1、无菌医疗器械包装的简介有关ISO11607-2006标准的基本介绍ISO11607标准的更新无菌包装的设计无菌包装材料的选择和确认无菌包装过程的开发和确认无菌包装过程的维护和控制无菌包装试验的基本方法无菌包装确认的案例无菌包装的特性具有微生物屏障性能屏障性能；确保灭菌后能在一定期限一定期限内维持器械的无菌状态；可对其进行灭菌处理；可安全开启、使用。按照ISO11607对无菌包装的规定，它把无菌包装定义为无菌包装屏障系统（Sterilization Barrier System,SBS）。无菌屏障系统是最终灭菌医疗器械安全性的基本保证无菌包装公认的“医疗器械组成的一部分”许多地方预成形无菌屏障系
2、统被视为医疗器械。销往医疗机构用于机构内灭菌的对无菌屏障系统和包装系统的认识无菌屏障系统 防止微生物进入并能使产品在使用地点无菌取用的最小包装包装系统 无菌屏障系统和保护性包装的组合 依据包装材料的特性及包装加工的形式大致分为 成型填充热封包装系统（Form-Fill-Seal，FFS）硬吸塑盒盖材包装系统 各类袋体包装系统 从供应商的角度出发进行分类的，注重于它的材料及加工过程基于无菌包装材料的特性及使用特点分类 非渗透性硬质包装 非渗透性软包装 渗透性硬质包装 渗透性软包装各种形式无菌包装的特点是什么？产品的角度 工艺的角度当你需要包装以下医疗器械时，该如何选择无菌包装的类型哪？注射器和针
3、导管和管件手套静脉注射器具吸收性缝合线人工关节ISO 11607标准的历史ISO 11607:2003最终灭菌医疗器械包装ISO 11607:2006最终灭菌医疗器械包装由以下部分组成：p第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求p第2部分：成形、密封和装配过程确认的要求由 ISO/TC 198卫生保健产品的灭菌技术委员会负责EN868:1997-ISO11607:1998ISO 11607:2006是ISO11607:2003与EN 868 系列标准融合的产物ISO 11607:2006标准ISO 11607-第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求”不包括EN 868 第 2 到 1
4、0部分，但作为标准的参考ISO 11607-第2部分：成形、密封和装配过程确认的要求是欧盟的协调标准，也被美国FDA要求强制执行ANSI/AAMI/ISO 11607:2006ISO 11607 ISO 11607 部分部分1 1的的框架框架部分1:材料、无菌屏障系统和包装系统的要求；1.适用范围；2.规范性引用文件；3.术语和定义；4.通用要求；-4.1总则；-4.2质量管理体系；-4.3抽样；-4.4试验方法；-4.5形成文件；ISO 11607 ISO 11607 部分部分1 1的的框架框架5.材料和预成型无菌屏障系统；-5.1通用要求；-5.2微生物屏障特性；-5.3与灭菌过程的适应性
5、；-5.4与标签系统的适应性；-5.5贮存和运输；6.包装系统的设备和开发要求；-6.1总则；-6.2设计；-6.3包装系统性能试验；-6.4稳定性试验；ISO 11607 ISO 11607 部分部分1 1的的框架框架7.提供的信息；附录；-A.医用包装指南；-B.可用于证实符合ISO11607本部分要求的标准化的试验方法和程序；-C.不透气材料阻气体通过的试验方法；ISO 11607 ISO 11607 部分部分2 2的的框架框架部分2:成形、密封和装配过程的确认要求1.适用范围；2.规范性引用文件；3.术语和定义；4.通用要求；-4.1质量管理体系；-4.2抽样；-4.3试验方法；-4.
