1、第七章第七章简介7.1.1 7.1.1 氯霉素简介氯霉素简介v 结构v 名称v 药理性质v 理化性质v 临床应用 第1页/共43页 是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。属抑菌性广谱抗生素。敏感菌有肠杆菌科细菌及炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等。衣原体、钩端螺旋体、立克次体也对本品敏感。因对造血系统有严重不良反应，需慎重使用。第2页/共43页第七章第七章简介氯霉素氯霉素的结构的结构 名称名称 O2NOHHN CHCl2OCH2OHHHNO2OHHHCl2CHCONHCH2OH(14-1)第3页/共43页第七章第七章简介药理性质药理性质(1)v 抗菌谱：1）伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎
2、球 菌、肺炎球菌等感染；2）对多种厌氧菌感染有效；3）亦可用于立克次体感染。第4页/共43页第七章第七章简介药理性质药理性质(2)v不良反应：1）引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，2）长期应用可引起二重感染。3）新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。第5页/共43页第七章第七章简介氯霉素氯霉素理化理化性质性质v白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性 粉末，v味苦。v熔点149153。v本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。v比旋度25D+18.521.5(无水乙醇)。第6页/共43页临床应用临床应用 临床仅用于敏感伤寒菌株引起的伤寒感染、流感杆菌感染、重症脆弱拟杆菌感染
3、、脑脓肿、肺炎链球菌或脑膜炎球菌性脑膜炎同时对青霉素过敏的患者。应用时疗程避免过长，既往有药物引起血液学异常病史的病人应禁用。所有应用氯霉素治疗的病人在开始治疗时必须检查白细胞、网织细胞与血小板，并每34天复查一次，若出现白细胞减少应立即停药。第7页/共43页 7.1.2 7.1.2 合成路线及其选择合成路线及其选择第8页/共43页具有苯甲基结构的起始原料，可以是苯甲醛或对硝基苯甲醛；而具有苯乙基结构的，则可以是苯乙酮，对硝基苯乙酮，苯乙烯，对硝基苯乙烯等化合物。一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线第9页/共43页一、以具有苯甲基结构的化合物
4、为原料的合成路线对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料第10页/共43页此法的缺点是缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若此法的缺点是缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体，减少用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体，另外需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。另外需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。对硝基苯甲醛与乙醛为起始原料第11页/共43页 这条路线的合成步骤不多，各步收率不低，是这条路线的合成步骤不多，各步收率不低，是一条有发展前途的合成路线。一条有发展前途的合成路线。对苯甲醛为起始原料第12页/共43页第13页/共43页二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的合
5、成路线乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮第14页/共43页乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟其优点是硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在母液中，可省去分离步骤。本法的缺点是工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用仍较困难。故与上述路线相比并没有显示多少优越性。第15页/共43页从苯乙烯出发经-羟基对硝基苯乙胺 优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率较高。若硝化反应采用连续化工艺，则收率高、耗酸少、生产过程安全。缺点是胺化一步收率不够理想。第16页/共43页从苯乙烯出发经-卤代苯乙烯经Prins反应第17页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺7.1.3 7
6、.1.3 氯霉素生产工艺氯霉素生产工艺 1 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程 2 对硝基对硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羟基苯丙酮的羟基苯丙酮的 生产工艺原理及其过程生产工艺原理及其过程 3 氯霉素的生产工艺原理及其过程氯霉素的生产工艺原理及其过程 第18页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺 1 1 对硝基苯乙酮的生产工艺原理对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程及其过程 1 1）对硝基乙苯的制备）对硝基乙苯的制备 2 2）对硝基苯乙酮的制备）对硝基苯乙酮的制备 第19页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺 1 1）对硝基乙苯的制备）对硝基乙苯的制备C2H5C2
