1、Atherosclerosis一什么是动脉粥样硬化一什么是动脉粥样硬化Arteriosclerosis and Atherosclerosis(AS)AS：指动脉某些部位的内膜下有脂质沉积，：指动脉某些部位的内膜下有脂质沉积，同时有平滑肌细胞和纤维基质成分的增同时有平滑肌细胞和纤维基质成分的增殖，逐步发展形成动脉硬化性斑块殖，逐步发展形成动脉硬化性斑块 （atherosclerotic plaque），斑块部位），斑块部位 的动脉壁增厚、变硬，斑块内部组织坏的动脉壁增厚、变硬，斑块内部组织坏 死后与沉积的脂质结合，形成粥样物质，死后与沉积的脂质结合，形成粥样物质，故称粥样硬化。病理学术语。故称
2、粥样硬化。病理学术语。AS斑块的组成斑块的组成内皮细胞内皮细胞(endothelium)；血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞 （smooth muscle cell,SMC）；）；胶原胶原(collagen)、巨噬细胞（巨噬细胞（macrophage）、）、淋巴细胞（淋巴细胞（lymphocyte）；）；在斑块的中心：脂滴、胆固醇结晶、在斑块的中心：脂滴、胆固醇结晶、大量的泡沫细胞大量的泡沫细胞(foam cells)。AS斑块的形成斑块的形成 血浆脂质进入动脉内膜，在内膜下间隙沉血浆脂质进入动脉内膜，在内膜下间隙沉着。单核细胞与内皮细胞粘附并进入内皮，摄着。单核细胞与内皮细胞粘附并进入内皮，摄取脂
3、质后转化为巨噬细胞，后者通过细胞膜上取脂质后转化为巨噬细胞，后者通过细胞膜上的清道夫受体摄取大量脂质形成泡沫细胞。的清道夫受体摄取大量脂质形成泡沫细胞。VSMC受到脂质的影响，以及斑块局部形受到脂质的影响，以及斑块局部形成的细胞因子和生长因子的影响开始增殖，并成的细胞因子和生长因子的影响开始增殖，并向内膜方向迁移，同时也能摄取脂质而形成泡向内膜方向迁移，同时也能摄取脂质而形成泡沫细胞。沫细胞。SMC的增殖使动脉壁变厚并可发生纤的增殖使动脉壁变厚并可发生纤维化。成纤维细胞、淋巴细胞和血小板也参与维化。成纤维细胞、淋巴细胞和血小板也参与发病。发病。Plaque formation1 Fatty s
4、treak Plaque formation2 Fibrous cap Plaque formation3 Lipid core From plaque to thrombosis,key event:plaque rupture Lesion Types1990,(AHA)Type I initial lesion(within 10 y);Type II fatty streak lesion;Type III Intermediate lesion(10-40 y);Type IV atheroma;Type V fibroatheroma(40y);Type VI complicate
5、d lesion.AS斑块从开始到发展成熟是一个渐进的过斑块从开始到发展成熟是一个渐进的过程（老年病？），约需要经过程（老年病？），约需要经过10-15年的年的时间，不同时间的斑块表现不同。速发型时间，不同时间的斑块表现不同。速发型（Accelerated AS）可迅速进展。）可迅速进展。Different stages of atherosclerotic plaquedevelopment 初期初期:斑块表现为脂质条纹，内含大量泡斑块表现为脂质条纹，内含大量泡沫细胞，是可逆的。也可见到胶样隆起以及沫细胞，是可逆的。也可见到胶样隆起以及附壁微血栓（附壁微血栓（microthrombi）。成熟
