1、神经病学(第 5 版)第十一章 中枢神经系统脱髓鞘疾病Demyelinating Diseases of the Central Nervous System1.什么是脱髓鞘病2.多发性硬化的诊断标准3.同心圆硬化的临床及影像特点4.播散性脑脊髓炎的临床特点5.异染性脑白质营养不良的诊断要点本章重点 髓鞘:包绕在有髓神经轴索外面的细胞膜，它是由髓鞘形成细胞的细胞膜组成。中枢神经髓鞘形成细胞:少突胶质细胞周围神经髓鞘形成细胞:施万细胞 保护轴索 传导冲动 绝缘作用髓鞘组成&生理功能髓鞘的生理功能p 脱髓鞘疾病(demyelinative diseases):一组脑&脊髓髓鞘破坏或脱髓鞘病变为主要
2、 特征的疾病,脱髓鞘是特征性病理表现神经纤维髓鞘破坏,病灶呈多发性播散性分布于CNS白质,沿小静脉周围炎症细胞浸润神经细胞轴突&支持组织保持相对完整病理特点脱髓鞘疾病概念 是一组脑和脊髓以髓鞘破坏或髓鞘脱失病变为主要特征的疾病，脱髓鞘是其病理过程中具有特征性的表现。中枢神经系统脱髓鞘疾病包括遗传性和获得性。遗传性：异染性脑白质营养不良等获得性：继发于其他疾病的脱髓鞘病和原发性免疫介导的炎性脱髓鞘病。原发性免疫介导的炎性脱髓鞘病这类疾病的主要病理特点：神经纤维髓鞘破坏，呈多发性小的播散性病灶，或由一个或多个病灶融合而成较大病灶脱髓鞘病损分布于中枢神经系统白质，沿小静脉周围炎性细胞的袖套状浸润神经
3、细胞、轴突及支持组织保持相对完整，无华勒变性及继发传导束变性。n Schilder病n 坏死性出血性白质脑炎 轴突&髓鞘损害均严重,仍在本组讨论神经脱髓鞘示意图破坏的神经髓鞘神经纤维损伤的髓鞘神经细胞正常的神经神经脱髓鞘示意图n 获得性脱髓鞘病原发性继发性 多发性硬化 视神经脊髓炎 同心圆硬化 播散性脑脊髓炎 缺血性卒中 CO中毒 脑桥髓鞘中央溶解症 其他因素(脑外伤肿瘤等)n 髓鞘形成障碍性疾病 异染性脑白质营养不良 肾上腺脑白质营养不良免疫介导的炎细胞浸润中枢神经系统脱髓鞘病分类第一节 多发性硬化Multiple Sclerosis,MS 发病率较高 呈慢性病程 倾向于年轻人罹患 估计全球
4、年轻 MS患者约100万MS主要临床特点MS是以中枢神经系统(CNS)白质炎性脱髓鞘病变为特点的自身免疫病。主要累及脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑。CNS白质散在分布的多数病灶 病程中缓解复发 症状和体征空间多发性和病程时间多发性概念n 流行病学:MS与儿童期病毒感染有关,如嗜神经 病毒(麻疹病毒),但MS脑组织未分离出病毒n 迄今不明,MS可能是T细胞介导的自身免疫病n 目前资料支持MS是自身免疫性疾病。MS的组织损伤及神经系统症状被认为是直接针对自身髓鞘抗原的免疫反应所致，如针对自身髓鞘碱性蛋白（MBP）产生的免疫攻击，导致中枢神经系统白质脱髓鞘。1.病毒感染&自身免疫病因&发病机
5、制p 感染病毒可能与CNS髓鞘蛋白或少突胶质细胞 存在共同抗原，即病毒氨基酸序列与MBP等髓组分多肽氨基酸 序列相同或极相近p 推测病毒感染后T细胞激活生成抗病毒抗体与髓鞘多肽片段发生交叉反应脱髓鞘病变2.分子模拟学说病因&发病机制MS发病机制自身免疫与MS的脱髓鞘过程n MS有明显家族倾向n 两同胞可同时罹患n 约15%的MS患者有一患病亲属n 患者一级亲属患病风险较一般人群大1215倍n MS遗传易感性可能由多数弱作用基因相互作用,决定MS发病风险3.遗传因素病因&发病机制n MS发病率随纬度增高而呈增加趋势n MS在高社会经济地位群体较常见 提示与贫穷无关4.环境因素病因&发病机制发病率
