：如外源性肺泡炎、有机/无机粉尘、气体/烟雾/蒸汽等。药物或某些治疗引起药物或某些治疗引起ILDILD：如抗生素、抗炎剂、抗肿瘤药、心血管药、口服降糖药、氧疗、放射治疗及吸毒等。风湿病诱发风湿病诱发ILDILD：如风湿性关节炎、SLE、硬 皮病、多发性肌炎、皮肌炎、Sjgr
3、en综合征等。ILDILD病因谱及分类病因谱及分类肺泡充盈性疾病：肺泡充盈性疾病：弥漫性肺泡出血、Goodpasture综合征、特发性肺含铁血黄素沉着症、肺泡蛋白沉积症、嗜酸性肺炎等。肺血管病群肺血管病群ILDILD：Wegeners 肉芽肿、Churg-strans综合征、过敏性血管炎、坏死性结节性肉芽肿等。遗传性疾病：遗传性疾病：家族性特发性肺纤维化、结节硬化症、Gaucher病、Niemann-pick病等。原发性间质性肺疾病：原发性间质性肺疾病：IPF、UIP、DIP、结节病、BOOP、LIP、组织细胞病等。其他其他ILDILD病因谱及分类病因谱及分类间质性肺疾病(ILD)一般被分为原
4、因不明和原因已明两大类。前者除结节病、结缔组织病肺疾病外，特发性肺纤维化(IPF)是较为常见的一种疾病。后者中有矽肺、外源性过敏性肺炎等。特发性肺间质纤维化特发性肺间质纤维化(IPF)IPF)本病虽较少见，但临床时有发现，临床诊断有一定难度。其病因未明，目前认为遗传、感染(病毒感染)和免疫功能异常可能起一定致病作用。发病机制 慢性炎症机制是IPF发病基础。但炎症和免疫效应性细胞究竟是怎样损伤肺实质细胞，导致结缔组织成分增生，最终引致肺纤维化仍未清楚。IPF发病进程可概括为肺泡炎、肺实质损伤和修复(或纤维化)三个重要环节。一、肺泡炎一、肺泡炎 Am被激活：释放多种酶类、细胞因子、补体成分等启动或
5、维持炎症过程。释放中性粒细胞氧化物质如LTB4、IL、血小板衍生生长因子(PDGF)、血小板活化因子(PAF)等吸引粒细胞进入肺泡腔加重肺泡炎症。Am与粒细胞一起可释放毒性氧化物，氧自由基是肺实质尤其是上皮细胞的强损伤物质。Am还有直接释放许多间质细胞的生长因子和纤维连接素(FN)、PDGF和胰岛素样生长因子。除此外，中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等都参与肺泡炎的发生。某些抗原类物质直接刺激，引起一系列免疫病理反应，一系列炎症、损伤作用发生。肺泡炎发生有许多细胞参加，其中肺泡巨噬细胞(AM)起关键作用。二、肺损伤二、肺损伤弥慢性肺间质炎症造成广泛肺损伤是IPF发病中
6、的重要环节1.毒性化合物是主要的致损伤物质。中性粒细胞和巨噬细胞均释放而直接破坏肺组织2.蛋白酶类 中性粒细胞来源的胶原酶和其它蛋白溶解酶也能直接破坏肺组织3.细胞毒性T细胞(CD+8)可能参与4.细胞粘附因子（或称结合素）的作用：Am表面的2结合素和ICAM间相互作用可使粒细胞粘附于内皮细胞表面，从而穿过血管内皮细胞层到达炎症病变区域，同时损伤内皮细胞功能，引起内皮通透性改变。三、修复和纤维化三、修复和纤维化与肺损伤同时，复杂的修复过程也在进行，包括间质细胞增殖、基质成分生成增多，胶原代谢异常、肺纤维化过程持续进展，以蜂窝肺告终。综上所述，可假设在某种持续存在的抗原性物质刺激下，肺内淋巴细胞
7、聚集，免疫球蛋白产生，在某些细胞因子如-干扰素的作用下，同时还有免疫复合物一起使Am激活，活化的Am趋化白细胞形成肺泡炎，造成结缔组织和上皮、内皮细胞的广泛损伤。在Am释放生长因子的作用下，成纤维细胞增殖的成分不能拮抗，FB持续复制，纤维化不断进展。伴有平滑肌细胞的增殖，肺内血管也被累及。正常肺功能单位闭锁，形成大片疤痕组织而呈峰窝的终局改变。炎症细胞炎症细胞 实质细胞实质细胞肺纤维化肺纤维化O2 OH H2O2嗜酸性细胞肥大细胞巨噬细胞淋巴细胞上皮细胞内皮细胞成纤维细胞 IL-4 IL-4 FGF-2 TGF TNF IL-1 PDGF IGF-4 HB-EGF TGF-IL-4 IFNET