7、H5NO2C2H5NO2C2H5NO2HNO3/H2SO446%48%44%46%6%8%+乙苯 邻硝基乙苯对硝基乙苯间硝基乙苯第20页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺 工艺工艺 混酸的制备：先加入92以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加入水，控制温度在4045之间。加毕，降温至35，继续加入96的硝酸，温度不超过40。加毕，冷至20。第21页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺 工艺工艺 对硝基乙苯对硝基乙苯：先加入乙苯，在28滴加混酸，加毕，升温至4045，继续保温 1h，使反应完全。然后冷却至20，静置分层。用水洗去残留酸，用碱洗去酚类，最后用水洗去残留碱液。连续减压分馏压力为5
8、.3103Pa以下，在塔顶馏出邻硝基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点与对位体相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含有6左右的间位体。第22页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺 2 2）对硝基苯乙酮的制备）对硝基苯乙酮的制备(14-10)O2N CH2CH3O2N C CH3O+O2+H2OCo(C14H30CO2)/Mn(OAc)2Co(C14H30CO2)/Mn(OAc)2+HCOOH +H2O+5/2O2O2N COOHO2N CH2CH3对硝基苯乙酮对硝基乙苯对硝基苯甲酸 第23页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺 工艺工艺1 1）将对硝基
9、乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴）将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙及乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%90%），逐渐），逐渐升温至升温至150150以激发反应，在以激发反应，在135135进行反应。进行反应。当反应生成热量逐渐减少，生成水的数量和速当反应生成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一定程度时停止反应，稍冷，将物料放度降到一定程度时停止反应，稍冷，将物料放出。出。2 2）根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对）根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对硝基苯甲酸转变为钠盐。冷却、过滤，干燥，硝基苯甲酸转变为钠盐。冷却、过滤，干燥，便得对硝基苯乙酮。便得对
10、硝基苯乙酮。第24页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺2 2 对硝基对硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羟基苯羟基苯丙丙 酮的生产工艺原理及其过程酮的生产工艺原理及其过程 1）对硝基-溴代苯乙酮的制备 2）对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 3）对硝基-乙酰胺基苯乙酮的制备 4）对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的 制备 第25页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺 1）对硝基-溴代苯乙酮的制备 O2N C CH3O(14-10)(14-11)O2N C CH2BrO+Br2+HBr原理对硝基苯乙酮 对硝基-溴代苯乙酮 第26页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺 反应历程反应历程 (14-11)O2N
11、C CH2BrO(14-10)O2N C CH3OH+O2N C CH3O+HO2N C CH2OHH+Br2O2N C CH2BrOHBr-HBr烯醇化 第27页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺工工 艺艺 将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，加入少量的溴（约占全量的2%3%）。保持反应温度在2628，逐渐将其余的溴加入。溴滴加完毕后，继续反应1h，然后升温至3537，静置0.5h后，将澄清的反应液送至下一步成盐反应。第28页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺 2）对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 原理O2N C CH2BrO(14-11)NNNN+O2N C CH2Br.C6H12N4
12、OO2NCCHNH2.HClHO(14-12)(14-27)+3HCl+12C2H5OH+6H2C(OC2H5)2+NH4Br+2NH4Cl(14-27)对硝基-溴代苯乙酮 对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐 六次甲基四胺 对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐 第29页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺工工 艺艺 1）将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内，加入干燥的六次甲基四胺，用冰盐水冷至515，3338反应1h，然后测定反应终点。2）加入盐酸搪玻璃罐内，降温至79加入对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐。当转变为颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。3）加入甲醇和乙醇，搅拌升温，在3234反应4h。再加入适量