6、4形成文件；11607 11607 部分部分2 2的的框架框架5.包装过程的确认；-5.1总则；-5.2安装鉴定(IQ)；-5.3运行鉴定(OQ)；-5.4性能鉴定(PQ)；-5.5过程确认的正式批准；-5.6过程控制与监视；-5.7过程更改和重新确认；6.包装系统组装；7.重复性使用无菌屏障系统的使用；8.无菌液路包装；附录A-过程开发；标准结构上分为两大部分明确的标准结构细化的要求丰富了适用的定义无菌取用保护性包装无菌屏障系统预成形无菌屏障系统明确了试验方法确认的要求方法的适宜性重复性重现性明确了无菌屏障系统的要求明确了与灭菌过程适宜性的要求提供了清晰的适用的试验方法提供了稳定性试验方法的
7、要求规范了过程确认的要求ISO 11607-1:2006 与EN 868 第1部分符合EN 868-2至EN 868-10可用以证实符合ISO 11607 本部分的一项或多项要求不是全部要求在EN868Z中，不包括生物相容性、毒理学特性的要求、无菌屏障系统的完好性要求适用对象的着重点不一样EN 868-2：杀菌包”EN 868-3：蒸汽灭菌纸”EN 868-4：纸袋”EN 868-5：纸/薄膜袋”EN 868-6：用于EtO或放射灭菌的纸”EN 868-7：用于EtO或放射灭菌的涂层纸”EN 868-8：用于蒸汽灭菌的可再用的容器”EN 868-9：非涂层的PE无纺布”EN 868-10 有涂
8、层的PE无纺布”EN 868 EN 868 第第1 1部分部分到哪里去了？到哪里去了？保证无菌包装系统 符合ISO 11607-1:2006 是无菌医疗器械生产者的职责必须依靠包装材料用户，负责设计、确认和控制要求例如产品的相容性，以及包装、灭菌、储存和分销保存期间的要求等1.您是如何理解以下概念的，是否有过实践体会？a)无菌取用b)保护性包装c)无菌屏障系统2.您所认为的ISO11607:2006标准实施的最大意义是什么？基于ISO11607:2006的要求无菌包装的基本要求 无菌性能的维护 具有提供、维护产品至关重要功能无菌性能的特点 有效期的维护无菌包装的基本要求 包装完整性包装完整性
9、密闭完整性（Closure Integrity）密封完整性（Seal Integrity）无菌包装的基本要求包装材料的生物相容性 考虑到它与器械的直接或间接的接触，有关生物相容性的要求必须的到满足 ISO10993 有毒性物质的溶出 当无菌包装中存在液体时，一些溶出物质的影响必须要进行评价无菌包装的基本要求 包装材料的稳定性 有效期限内保持包装材料的机械性能和化学性能的稳定性，维护无菌包装系统的完整性无菌包装的基本要求 灭菌过程的兼容性 要求在进行不同的灭菌加工过程中，不会有由于灭菌原因而造成包装完整性的影响无菌包装的基本要求 与产品的兼容性 器械的自然属性 与产品的兼容性体现在对产品的保护性
10、要求上无菌包装的基本要求 便捷/洁净开启性要求 取出过程简单、方便 洁净开启的要求是与产品无菌性的要求直接相关 例如对于无菌包装系统的开启部位的密封强度要适中无菌包装设计无菌包装设计的基本的基本要求要求 进行设计输入采集时，首先应分析医疗器械的物理特性 有助于你选择何种包装系统的形式适用于器械的包装无菌包装设计无菌包装设计的基本的基本要求要求 考虑无菌医疗器械产品的特性 器械的尺寸及形状 器械的重量中心位置 器械的锋利边角 器械表面特性 器械寿命期 重新布置能力无菌包装设计无菌包装设计的基本的基本要求要求 对对器械的保护要求器械的保护要求无菌包装系统的主要功能是保护器械，直到使用为止 对温度的
11、敏感度 对水分的敏感度 对光线的敏感度 对氧的敏感度 对震摇的敏感度无菌包装设计无菌包装设计的基本的基本要求要求 储存、分销及摆放的要求储存、分销及摆放的要求 储存：对于存储环境的要求必须被完整地评估 分销：在进行分销过程考虑时，需要判别器械从生产到分销中心、或是从分销中心到用户是如何传递、运输的 摆放：器械保护的要求通常与器械的摆放要求直接相关无菌包装设计无菌包装设计的基本的基本要求要求 制造要求制造要求应懂得器械的整个制造流程，同时必须熟悉可能包含的成型、密封以及标识流程。生产地点 设备 确认 培训无菌包装设计无菌包装设计的基本的基本要求要求 灭菌过程要求灭菌过程要求对所选用的灭菌方法的了