6、:北欧北美澳洲温带约100:10万(1:1000),亚洲&非洲约5:10万中国预测为2:10万,面对较大的人口基数,MS仍是严峻问题n MS与6号染色体HLA-DR位点相关n 表达最强的是HLA-DR2n MS流行病学受人种遗传影响n 爱斯基摩人西伯利亚雅库特人非洲班图人 吉普赛人不罹患MS流行病学q 脑&脊髓冠状切面:粉灰色 分散的形态各异脱髓鞘病 灶,直径120mm,半卵圆中 心&脑室周围,侧脑室前角 最多见q 早期:缺乏炎性细胞反应,病灶色淡边界不清,称影斑 (shadow plaque)q 我国急性病例多见软化坏 死灶,呈海绵状空洞,与欧 美典型硬化斑不同n 大脑白质脊髓脑干 小脑视神
7、经&视交叉病理镜下局灶性散在髓鞘脱失,伴淋巴细胞等炎细胞浸润,反应性少突胶质细胞增生,轴突相对完好髓鞘脱失胶质细胞增生淋巴细胞套病理临床特点n MS急性亚急性&慢性起病n 我国急性亚急性较多n MS临床表现复杂临床表现1.年龄和性别：起病年龄多在2040岁，10岁以下和50岁以上患者少见，男女患病之比1:2。2.起病形式：以亚急性起病多见，急性和隐匿起病仅见于少数病例。3.临床特征：绝大多数患者在临床上表现为空间和时间多发性。空间多发性是指病变部位多发，时间多发性是指缓解-复发的病程。少数病例在整个病程中呈现单病灶征象。单相病程多见于以脊髓征象起病的缓慢进展型多发性硬化和临床少见的病势凶险的急
8、性多发性硬化。n 1个肢体无力麻木刺痛感n 单眼突发视力丧失视物模糊&复视,平衡障碍n 膀胱功能障碍(尿急或不畅)n 急性&逐渐进展痉挛性轻截瘫&感觉缺失n 持续数d数w消失,缓解期数mon数y4.临床症状和体征临床表现患者的临床症状和体征多种多样：（1）肢体无力（2）感觉异常（3）眼部症状（4）共济失调（5）发作性症状（6）精神症状（7）其他症状MS临床特点要点提示n MS患者的体征多于症状,患者主诉一侧下肢 无力走路不稳&麻木感,检查时却可能发现双侧锥束征或 Babinski征n 眼球震颤&核间性眼肌麻痹并存指示为脑干 病灶,是高度提示MS的两个体征2.复发 感染可引起复发 女性分娩后3个
9、月易复发 体温升高能使稳定的病情暂时恶化 复发次数可多达10余次或更多,多次复发后无 力僵硬感觉障碍肢体不稳视觉损害&尿失禁 可愈来愈重 临床表现(3)眼震多水平或水平+旋转,复视约占1/3 病变侵犯内侧纵束核间性眼肌麻痹 脑桥旁正中网状结构(PPRF)一个半综合征 少见:中枢性&周围性面瘫耳聋耳鸣眩晕 构音障碍吞咽困难3.常见的症状体征临床表现(1)常见不对称痉挛性轻截瘫,下肢无力&沉重感(2)视力障碍自一侧,再侵犯另侧;或两眼先后受累 发病较急,常缓解-复发,数周后可恢复3.常见的症状体征临床表现(5)半数病例共济失调,Charcot三主征(眼震意向 震颤吟诗样语言),仅见于部分晚期患者(
10、4)半数患者感觉障碍,包括深感觉障碍&Romberg征(6)神经电生理证实,MS可合并周围N损害,如PN 多发性单N病(P1与CNS-MBP为同一组分)(7)可出现欣快兴奋抑郁易怒淡漠嗜睡强哭强笑反应迟钝重复语言猜疑迫害妄想等3.常见的症状体征临床表现n 失语症n 偏盲n 锥体外系运动障碍n 严重肌萎缩&肌束颤动MS极罕见的症状,可作为除外标准n Lhermitte征 颈部过度前屈,异常针刺样疼痛自颈部沿脊柱 放散大腿&足(颈髓受累征象)n 年轻患者典型三叉神经痛,双侧应高度怀疑4.MS发作性症状n 球后视神经炎&横贯性脊髓炎通常可视为MS发作表现n 常见单肢痛性痉挛发作眼前闪光强直性发作阵发
11、性瘙痒广泛面肌痉挛构音障碍&共济失调等,但极少以首发症状出现 临床表现 不对称性痉挛性轻截瘫 视力下降:视神经可与脊髓先后或同时受累 眼肌麻痹:特别是核间性眼肌麻痹 眼球震颤 感觉障碍:不对称性或杂乱性 束带感,Lhermitte征,痛性肌痉挛 共济失调 Charcot三联征临床表现MS特征性症状&体征(8点)表10-1 MS与治疗决策有关的临床病程分型病程分型病程分型临床表现临床表现复发复发-缓解缓解(R-R)型型MS临床最常见，约占85%，疾病早期出现多次复发和缓解,可急性发病或病情恶化,之后可以恢复,两次复发间病情稳定继发进展继发进展(SP)型型MSR-R型患者经过一段时间可转为此型，患