8、-1 PDGF TGF TGF ET-1 PGE2FGFD 成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子TGF 转移生长因子转移生长因子IGF-1 胰岛素生长因子胰岛素生长因子HB-EGF 肝素结合表皮样生长因子肝素结合表皮样生长因子 IFN 干扰素干扰素PGE 前列腺素前列腺素E2ET-1内皮素内皮素-1 临床表现临床表现1.症状：各年龄组均可罹病，以40-70岁较多v进行性加重的呼吸困难最主要症状，约占84-100%，一般进入呼吸功能不全，影响活动多在1-3年，少数年长者也能保持多年相对稳定不变。v刺激性干咳、合并细菌感染时有咳痰v乏力、厌食、消瘦等，发热较少见，有时有关节疼痛，但出现胸痛较少2.
9、体征：v 安静时呼吸频率稍增加，稍活动即出现明显气短。晚期安静时，甚至吸氧情况下仍感明显呼吸困难。半数病人吸气时双肺底可闻及连续、高调湿性罗音(velcro罗音)。v 重症者发绀、低血症、至终末期才合并高碳酸血症v 杵状指趾常见(64-90%)，但不伴有肺性骨关节病。胸部X线：v早期双下肺野模糊如磨砂玻璃样密度增高影，肺泡性浸润性病变，随病情进展，肺野内出现线性条状纹理，如细网格样，称网状阴影，在网状阴影上同时出现多数15mm大小结节，则为网状结节状阴影。v病情晚期肺体积因纤维化而缩小，纤维条索影间可见环形小囊性透亮区称蜂窝肺，为纤维化伴终末细支气管扩张成腔所致。v95%以上的肺间质病变可经胸
10、部平片发现，5%左右病者胸片可正常。实验室检查2.CTCT和高分辨和高分辨CT(HRCT)CT(HRCT)检查检查3.肺功能检查肺功能检查 通过功能测定可发现限制性通气功能障碍；一氧化碳弥散数量下降。PaO2降低不伴有PaCO2升高，或运动后PaO2明显下降是IPF肺功能检查特点。4.血清学检查血清学检查 ESR常、血清免疫球蛋白、类风湿因子、抗核抗体阳性、部分病人血清中抗肺胶原抗体阳性。5.纤支镜检查和纤支镜检查和BALBAL6.肺活检肺活检 ILD ILD影像学征象影像学征象应拍肺部平片、胸部高千伏片、高分辨力CT(HRCT)。主要征象：v磨玻璃影：为模糊的密度增高影，反映肺泡渗出，浸润、
11、为病变早期或急性阶段，属可逆性改变。v网状影：双肺底部网状形、提示间质水肿或纤维化，随病情发展，出现粗网状影，至病变晚期可出现环状条纹影。v结节影：结节大小、形状和边缘可各不相同，为肺内肉芽肿和肺血管炎。v网状结节影v大片弥漫性或节段性浸润和实变多见于嗜酸性肺炎和Boop等。肺功能检查肺功能检查肺功能以限制性通气功能障碍为主，肺活量减少，残气量随病情进展而减少，随之肺容量也减少。最明显改变为一秒率(FEVI/FVC%)出现高值，如已达90%对支持ILD诊断最可靠。残气量降低情况下发生MEFV为最大峰值和V50、V25增大对ILD诊断也有用。动态观察VC、FEV1.0%、DLco、PaO2、Pa