12、解，有助于选择何种类型的无菌屏障材料 材料的选择 气体灭菌剂通常采用多空性灭菌屏障材料 与灭菌过程的相容性，必须有能力经受灭菌过程 包装密度及方向性无菌包装设计无菌包装设计的基本的基本要求要求 预算要求预算要求 包装材料的成本考虑 制造过程而言 整个供应链的成本考虑无菌包装设计无菌包装设计的基本的基本要求要求 顾客要求顾客要求 了解谁将会使用此医疗器械？在何种状态下进行使用？等等等等无菌包装设计无菌包装设计的基本的基本要求要求 法规要求法规要求 医疗器械包装标识信息的要求 标签符号的使用 产品基本信息的要求 有关追溯性信息的要求 以及有关法规批准文号的要求 等等无菌包装设计输出与输入的关系包装
13、材料的选择和评估包装材料的选择和评估 与灭菌过程相适应性 不同灭菌方法的影响 对包装 对包装后的产品 安全性考虑 保证包装材料是安全、无毒的包装材料的选择和评估包装材料的选择和评估 阻菌要求 微生物屏障能力 有时需具有一定的对光线、气体的屏障能力 器械的外观和可视性 在某些时候，透明度对包装外观也很重要，同时也方便检查，这对包装的可视化提出了要求包装材料的选择和评估包装材料的选择和评估 耐久性的要求 在考虑耐久性时可以跟材料的刺透、磨损、撕裂、柔软性、厚度、抗张强力、延伸率等因素结合起来。包装材料的选择和评估包装材料的选择和评估 无菌屏障系统的完整性 无菌屏障系统的完整性是有效的无菌医疗器械的
14、一个基本要素失去无菌性能被认为是严重的不合格事件失去无菌性能被认为是严重的不合格事件包装材料的选择和评估包装材料的选择和评估 密封强力和爆破强力 密封强度的测量通常是作为无菌包装形成过程的关键衡量指标 体现形成包装的密封过程具有持续的稳定性，即足够的工序能力 爆破试验不同于密封强度的试验，它测量的对象是整个密封包装 爆破试验的结果偏差往往较大，通常被用于过程控制中，它没有密封强度的测量敏感。包装材料的选择和评估包装材料的选择和评估 材料的加工要求 打印要求 清洁和微粒的要求 材料表面的颗粒和污染物会影响到器械的使用和质量 材料表面的颗粒和污染物会影响到器械的使用和质量包装材料的选择和评估包装材
15、料的选择和评估 加速老化和环境挑战“制造商应该负责证明，产品的最终包装在经受长时间流通和贮存过程中，只要包装是未损坏或未打开的，并且是在制造商指定的储存条件下，在产品标注的有效期其包装应维持完整”真实老化试验（Real Time Aging Testing）加速老化实验（Accelerated Aging Testing）ASTM F1980是加速老化实验的参考标准Accelerated Aging Factor(AAF)=Q10 (Te-Ta)/10 Where:Ta=Ambient Temperature=20o-25o C Te=Elevated Temperature 60o C Q1
16、0=Reaction Rate=2.0 Desired Real Time/AAF=Accelerated Aging Time(AAT)Example:Whatistheacceleratedagingtimeat50oC?AAF=2.0(50-25)/10=2 2.5=5.66 60 mos./5.66=10.6 mos.它基于它基于Arrhenius公式公式无菌包装材料的选择和确认包装材料的选择和评估包装材料的选择和评估加速老化和环境挑战加速老化试验的目的是什么?缩短时间 了解包装的状况 产品上市加速老化试验设计的原理是什么?反应速度和温度的关系：Arrhenius公式老化试验是否可替代