6、的斑块）。成熟的斑块含有大量脂质、泡沫细胞、淋巴细胞、增殖含有大量脂质、泡沫细胞、淋巴细胞、增殖的平滑肌细胞以及基质成分（包括胶原、弹的平滑肌细胞以及基质成分（包括胶原、弹力蛋白、糖蛋白及蛋白糖苷等）。一般的斑力蛋白、糖蛋白及蛋白糖苷等）。一般的斑块上有内皮覆盖，纤维帽和钙化区。斑块较块上有内皮覆盖，纤维帽和钙化区。斑块较大时表面可出现裂隙或溃疡，可继发血栓形大时表面可出现裂隙或溃疡，可继发血栓形成。成。后果后果：血管硬化，管腔狭窄（：血管硬化，管腔狭窄（75%），），斑块破裂血栓形成。斑块破裂血栓形成。好发部位好发部位：种属差异。人的中等动脉、尤：种属差异。人的中等动脉、尤其分枝处。其分枝处
7、。二二 AS 的临床病理生理表现的临床病理生理表现 动脉粥样硬化性心脏病：冠心病，心绞痛，动脉粥样硬化性心脏病：冠心病，心绞痛，缺血性心脏病，心肌梗死，急性冠脉征侯群，缺血性心脏病，心肌梗死，急性冠脉征侯群，心律紊乱，心力衰竭。心律紊乱，心力衰竭。高脂血症，糖尿病心血管病，高脂血症，糖尿病心血管病，X征侯群，征侯群，代谢征侯群。代谢征侯群。动脉粥样硬化性脑血管病动脉粥样硬化性脑血管病：脑血栓形成，脑卒中，脑梗死，血管性痴呆。脑血栓形成，脑卒中，脑梗死，血管性痴呆。动脉粥样硬化性外周血管病动脉粥样硬化性外周血管病：闭塞性肢体缺血，闭塞性肾动脉缺血，闭塞性闭塞性肢体缺血，闭塞性肾动脉缺血，闭塞性内
8、脏缺血，腹主动脉瘤。内脏缺血，腹主动脉瘤。动脉粥样硬化的诊断动脉粥样硬化的诊断：病理诊断；临床诊断：生化指标、功能检查和病理诊断；临床诊断：生化指标、功能检查和影像学检查。影像学检查。三三 AS 的流行病学的流行病学 心脑血管病心脑血管病-人类生命的头号杀手人类生命的头号杀手 死因死因(1957)死亡率死亡率 占死亡占死亡%(1997)死亡率死亡率 占死亡占死亡%1.恶性肿瘤恶性肿瘤 (7)36.9 5.17 135.88 22.712.脑血管疾病脑血管疾病 (6)39.0 5.46 135.39 22.633.心血管疾病心血管疾病 (5)47.2 6.61 99.99 16.774.呼吸疾病
9、呼吸疾病 (1)120.3 16.86 84.00 14.15.损伤中毒损伤中毒 (9)19.0 2.66 36.84 6.186.消化疾病消化疾病 (4)52.1 7.31 8.51 3.10死因死因 (1957)死亡率死亡率 占死亡占死亡%(1997)死亡率死亡率 占死亡占死亡%7.内分泌、营养内分泌、营养 代谢、免疫疾病代谢、免疫疾病?15.84 2.668.泌尿生殖泌尿生殖?8.88 1.499.精神病精神病?6.91 1.1610.神经病神经病 (8)29.1 4.08 5.77 0.97急性传染病急性传染病 (2)56.6 7.93肺结核肺结核 (3)54.6 7.51其它结核其它
10、结核(10)14.1 1.98Cardiovascular disease is the leading causeof death among adults worldwide(1996)Coronary disease7.2 millionCancer6.3Cerebrovascular disease4.6Acute lower respiratory tract infections3.9Tuberculosis3.0COPD(chronic obstructive pulmonary disease)2.9Diarrhea(including dysentery)2.5Malaria