12、CO2的变化对ILD预后有意义。影响生存率的指标：VC在80%以下、FEV1.0%90%以上、DLco 50%以下及PaO2在8.01 KPa以下。支气管肺泡灌洗液（支气管肺泡灌洗液（BAL）BAL对某些种类的ILD诊断有意义。对病因不明的许多ILD诊断意义不大。但BALF中淋巴细胞增多者，预期对糖皮质激素有良好反应；而PMN、EOS显著增多者单纯激素疗效不佳。病理检查病理检查最终确诊有赖病理活检：FNALBTBLBTGLBOLB肺间质疾病具有下列特征应考虑肺间质疾病具有下列特征应考虑开胸肺活检开胸肺活检相对年轻者相对年轻者6550岁2.隐袭起病或无法解释的呼吸困难3.病程3个月4.双肺听到吸
13、气性帛裂音(velcro罗音)临床符合以上4条主要标准和3次要标准可考虑诊断IFP特发性肺纤维化分类(Idiopathic pulmonary fibrosis)Liebow 1975寻常型间质性肺炎(UIP)脱屑性间质性肺炎(DIP)细支气管炎性间质性肺炎(BIPORBOOP)淋巴细胞间质性肺炎(LIP)巨细胞性间质性肺炎(GIP)Katzenstein 1998寻常型间质性肺炎=特发性肺纤维化(UIP=IPF)脱屑性肺炎/呼吸性细支气管炎ILD(RBILD)急性间质性肺炎(AIP)非特异性间质性肺炎(NSIP)19981998年年KatzensteinKatzenstein和和MyersM
14、yers提出的病理分型提出的病理分型UIP中年人常见中年人常见临床起病隐袭，慢性经临床起病隐袭，慢性经过，干咳、进行性呼吸过，干咳、进行性呼吸困难，杵状指困难，杵状指50%X-Ray:肺容积减少，不肺容积减少，不同程度蜂窝肺同程度蜂窝肺病理：病变不均一，分病理：病变不均一，分布多变，成纤维细胞、布多变，成纤维细胞、胶原纤维疤痕和蜂窝肺胶原纤维疤痕和蜂窝肺改变。改变。预后不良，死亡率预后不良，死亡率5070%，平均生存期，平均生存期2.86年年激素治疗反应尚好激素治疗反应尚好DIP/RBILD男性多发起病隐袭，干咳、气促起病隐袭，干咳、气促半数有杵状指半数有杵状指(趾趾)1/4肺底部呈模糊、磨玻
15、肺底部呈模糊、磨玻璃样变，通常无蜂窝肺璃样变，通常无蜂窝肺改变改变肺泡腔内见巨噬细胞均肺泡腔内见巨噬细胞均匀分布匀分布60%病人对糖皮质激素病人对糖皮质激素治疗反应良好治疗反应良好AIP起病急剧起病急剧病前多有病前多有“感冒感冒”样症样症状，咳嗽、呼吸困难，状，咳嗽、呼吸困难，半数有发热半数有发热双肺弥漫细结节及磨玻双肺弥漫细结节及磨玻璃样影璃样影肺泡上皮细胞损害，炎肺泡上皮细胞损害，炎性细胞进入肺泡腔，透性细胞进入肺泡腔，透明膜形成明膜形成预后不良，死亡率高预后不良，死亡率高5080%(5080%(平均平均62%)62%)生存生存期短，多在期短，多在1212个月内个月内死亡死亡激素治疗效果不
16、佳激素治疗效果不佳NSIP任何年龄任何年龄咳嗽、气促，咳嗽、气促，10%10%发热发热双侧间质浸润影及磨玻双侧间质浸润影及磨玻璃影璃影肺泡壁增厚及不同程度肺泡壁增厚及不同程度炎症、纤维化，肺泡间炎症、纤维化，肺泡间隔内由淋巴细胞和浆细隔内由淋巴细胞和浆细胞混合浸润胞混合浸润预后较好预后较好激素反应尚好激素反应尚好 治疗治疗一、一般IPF患者中仅15-50%有较好反应 1.肾上腺皮质激素：Prednison 1-1.5mg/kg/d。维持3个月，减至0.5mg/kg/d，6个月再慢慢减量至一年。2.环磷酰胺：1-2mg/kg/d(不超过200mg/d)口服，或200mg 一周2次或 1000mg
17、一周一次，静滴。3.硫唑嘌呤：3mg/kg/d 4.氨甲嘌呤：可用100mg每周一次口服方案 5.D-青霉胺：先予125-250mg/d，如无反应渐加至75-100mg/d 6.秋水仙碱二、肺移植三、对症治疗：氧疗目前主要治疗措施为肾上腺皮质激素和免疫抑制剂，对炎症渗出病变有一定效果。确立诊断、判定病症活动进展强的松11.5mg/kgd，口服3个月如恶化继续强的松同时环磷酰胺12mg/kgd口服3个月如进步或稳定逐渐减至0.5mg/kgd，3个月如进步或稳定逐渐减至0.25mg/kgd，持续约一年如恶化增加剂量至1mg/kgd或再加环磷酰胺12mg/kgd 3个月继续环磷酰胺渐减强的松至0.5