12、病25年后80%的患者转为此型，病情进行性加重不再缓解，伴或不伴急性复发原发进展型MS约占10%,起病年龄偏大(4060岁),发病后轻偏瘫或轻截瘫在相当长时间内缓慢进展,发病后神经功能障碍逐渐进展，出现小脑或脑干症状，MRI显示造影剂钆增强病灶较继发进展型少，CSF炎性改变较少进展复发型MS临床罕见，在原发进展型病程基础上同时伴急性复发良性型MS约占10%,病程呈现自发缓解临床分型:根据病程分为五型,与治疗决策有关临床表现(1)CSF单个核细胞(MNC)轻度增多(pleocytosis)&正常(一般50106/Ln 此值应考虑其他疾病而非MSn 约40%MS病例CSF-Pr轻度增高n 可为MS
13、临床诊断提供重要证据n 为其他方法无法取代1.脑脊液(CSF)检查辅助检查(2)IgG鞘内合成检测n MS的CSF-IgG增高主要为CNS内合成CSF-IgG指数(IgG鞘内合成定量指标)n CSF-IgG/S(血清)-IgG/CSF-Alb(白蛋白)/S-Albn IgG指数0.7提示鞘内合成,约70%MS患者(+)n CNS 24小时IgG合成率意义与IgG指数相似1.脑脊液(CSF)检查辅助检查CSF-IgG寡克隆带(OB)(IgG鞘内合成定性指标)n 琼脂糖等电聚焦&免疫印迹(immunoblot)技术 OB阳性率达95%。应同时检测CSF和血清。(2)IgG鞘内合成检测n CSF-O
14、B并非MS特有n Lyme 病神经梅毒SSPEHIV感染&多种结缔组 织病CSF也可检出1.脑脊液(CSF)检查辅助检查n 同时检测CSF&S CSF-OB(+),S-OB()才支持MS诊断(2)IgG鞘内合成检测1.脑脊液(CSF)检查辅助检查n 视觉诱发电位(VEP)n 脑干听觉诱发电位(BAEP)n 体感诱发电位(SEP)n 50%90%的MS患者可有一&多项异常n MS脱髓鞘病变使 神经传导速度减慢 潜伏期延长,波幅降低2.诱发电位辅助检查n 大小不一类圆形 T1WI低信号T2WI 高信号n 多位于侧脑室体部 前角&后角周围 半卵圆中心胼胝体,或为融合斑n 可有强化3.MRI检查图10
15、-1 MS患者MRI显示脑室周围白质多发斑块并强化 辅助检查图10-1 MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块 增强后强化3.MRI检查辅助检查T2DWIFLAIRFLAIRFLAIRFLAIRMS患者MRI脑干脑室旁丘脑颞叶半卵圆中心皮质下多发病灶辅助检查3.MRI检查n 目前国内尚无MS诊断标准n Poser(1983)MS诊断标准可简化如表10-2:1.诊断诊断&鉴别诊断n 确诊MS准则 缓解-复发病史 症状体征提示CNS一个以上分离病灶表10-2 Poser(1983)的MS诊断标准诊断分类诊断分类诊断标准诊断标准(符合其中符合其中1条条)1临床确诊MS(clinical definit
16、e MS,CDMS)病程中两次发作和两个分离病灶临床证据 病程中两次发作,一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据2实验室检查支持确诊MS(laboratory-supported definite MS,LSDMS)病程中两次发作,一个临床或亚临床病变证据,CSF OB/IgG 病程中一次发作,两个分离病灶临床证据,CSF OB/IgG 病程中一次发作,一处病变临床证据和另一病变亚临床证据,CSF OB/IgG3临床可能MS(clinical probable MS,CPMS)病程中两次发作,一处病变的临床证据 病程中一次发作,两个不同部位病变临床证据 病程中一次发作,一处病变临床证据和另一