17、真实寿命试验?不能省,应同步进行 不完全等效,可能的正/负效应包装材料的选择和评估包装材料的选择和评估加速老化和环境挑战如何选择老化试验的条件和样品?温度、湿度及时间 温度一般小于60度 最终成品 辐照效应老化试验时,应考虑监测哪些指标?材料本身特性参数 受包装工艺影响的参数 灭菌工艺的影响 产品本身的特性 完整性测试包装材料的选择和评估包装材料的选择和评估加速老化和环境挑战 包装过程开发的目的包装过程开发的目的识别关键的过程参数确定过程参数的范围及偏差确保在规定的生产条件下，生产出的SBS符合规定的要求无菌包装过程的开发l过程开发的工具利用统计验证方法技术，建立关键过程参数，以及利用试验设计
18、去优化过程l工具:Failure Mode and Effects Analysis(FMEA)Design of Experiment(D.O.E.)Heat Seal Curve AnalysisVisual AttributesFailure Mode and Effects Analysis(FMEA)What will cause the part to be rejected(failure mode)?Consequences and severity of each failure mode Potential cause of failure and likelihood o
19、f occurrence Current controls in place and likelihood to detect failure Risk Priority Number(RPN)ranks potential process weaknesses Recommended action(s)to be taken to reduce the RPN无菌包装过程的开发RPN=severityxoccurrencexdetection无菌包装过程的开发识别对无菌包装过程输出影响最大的密封条件 密封质量通过DOE识别潜在的交互影响 温度、压力等之间的关系，对密封质量的影响密封质量的评价
20、，一般通过：密封外观特性 密封强度列举一般认识的密封外观特性无菌包装过程的开发建立一个优化的过程参数窗口，使得参数的变动对包装的影响最小 充分地远离失效或边际的条件 产生一个好的包装-密封质量 较小的定量数据的偏差-密封强度 确保足够的过程能力指数-CpkDOE与过程参数的测定TIME2.0sec2.5sec3.0sec3.5sec4.0sec4.5sec2.0sec2.5sec3.0sec3.5sec4.0sec4.5sec52.0652.0852.0152.5652.5852.5153.0653.0853.0153.5653.5853.5154.0654.0854.0154.5654.58
21、54.542.0842.5843.0843.5844.0844.5832.0832.5833.0833.5834.0834.5822.0822.5823.0823.5824.0822.0622.5623.0623.5624.0624.524.5823.5122.0122.5123.0124.0124.5104.5893.5692.0892.5893.0893.5894.0894.5893.5102.0802.5803.0803.5804.0834.1TEMPERATURE190F200F210F220F230F60psi80psi100psi60psi80psi100psi60psi80psi
22、100psi60psi80psi100psi60psi80psi100psi12.0832.0632.0112.5813.0813.5814.0814.5834.5634.51240F250F260F270F280F60psi80psi100psi60psi80psi100psi60psi80psi100psi60psi80psi100psi60psi80psi100psi3x3matrixoftemperature,pressureanddwelltimeasitimpactsthesealstrengthofapackage.无菌包装过程的开发Temp(F)Dwell(sec)Pressu