18、mg/kg d 3个月如恶化如恶化如改善或稳定此后静脉给甲强龙+环磷酰胺35天排除其它疾病合并可能考虑肺移植如改善或稳定继续环磷酰胺渐减强的松至0.25 mg/kgd 一年 治疗新进展治疗新进展目前认为肺内炎症效应细胞释放的因子、炎性介质刺激肺内成纤维细胞增殖，胶原和细胞外基质合成增多、沉积，导致肺泡壁及间质发生纤维化。因此，抗细胞因子作用的细胞因子拮抗剂及阻止肺成纤维细胞及过度分泌胶原的抗纤维化药物是治疗肺纤维化的新途径。1.1.秋水仙碱秋水仙碱 具抗炎及抗纤维化作用，能抑制PMN趋化和纤维粘连蛋白和胶原的合成，可使多种酶恢复正常。有作者统计23例患者，使用后22%临床和肺功能改善，39%病
19、情稳定无发展。秋水仙碱剂量 0.6g/d，病人耐受性良好。2 2、红霉素、红霉素 具抗炎和免疫调节作用，其抗纤维化作用在于抑制PMN向肺内聚集，减少其反应性氧自由基和胶原酶的释放，从而达到治疗肺纤维化目的。一般主张红霉素用小剂量(0.25g/d)口服。北医大谭伟等观察红霉素对肺纤维化的影响：北医大谭伟等观察红霉素对肺纤维化的影响：28只 BLM致肺纤维化 大鼠35只 7只健康对照组 结果：1.BLM组 1wk肺泡炎 4周肺间质纤维化 EM组 1wk肺泡炎 4周肺纤维化较对照组轻 2.肺组织胶原蛋白测定 EM治疗4WK流腺源蛋白合成较对照组少 3.AM TNF：EM治疗组TNF mRNA表达 (
20、53.8%)高于对照组(41.7%)提示：EM能抑制PNM对趋化因子的反应，抑制PNM在肺上皮细胞的粘附，减少PNM肺泡内聚集，因而减轻肺损伤的发生。关于EM对AM TNF表达的影响目前仍有不同看法，有待研究。14只 EM治疗组14只 治疗对照组 3 3、细胞因子拮抗剂、细胞因子拮抗剂目前主要集中在AM所释放的细胞因子上，如TGF-，TNF，PDGF、胰岛素样生长因子(IGF-1)、IL1和IL8等。中国医大赵亚滨等通过实验将肺AM培养上清液与成纤维细胞株共同孵育，并加入不同剂量TGF-1单克隆抗体，用3H胸腺嘧啶掺入法观察成纤维细胞增殖及胶原合成的影响。结果：抗TGF-1单克隆抗体能抑制AM
21、条件上清液引起的FB增殖，在一定剂量范围内（10g/ml）呈剂量-效应关系。抑制作用在10g/ml时达到最大并使FB培养上清IV型胶原合成减少32%。结论：提示抗TGF-1单克隆抗体的应用可能为肺纤维化的治疗提供潜在的新途径。4.抗氧化剂对肺纤维化治疗作用 目前认为下呼吸道氧化失衡是IPF肺损伤机制之一，IPF中AM及PMN释放大量活性氧自由基。体内抗氧化剂包括酶类和非酶类氧自由基。酶类抗氧化剂有超氧化物岐化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)及辅酶等。非酶类抗氧化剂有胡萝卜素类、抗坏血酸、含硫化物如N-乙酰半胱胺酸(N-acetylcystein，NAC)及