11、2.1AIDS1.5Hepatitis B1.2Coronary mortality:alarming worldwide forecasts 四四 AS的病因学的病因学 多个遗传和环境因素相互作用。相关性但多个遗传和环境因素相互作用。相关性但未必一定具有直接的因果关系。病因、诱未必一定具有直接的因果关系。病因、诱因和旁观者。群体调查、前瞻、回顾、干因和旁观者。群体调查、前瞻、回顾、干预、模型复制。预、模型复制。1传统危险因素传统危险因素 1）血脂异常）血脂异常 （一）高（一）高LDL-C血症血症 （二）低（二）低HDL-C血症血症 2）高血压）高血压 3）吸烟）吸烟 4）糖尿病）糖尿病 5）
12、肥胖）肥胖 6）代谢综合征）代谢综合征 饮酒？饮酒？2 新显现的危险因素新显现的危险因素 1）脂蛋白（）脂蛋白（a）和三酰甘油）和三酰甘油 2）高同型半胱氨酸血症）高同型半胱氨酸血症 3）凝血和纤溶功能异常）凝血和纤溶功能异常 4）感染和炎症反应）感染和炎症反应 5）氧化应激）氧化应激 3潜在的的危险因素潜在的的危险因素 1）饮食）饮食 2）年龄和性别）年龄和性别 3）体力活动）体力活动 4）心理社会因素）心理社会因素 5）遗传影响如何判定？疾病易感。）遗传影响如何判定？疾病易感。五五AS的发病机制的发病机制 与粥样斑块形成有关的主要发病与粥样斑块形成有关的主要发病因素及其作用机理因素及其作用
13、机理 血浆脂蛋白血浆脂蛋白-内皮功能的改变内皮功能的改变-单核细胞单核细胞/巨噬细胞和血管平滑肌细胞的巨噬细胞和血管平滑肌细胞的作用作用 血浆脂蛋白的组成血浆脂蛋白的组成 血浆脂蛋白是由脂类和蛋血浆脂蛋白是由脂类和蛋白质两部分组成。脂类部分主要包括胆固醇（游白质两部分组成。脂类部分主要包括胆固醇（游离型及酯型）、磷脂、中性甘油酯、非酯化脂肪离型及酯型）、磷脂、中性甘油酯、非酯化脂肪酸（饱和及不饱和）等四大类。蛋白质部分主要酸（饱和及不饱和）等四大类。蛋白质部分主要为载脂蛋白为载脂蛋白(apoprotein,apolipoprotein)。现已。现已发现的载脂蛋白有载脂蛋白发现的载脂蛋白有载脂蛋
14、白A（apolipoprotein A,Apo A-I,II,III），），Apo B(B48,B100)，Apo C(I,II,III)，Apo D,Apo E（富含精氨酸蛋白），（富含精氨酸蛋白），此外，还有脂蛋白此外，还有脂蛋白aLipoprotein(a),Lp(a)、脂、脂蛋白蛋白x(Lpx)等。载脂蛋白的功能主要是运输脂质，等。载脂蛋白的功能主要是运输脂质，维持脂蛋白结构和调节与脂代谢有关的酶类。维持脂蛋白结构和调节与脂代谢有关的酶类。依不同的分离方法而异依不同的分离方法而异 常用的两种分离方法是超常用的两种分离方法是超速离心方法和电泳法。超速离心法是根据脂蛋白速离心方法和电泳法。