17、部位病变亚临床证据4实验室检查支持可能MS(laboratory-supported probable MS,LSPMS)病程中两次发作,CSF OB/IgG，两次发作须累及CNS不同部位,须间隔至少一个月,每次发作须持续24小时诊断&鉴别诊断1.诊断MS临床特点要点提示n 缓解-复发的病史&症状体征提示CNS一个以上 的分离病灶n 是长期以来指导临床医生确诊MS的准则2.鉴别诊断（1）急性播散性脑脊髓炎首次发病时与多发性硬化难于鉴别，但前者多发生在感染或疫苗接种后，起病较多发性硬化急且凶险，常伴有意识障碍、高热、精神症状等，病程较多发性硬化短，多无复发和缓解病史。（2）脑动脉炎、脑干和脊髓血
18、管畸形伴多次出血发作、系统性红斑狼疮、干燥综合征、神经白塞病等；应通过病史、MRI、DSA鉴别。n 颇似亚急性进展的 脑干脱髓鞘病变n MRI可鉴别进展缓慢的脑干胶质瘤CTT1强T1T2诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断(3)脑干胶质瘤n 脊髓病&脑病n MRI多发白质病变n 流行病史可资鉴别Lyme病的MRIT2T2诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断(4)神经莱姆病n 脊髓压迫症n 进行性痉挛性截瘫,伴后索损害n 与脊髓型MS鉴别n 脊髓MRI可确诊诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断(5)颈椎病n 部分小脑&下位脑干嵌入颈椎管 锥体束&小脑功能缺损T1T1诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断(6)Arnold-Chiari畸
19、形n 3545岁多发,女性稍多n 痉挛性截瘫颇似MS脊髓型n CSF-MNC可 ,可出现OBn VEPBAEPSEP异常n S&CSF中HTLV-抗体(放免法&ELISA)诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断(7)热带痉挛性截瘫(TSP)n CNS多灶复发病损n 类固醇治疗反应好n MRI脑室旁病损 类似MS斑块n 但CSF无OBn 病情不缓解2例淋巴瘤的MRI影像T1T2T2T1强诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断(8)大脑淋巴瘤1.药物治疗 E 抑制炎性脱髓鞘病变进展E 防止急性期病变恶化&缓解期复发E 晚期对症&支持疗法,减轻神经功能障碍带 来痛苦治疗目的 抗炎&免疫调节作用 MS急性发作&复发 加速急性
20、复发恢复 缩短复发期病程 不能预防复发 可出现严重副作用甲基泼尼松龙(methylprednisolone)大剂量短程疗法成人中重症复发病例,1g/d+5%葡萄糖500ml,i.v 滴注,35d一疗程,泼尼松1mg/(kg.d)p.o,4-6周逐渐减量泼尼松 80mg/dp.o,1w;60mg/d,40mg/d,各5d,每5d减10mg,1疗程46w(发作较轻病人)(1)皮质类固醇治疗1.药物治疗复发-缓解(R-R)型MS IFN-b1b&IFN-b1a对急性恶化效果明显 IFN-b1a对维持病情稳定有效n IFN-b1a&IFN-b1b重组制剂已作为RR-MS推荐用 药批准在美国&欧洲上市n
21、 IFN-b1a与人类生理性IFN-b结构基本无差异n IFN-b1b缺少一个糖基,17位由丝氨酸取代半胱氨酸 免疫调节作用 抑制细胞免疫(2)b-干扰素疗法治疗1.药物治疗复发-缓解(R-R)型MSp 耐受性较好p 发生残疾较轻n IFN-b1a(Rebif)治疗首次发作MS:22mg&44mg,皮下注射,12次/wn IFN-b1a(Rebif)确诊的RRMS:22mg,23次/w(2)b-干扰素疗法治疗1.药物治疗复发-缓解(R-R)型MSn IFN-b1b可引起注射部位红肿触痛,偶引起局部坏死 血清转氨酶轻度白细胞减少&贫血,妊娠应立即停药n IFN-b1a&IFN-b1bn 通常需持