22、植物类化合物。5.血浆置换、肺移植：是IPF终末期患者治疗方法之一。N-acetylcystein,NAC 60年代起本药作为化痰药被广泛应用于临床，近年来NAC用作抗氧化剂已逐步被重视，NAC经去乙酰化形成半胱氨酸，而半胱氨酸正是细胞合成GSH的前体，在体内转化为GSH，还原型谷胱甘肽(GSH)及其还原酶构成肺内主要抗氧化系统。通过稳定性保护机制对肺损伤具有治疗保护作用。NAC用于干预肺纤维化治疗一般推荐剂量600mg 3次/d，口服，可明显提高肺内NAC水平。GSHGSH过氧化酶过氧化酶GSH过氧化酶过氧化酶G6PD6GPD6磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖O2 H2O2 SODFe+离子离子OH 氢
23、氧自由基氢氧自由基HOCL低氯酸低氯酸-中国医大通过实验观察几种治疗对大鼠肺氧化中国医大通过实验观察几种治疗对大鼠肺氧化-还原状态的干预作用还原状态的干预作用 1.BLM组 25只 2.NAC处理组 25只大鼠125只 3.EM处理组 25只 4.NAC+EM处理组 25只 5.盐水对照组 25只NS 0.20.3cc NS 0.20.3cc 分别测各组 BALF GSH和MDA 肺组织 HYP（羟脯氨酸）结果：结果：BALF GSH：NAC能显著提高BALF中GSH水平，并使其保持在较高水平，EM对其无明显影响，NAC+EM则可明显提高GSH水平。BALF MDA：NAC能显著降低BALF中
24、MDA水平，7天即可使BALF MDA水平恢复正常，EM对BALF中MDA无显著影响，NAC+EM与单独用NAC相似。肺组织HYP：NAC组肺组织HYP的变化趋势与BLM组相同，但HYP水平略高于BLM组，但两组间无显著差异，单用EM及EM+NAC可显著减少肺脏HYP含量。气管内注入BLM5mg/kg溶于分别于分别于1,3,7,14,28天处天处死动物死动物IFIGENIA-大剂量NAC对特发性肺纤维化的治疗作用 (Demedts M 2000)双盲、随机、对照 病人 150名 18-75岁(IPF，除外其它间质性肺疾病)标准用药:1.强的松 0.5mg/kg.d在第4-6个月渐减至10mg/
25、d 以后维持至12个月 2.硫唑嘌呤 2mg/kg/dNAC用药:600mg tid (或安慰剂)指标:胸片、HRCT、肺功能(弥散功能)、运动实验、肺泡灌洗液、生活质量(QoL)、临床-影相-生理功能综合评分(CRP score)在氧化在氧化/抗氧化反应过程中大量抗氧化剂抗氧化反应过程中大量抗氧化剂(包括包括GSH)GSH)被消耗，肺通过损失被消耗，肺通过损失GSHGSH氧化损伤而保护自身。氧化损伤而保护自身。NACNAC可直接与可直接与H H2 2O O2 2、OHOH和和HoclHocl作用，使其失去毒性，作用，使其失去毒性，因此提高机体组织内因此提高机体组织内GSHGSH浓度，改善细胞
26、氧化浓度，改善细胞氧化-还还原状态是减轻氧自由基引起肺损伤的关键所在。原状态是减轻氧自由基引起肺损伤的关键所在。推测在肺泡炎阶段，推测在肺泡炎阶段，NACNAC对清除氧自由基保护肺脏、对清除氧自由基保护肺脏、防止胶原沉积有一定作用。防止胶原沉积有一定作用。结结 论论在常规免疫治疗基础上给予NAC(600mg tid)三个月，可改善IFP肺内抗氧化功能(GSH、Metco)并改善了肺功能(肺容积及弥散)，因而大剂量NAC可作为IFP的辅助治疗手段。实验也证明川芎嗪、丹参可减少前胶原1(I)PCmRNA的表达，对肺纤维化有一定的治疗作用；抗白细胞粘附分子即白细胞分化抗原（CD11B、CD18、CD54）的单克隆抗体、可抑制成纤维细胞增殖和胶原分泌，可能在肺纤维化的治疗中具有潜在的应用价值。这些抗体的联合应用较单独使用的抑制作用更明显。预预 后后IPF病因未明，治疗措施尚未能改变其自然病程及转归。少数患者可自然缓解或病情持续稳定。大多数患者存活时间在3-5年之内。