15、超速离心法是根据脂蛋白密度的不同分高密度载脂蛋白（密度的不同分高密度载脂蛋白（HDL）、低密度）、低密度脂蛋白（脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（）、极低密度脂蛋白（VLDL）和乳）和乳糜微粒（糜微粒（CM）。）。LDL、尤其是氧化修饰的、尤其是氧化修饰的LDL（ox-LDL）是导致是导致AS发生的重要物质发生的重要物质 乳糜微粒分子量大，不能通过正常内皮屏障，乳糜微粒分子量大，不能通过正常内皮屏障，因而其对因而其对AS斑块的直接致病作用相对较小。免疫斑块的直接致病作用相对较小。免疫荧光及定量化学分析方法都证明荧光及定量化学分析方法都证明VLDL可进入动可进入动脉内膜，且其结构与脉内膜，且其结
16、构与LDL相似，都含有相似，都含有ApoB，故两者在刺激平滑肌细胞增生以及与动脉壁基质故两者在刺激平滑肌细胞增生以及与动脉壁基质相互作用方面具有类似作用。因此，相互作用方面具有类似作用。因此，VLDL的致的致AS作用除部分与作用除部分与LDL作用相似外，作用相似外，VLDL和和CM的的升高可以引起高甘油三酯血症，增加血液凝固性升高可以引起高甘油三酯血症，增加血液凝固性促进血栓形成，也是其致促进血栓形成，也是其致AS发生的原因之一。此发生的原因之一。此外，外，VLDL中的脂质成分主要为甘油三酯，它可中的脂质成分主要为甘油三酯，它可以由动脉内膜中的脂蛋白脂酶水解，使以由动脉内膜中的脂蛋白脂酶水解，
17、使VLDL的的分子逐渐减小，密度逐渐增加，最后形成分子逐渐减小，密度逐渐增加，最后形成LDL而而参与参与AS的发生。部分的发生。部分CM也通过上述方式参与也通过上述方式参与AS的形成。的形成。高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）在）在AS发生中的作用发生中的作用 血浆血浆HDL是一种小而致密的球形脂蛋是一种小而致密的球形脂蛋白复合物，脂质和脂蛋白各占白复合物，脂质和脂蛋白各占50%，其主，其主要脂质是磷脂、胆固醇、胆固醇酯、甘油要脂质是磷脂、胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯，主要蛋白质是三酯，主要蛋白质是Apo A-I,A-IIM还有一还有一些数量较少但代谢上起重要作用的些数量较少但代谢上起重要作用
18、的ApoE，Apo C(I,II,III)。HDL主要肝脏和小肠合成。主要肝脏和小肠合成。HDL的主要功能是的主要功能是a)，接受源于细胞的或，接受源于细胞的或脂质水解时释放出的过量磷脂和胆固醇，脂质水解时释放出的过量磷脂和胆固醇，将这些脂质转运到肝脏进行再循环，即胆将这些脂质转运到肝脏进行再循环，即胆固醇的逆向转运。固醇的逆向转运。B)，作为，作为Apo E,Apo C的储存库。的储存库。脂蛋白（脂蛋白（a a）Lp(aLp(a)在在ASAS发生中的作用发生中的作用 Lp(a)并不是一个单一的脂蛋白，而是一个由并不是一个单一的脂蛋白，而是一个由ApoB,Apo(a)组成的一族脂蛋白颗粒，其中
19、组成的一族脂蛋白颗粒，其中Lp(a)由由2摩尔摩尔Apo(a)和和1摩尔摩尔Apo B100组成。而组成。而Apo(a)是是Lp(a)的标志。的标志。组织组织Lp(a)不易降解，且主要位于细胞内。不易降解，且主要位于细胞内。Lp(a)作为作为LDL受体的一个较弱的配基，它可通过受体的一个较弱的配基，它可通过清道夫受体机制被巨噬细胞摄取，引起胆固醇在清道夫受体机制被巨噬细胞摄取，引起胆固醇在巨噬细胞内积聚和泡沫细胞形成，而诱发巨噬细胞内积聚和泡沫细胞形成，而诱发AS；Lp(a)的赖氨酸残基被的赖氨酸残基被MDA（丙二醛）修饰后，（丙二醛）修饰后，极容易被巨噬细胞摄取和降解，这与极容易被巨噬细胞摄