13、水搅拌冷，至-3，离心分离，得到对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐。第30页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺 3 3）对硝基）对硝基-乙酰胺基苯乙酮的制乙酰胺基苯乙酮的制备备 原理(14-12)(14-13)O2NCCH2NH2.HCl +CH3COONa +(CH3CO)2OOO2NCCH2ONHCOCH3+2CH3COOH +NaCl对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐 对硝基-乙酰胺基苯乙酮 第31页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺工工 艺艺 1）加入母液，冷至03，加入对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐，加入乙酸酐，先慢后快地加入38%40%的乙酸钠溶液。在1822反应1h测定反应终点。2）反应液冷至10
14、13析出结晶，过滤，先以1%1.5%碳酸氢钠溶液洗结晶至pH 7。第32页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺 4）对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮 的制备 原理对硝基-乙酰胺基苯乙酮 OH-(14-14)O2NCCHCH2OHNHCOCH3O(14-13)O2NCCH2NHCOCH3O+HCHO 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮 第33页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺工工 艺艺 1）将甲醇加入反应罐内，升温2833，加入甲醛溶液，随后加入对硝基-乙酰胺基苯乙酮 及碳酸氢钠，测pH应为7.5。温度逐渐上升确认针状结晶全部消失，即为反应终点。2）反应完毕，降温至05，离心、过滤，干燥得到对硝基
15、对硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羟基苯丙酮羟基苯丙酮第34页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺 3 3 氯霉素的生产工艺原理及其过氯霉素的生产工艺原理及其过程程 1 1）DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙丙 二醇的制备二醇的制备 2 2）DLDL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙丙 二醇的拆分二醇的拆分 3 3）氯霉素的制备）氯霉素的制备 第35页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺 1）DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨氨 基基-1,3-1,3-丙二醇的制备丙二醇的制
16、备 原理(14-32)+N aO H +H2O+N aO HO2NCHCH CH2O HN H2.H ClO H+CH3CO O HO2NCHCH CH2O HN H2.H ClO H+H Cl+H2O(14-15)O2NCHCH CH2O HN H CO CH3O H+3 H2OO2NCHCH CH2O HN H CO CH3O H+(CH3)2CH O H +A l(O H)3O2NN H CO CH3O CH(CH3)2CHOA lOCH2CHO2NN H CO CH3O CH(CH3)2CHOA lOCH2CHA lC l3+(CH3)2CH O H +(CH3)2COM e2CH O
17、 H+A l(O CH M e2)3 6M e2CHOH +2A lA l(OCHM e2)3 +3H2O2NCCH CH2O HN H CO CH3OO2NCCCH2O HN H2HHO H(14-14)(14-15)(14-16)(14-33)(14-33)第36页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺工工 艺艺 异丙醇铝的制备；缩合反应，形成六元环过度态；还原反应，把羰基还原成仲醇基；水解，把乙酰基除去；氨基游离。第37页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺 2 2）DLDL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨氨基基-1,3-1,3-丙二醇的拆分丙二醇的拆分 原理O2N
18、CCCH2OHNH2HHOHO2NOHH2N CH2OHHH(14-16)(14-17):1 R,2Rresolution(14-35):1 S,2SO2NHCH2OHHONH2H+右旋“氨基醇”“氨基醇”消旋体 左旋“氨基醇”第38页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺工工 艺艺 1）将水、“氨基醇”盐酸盐及右旋“氨基醇”加入拆分罐内，升温至5055，加入活性炭脱色，过滤。投入“氨基醇”消旋体，在压力2.1104Pa（160mmHg）以下搅拌加热，升温至全溶（约在6065），保温蒸发水分，然后逐渐冷却降温析出，冷至35，冷却，过滤，母液变为左旋。2）将合并洗液的母液加入拆分罐内，再次投入“
19、氨基醇”消旋体，操作同上。第39页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺 3 3）氯霉素的制备）氯霉素的制备 原理右旋“氨基醇”(14-17):1R,2RO2NOHHN CHCl2OCH2OHHHO2NOHH2N CH2OHHH(14-1)+Cl2CHCOOCH3+CH3OH氯霉素 第40页/共43页第七章第七章生产工艺生产工艺工工 艺艺 将甲醇置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸甲酯，在搅拌下加入右旋“氨基醇”，于65左右反应1h。加入活性炭脱色，过滤，在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出。冷至15过滤，洗涤、干燥，得到氯霉素成品。第41页/共43页第七章第七章思考题7.1.47.1.4 思考题思考题v 1 氯霉素有几个手性中心，哪种有药 理活性？2 氯霉素有几种合成路线？第42页/共43页谢谢您的观看！第43页/共43页