22、续用药2年以上n 用药3年疗效下降n IFN-b1a可引起注射部位红肿疼痛肝功能损害,严重过敏反应如呼吸困难 常见副作用:流感样症状 持续2448h,23mon后通常不再发生(2)b-干扰素疗法治疗1.药物治疗复发-缓解(R-R)型MSn 0.4g/(kgd)35dn 降低RRMS复发率疗效肯定n 宜复发早期应用n 根据病情加强治疗1次/mon,0.4g/(kgd),n 连续36mon(3)大剂量免疫球蛋白静脉输注(IVIg)治疗1.药物治疗复发-缓解(R-R)型MSn 23mg/(kgd)p.on 可降低MS复发率n 不影响残疾的进展(4)硫唑嘌呤(azathioprine)治疗1.药物治疗
23、复发-缓解(R-R)型MS国际MS协会推荐(5)醋酸格拉太咪尔(Glatiramer acetate)n 是人工合成的亲&力天然MBP的无毒类似物n 可作为IFN-b治疗RR-MS的替代疗法 20mg/次/d,皮下注射n 注射部位可产生红斑,约15%病人注射后出现 暂时性面红呼吸困难胸闷心悸&焦虑等治疗1.药物治疗复发-缓解(R-R)型MSGlatiramer acetate&IFN-b作为MS复发期首选治疗（6）造血干细胞移植：造血干细胞移植治疗的原理是进行免疫重建，使中枢神经系统对免疫耐受，达到治疗目的，但只有在其他治疗无效时才考虑使用1.药物治疗复发-缓解(R-R)型MSn 治疗方法尚不
24、成熟,皮质类固醇无效n 可显著减轻病情恶化,继发进展型疗效尤佳n 临床中等疗效时毒性很小n 可抑制细胞&体液免疫,具有抗炎作用n 慢性进展型+中-重度残疾MS患者 MTX 每周7.5mg,po,治疗2年(1)氨甲蝶呤(methotrexate,MTX)治疗1.药物治疗继发进展(SP)型MSp 环磷酰胺n 宜用于MTX治疗无效的快速进展型MS(2)抗肿瘤药n 硫唑嘌呤(azathioprine)n 环磷酰胺(cyclophosphamide)n 可拉屈滨(cladribine)n 米托蒽醌(mitoxantrone)n 有助于终止SP型MS进展治疗1.药物治疗继发进展(SP)型MS 剂量2.5m
25、g/(kgd)之内,5mg/(kgd)易发生肾中毒,需监测血清肌酐水平(1.3mg/dl),分23次,p.o 84%的患者出现肾脏毒性,高血压常见(3)环孢霉素A(cyclosporine A)n 强力免疫抑制药,可延迟完全致残时间治疗1.药物治疗继发进展(SP)型MSn最近临床及MRI研究提示 可降低SP型MS病情进展(4)IFN-b1b(及可能IFN-b1a)n 确诊SPMS 可用IFN-b1a(Rebif)44mg,23次/w,皮下注射治疗1.药物治疗继发进展(SP)型MS 血浆置换对暴发病例有用 随机对照试验显示,慢性病例疗效不佳特异性免疫调节治疗无效主要是对症治疗治疗1.药物治疗原发
26、进展型MS疲劳是常见主诉,金刚烷胺(100mg,晨&午po)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(氟西汀西酞普兰)(1)运动&物理治疗n 保证足够的卧床休息n 避免过劳,尤其急性复发期治疗2.对症治疗n 氯化氨基甲酰甲基胆碱(bethanechol chloride)对尿潴留可能有用(2)严重膀胱直肠功能障碍n 监测残余尿量是预防感染的重要措施治疗2.对症治疗(3)严重痉挛性截瘫&大腿痛性屈肌痉挛n 可用氯苯氨丁酸(baclofen),pon 安置微型泵&内置导管鞘内注射p 姿势性震颤:n 异烟肼300mg/d,po,每周增300mg,直至1200mg/dn 合用吡哆醇100mg/dn 卡马西平&氯硝西泮可能有效治疗2.对症治疗n 大多数MS患者预后较乐观n 约半数患者发病10年只遗留轻&中度功能障碍,存活期长达2030年n 少数可于数年内死亡预后n 急性发作后可部分恢复,但无法预测复发的时间n 女性40岁前发病,视觉体感障碍等,预后良好n 锥体系&小脑功能障碍提示预后较差