23、re190210230250270234561357优化的条件将会提供一种最为可靠的密封强度，这一部分应为曲线的最为平坦的部位无菌包装过程的开发规范的上下限(USL/LSL)外观特性、密封强度的要求以及包装完整性上下设定点 过程容差范围、密封强度的标准偏差以及灭菌因素 优化的运行范围 最小的过程偏差(seal strength)曲线的最平坦部分无菌包装过程的开发Temp.VisualAttributeCriteria200NosealReject210NosealReject220SlightsealtackReject230Slightsealtack,continuousReject240
24、Continuous,slightlyspottyMarginal250Continuous,homogeneousGood260Continuous,homogeneousGood270Slightcurl,cont.,homogeneousMarginal280Slightcurl,somedelaminationMarg./Reject290TyvekdelaminationReject300FilmmeltedReject Heat Seal Curve Analysis 热封曲线分析 Seal Strength and Visual Attributes 密封强度与外观特性Upper
25、SpecificationLimitLowerSpecificationLimitOPTIMUMLSL=240 USL=270OperatingRange=250-260无菌包装过程的开发Validation的概念与要求 ISO13485 GHTF FDA 文件无菌包装过程的确认毫无疑问，无菌包装过程必须进行过程的确认基于AQL水平的测试，能否保证无菌包装的要求？过程可能通过验证就可以满足要求 手动切割过程 溶液的颜色，浑浊度和pH的测定 目测印刷好的电路板 线束的生产和测试无菌包装过程的确认 某个的清洁过程 某个人工装配过程 数控切割过程 某个灌装过程在医疗器械生产行业，对以上项目一般建议进
26、行确认。无菌包装过程的确认确认行为清单 组成多功能确认小组 计划确认途径和定义确认要求 识别和描述过程 详细说明过程参数和所期望的输出 决定通过验证或确认 创建确认主计划 选择确认的方法和工具 建立确认方案 执行IQ，OQ，PQ和文件结果 决定持续的过程控制 控制过程持续有效无菌包装过程的确认确认战略/计划 文件描述确认，范围，方法，行动计划，任务职责和过程/系统确认的总体策略。确认战略还应定义总的接受标准和考虑在确认和变更控制无菌包装过程的确认简单地说，IQ 就是指是否正确地被安装？主要应考虑以下几点：设备设计特性（如材料结构的清洁能力）安装条件（配线，公用设施，功能等）校验，预防维护，清洁
27、时间表 安全特征 供应商文件，照片，图纸和指导手册 有关软件的文件 备用部分清单 环境条件（如洁净室要求，温度，湿度）过程控制限定（时间，温度，压力，线速度，设置条件等）软件参数 原材料规范 过程操作程序 材料处置要求 过程变更控制 培训 短期过程能力（范围研究或控制图）潜在失效模式(FMEA,FTA)，极限条件运行 统计技术的使用 利用过程参数和统计上的实验设计去优化过程 OQ中制定实际产品和过程的参数 产品的可接受性 确保短期的过程能力 过程可再现，长期稳定确认行为的结论，最终报告应准备。报告概述所有方案的结果。它应被确认小组审核和相关的管理者批准。它包含 目的 描述OQ/PQ的目的 进行
28、OQ/PQD的先决条件 校验状况 使用原材料应合格 设备运行正常 合格结果描述 推荐建议 根据OQ/PQ的结果，描述产品的处理 OQ/PQ最终结论的处理 纠正措施 发生不合格时（描述不合格状况、原因、采取的纠正措施等）批准监视和控制产品/过程变更控制持续地控制确认过的状态 定期性地再确认，例如：实际过程中的变更可能影响质量或其确认过的状态。质量显示出现不良趋势 产品设计的变更影响过程、过程转移 过程的变更申请介绍 项目介绍 包括设备基本状况和使用状况设备描述 描述设备如何操作 包括辅助设备 可用流程图、图片等形式加强描述范围 项目包含的设备范围 设备使用的工艺范围职责 规定各相关方职责预安装确