20、取和降解，这与ox-LDL具有具有致致AS发生的作用相一致；发生的作用相一致；Lp(a)可经过非受体机制穿过内皮或直接影响可经过非受体机制穿过内皮或直接影响内皮功能穿过内皮，进入动脉壁的内皮功能穿过内皮，进入动脉壁的Lp(a)可与局部可与局部基质相互作用，经过化学修饰，被巨噬细胞通过基质相互作用，经过化学修饰，被巨噬细胞通过清道夫受体所摄取与降解；清道夫受体所摄取与降解；血管平滑肌细胞内胆固醇酯的浓度取血管平滑肌细胞内胆固醇酯的浓度取决于血管壁的胆固醇负荷决于血管壁的胆固醇负荷 血浆血浆LDL、VLDL和化学修饰的和化学修饰的LDL浓度增加时，血管浓度增加时，血管壁的胆固醇负荷增大；平滑肌对胆
21、固醇酯壁的胆固醇负荷增大；平滑肌对胆固醇酯的代谢能力有限。细胞内胆固醇酯的代谢的代谢能力有限。细胞内胆固醇酯的代谢过程包括胆固醇酯的水解、胆固醇的合成过程包括胆固醇酯的水解、胆固醇的合成和酯化，以及游离胆固醇向膜表面的转运。和酯化，以及游离胆固醇向膜表面的转运。这些代谢过程受到这些代谢过程受到PDGF、PGI2等多种因等多种因子的调节。子的调节。细胞内胆固醇的外流速度细胞内胆固醇的外流速度 胆固醇以游离形式自细胞内流出，血浆中胆固醇以游离形式自细胞内流出，血浆中HDL及白蛋白是游离胆固醇的接受体，但对胆固醇的及白蛋白是游离胆固醇的接受体，但对胆固醇的流出有促进作用。当脂质的摄取大于流出时，脂流
22、出有促进作用。当脂质的摄取大于流出时，脂质就会在细胞内蓄积，使细胞变成泡沫细胞。巨质就会在细胞内蓄积，使细胞变成泡沫细胞。巨噬细胞膜上除了噬细胞膜上除了LDL受体外，还有一种化学修饰受体外，还有一种化学修饰的的LDL受体，即清道夫受体（受体，即清道夫受体（scavenger receptor）。）。LDL-肝素肝素-纤维粘连蛋白复合物以纤维粘连蛋白复合物以及其他含及其他含LDL的复合物均可经清道夫受体介导进的复合物均可经清道夫受体介导进入细胞，而且清道夫受体的合成不受细胞内游离入细胞，而且清道夫受体的合成不受细胞内游离胆固醇的负反馈调节。胆固醇的负反馈调节。平滑肌细胞内胆固醇酯蓄积平滑肌细胞内
23、胆固醇酯蓄积对AS发病的机理发病的机理 a)高血脂，特别是血浆低密度脂蛋白胆固高血脂，特别是血浆低密度脂蛋白胆固醇增多，引起血管壁胆固醇负荷增大；醇增多，引起血管壁胆固醇负荷增大；b)细胞内胆固醇酯的代谢失调细胞内胆固醇酯的代谢失调,游离胆固游离胆固醇的逆向转运速率降低；醇的逆向转运速率降低；c)胆固醇酯在细胞内大量蓄积后，平滑肌胆固醇酯在细胞内大量蓄积后，平滑肌细胞即衍生成为泡沫细胞。细胞即衍生成为泡沫细胞。冠心病发病基础冠心病发病基础 -冠状血流的调节失常冠状血流的调节失常 冠状供氧与心肌需氧失衡冠状供氧与心肌需氧失衡 冠状供氧相对冠状供氧相对或绝对不足时，即心肌需氧与供氧平衡失或绝对不足
24、时，即心肌需氧与供氧平衡失调，在临床上表现为心绞痛。如心肌需氧调，在临床上表现为心绞痛。如心肌需氧突然增加可见于体力负荷骤然加重，或精突然增加可见于体力负荷骤然加重，或精神激动导致心率加快，或此时冠状血流调神激动导致心率加快，或此时冠状血流调节受到限制，供氧跟不上需氧，则心肌缺节受到限制，供氧跟不上需氧，则心肌缺氧，临床主要表现为心绞痛。氧，临床主要表现为心绞痛。(稳定型与不稳定型与不稳定型稳定型).治疗矛盾：偷血现象。治疗矛盾：偷血现象。-冠状动脉痉挛冠状动脉痉挛 冠状血管在正常生理情况下受到机体冠状血管在正常生理情况下受到机体神经体液和代谢等因素的调节，处于动态神经体液和代谢等因素的调节，
25、处于动态舒缩状态中，适应心肌氧消耗的需求。如舒缩状态中，适应心肌氧消耗的需求。如果冠状血管调节发生紊乱，则可使冠状动果冠状血管调节发生紊乱，则可使冠状动脉痉挛，引起心肌缺血缺氧损伤，冠状动脉痉挛，引起心肌缺血缺氧损伤，冠状动脉严重痉挛者可引起心肌梗死。脉严重痉挛者可引起心肌梗死。1血栓形成学说血栓形成学说 Rokitansky 1841年。AS斑块是由动脉内附壁斑块是由动脉内附壁血栓嵌入血管壁后演变形成。血栓嵌入血管壁后演变形成。2炎症学说炎症学说 Virchow 1856年。年。3脂质浸润学说脂质浸润学说 Virchow1863年。病变主要是因为血浆脂年。病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起
26、。质水平升高所引起。.单克隆学说单克隆学说 Benditt1973年。每个斑块是由一个突变年。每个斑块是由一个突变的平滑肌细胞分裂增殖演变而成，诱发平滑肌细的平滑肌细胞分裂增殖演变而成，诱发平滑肌细胞突变的因素可以来自病毒或者其它致突变化学胞突变的因素可以来自病毒或者其它致突变化学物质物质.损伤反应学说损伤反应学说 Ross1976年。各种危险因素造成的动脉内膜年。各种危险因素造成的动脉内膜损伤是病变发生的始动环节损伤是病变发生的始动环节.氧化学说氧化学说 Steinberg1973年。实际上是上述脂质浸润学年。实际上是上述脂质浸润学说的完善，认为说的完善，认为ox-LDL是是AS病变发生的中
27、心环病变发生的中心环节节 7.同型半胱氨酸学说同型半胱氨酸学说 McCully1973年。血浆同型半胱氨酸水平增高年。血浆同型半胱氨酸水平增高是引发病变的主要原因，而同型半胱氨酸对是引发病变的主要原因，而同型半胱氨酸对内皮细胞的功能影响则是引发病变的关键。内皮细胞的功能影响则是引发病变的关键。精氨酸学说精氨酸学说 Cooke2001年。强调一氧化氮在病变形年。强调一氧化氮在病变形成中的重要作用，认为左旋精氨酸的缺乏导致继成中的重要作用，认为左旋精氨酸的缺乏导致继发性二甲基精氨酸水平升高，是病变形成的发性二甲基精氨酸水平升高，是病变形成的主要原因主要原因剪切应力学说剪切应力学说 Pober和和C
28、ortan提出剪切应力异常是促使提出剪切应力异常是促使形成的重要原因。形成的重要原因。0.感染学说感染学说 慢性病灶的细菌、病毒和衣原体等的感染。慢性病灶的细菌、病毒和衣原体等的感染。六的防治六的防治健康的生活饮食习惯（早期）。健康的生活饮食习惯（早期）。针对各种危险因素。针对各种危险因素。斑块稳定与消退。斑块稳定与消退。冠心病：介入疗法与再狭窄。抗凝、抗栓、冠心病：介入疗法与再狭窄。抗凝、抗栓、溶栓与血栓再形成。溶栓与血栓再形成。基因治疗与细胞治疗。基因治疗与细胞治疗。心脑血管病防治的社会经济负担心脑血管病防治的社会经济负担.人类攻克心脑血管病任重道远。人类攻克心脑血管病任重道远。How to reduce plaque formationIntervention on risk factorsHow to reduce the risk of plaque ruptureHow to reduce the risk of thrombosis