29、认条件 人员培训 设备是否完整到位 设备是否就位 公用设施是否完备到位 设备的操作文件程序是否准备完毕安装IQ确认程序的内容 设备的工作环境和相关的支持文件 公用设施是否满足设备的要求 确认设备主要技术参数 环境安全的要求 设备校验的状况 维护清洁程序 核实设备安全功能（警告、指示、锁定功能等）确认或验证设备应用的软件功能IQ的接受标准 按照IQ确认程序的内容制定 考虑设备的因数 考虑生产工艺对设备的要求偏差与处置 记录执行过程中任何与方案不一致的方面 可能时，记录发生的原因 采取的纠正预防措施方案的批准介绍 项目介绍 包括设备基本状况和使用状况工艺的描述 工艺如何操作 包括使用的设备 可用流
30、程图、图片等形式加强描述范围 项目包含的设备范围 设备使用的工艺范围策略/原理 描述被测量、监视和控制的参数 进行测量、监视和控制参数的方法 需要被测量的产品特性和试验方法 运行的批数 抽样原则预操作确认条件 人员培训 IQ是否完成 原材料准备OQ程序 OQ的测试应包含的要素 挑战性操作工艺参数的运行(例如温度、压力、时间等)评估、建立和记录工艺极限（例如：相应的工艺控制界限、工艺标准极限范围 产品的变化状况 测试设备的信息 原材料处理的要求 环境变化的状况 考虑人员、工具、原材料的变化对OQ的影响产品处置偏差与处置 记录执行过程中任何与方案不一致的方面 可能时，记录发生的原因 采取的纠正预防
31、措施完成行为 规定完成OQ报告的要求 誰完整 完成报告的基本要求变更控制附录方案的批准目的和范围过程描述 项目的介绍 被确认过程的基本介绍职责定义/参考策略/原理 描述被测量、监视和控制的参数 进行测量、监视和控制参数的方法 需要被测量的产品特性和试验方法 运行的批数 抽样原则预操作确认条件 人员培训 OQ是否完成 原材料标准 原材料准备 产品标准测试方法是否完备（包括试验方法确认状况）确认方法 考虑的要素 正常试验的批数 正常工艺条件的规定 取样方法 测试 数据采集表格 实施PQ的环境要求偏差与处置 记录执行过程中任何与方案不一致的方面 可能时，记录发生的原因 采取的纠正预防措施完成行为 规
32、定完成PQ报告的要求 誰完整 完成报告的基本要求 实施PQ时，有关产品生产的记录必须完整，原则上与正常生产时使用的记录一致变更控制附录方案的批准基于ISO11607:2006要求的安装鉴定（IQ）设备设计特点；安装条件，如布线、效用、功能等；安全性；设备在标称的设计参数下运行；随附的文件、印刷品、图纸和手册；配件清单；软件确认；环境条件，如洁净度、温度和湿度；形成文件的操作者培训；操作手册和程序。基于ISO11607:2006要求的安装鉴定（IQ）应规定关键过程参数。关键过程参数应得到控制和监视。报警和警示系统或停机应在经受关键过程参数超出预先确定的限值的事件中得到验证。关键过程仪器、传感器、
33、显示器、控制器等应经过校准并有校准时间表。校准宜在性能鉴定前和后进行。应有书面的维护保养和清洗时间表。像程序逻辑控制器、数据采集、和检验系统等软件系统的应用，应得到确认，确保其预期功能。应进行功能试验，以验证软件、硬件、特别是接口有正确的功能。基于ISO11607:2006要求的运行鉴定（OQ)过程参数应经受所有预期生产条件的挑战预期生产条件的挑战，以确保它们将生产出满足规定要求的预成形无菌屏障系统和无菌屏障系统。应在上极限参数和下极限参数下生产预成形无菌屏障系统和无菌屏障系统，并应具有满足预先规定要求的特性基于ISO11607:2006要求的性能鉴定（PQ)性能鉴定应证实该过程在规定的操作条
34、件下能持续生产可接受的预成形无菌屏障系统和无菌屏障系统。性能鉴定应包括：实际或模拟的产品；运行鉴定中确定的过程参数；产品包装要求的验证；过程控制和能力的保证；过程重复性和再现性。基于ISO11607:2006要求的性能鉴定（PQ)对过程的挑战应包括生产过程中预期遇到的情况；挑战过程应至少包括三组生产运行，用适宜的抽样来证实一个运行中的变异性和各运行间的再现性。一个生产运行的周期宜能说明过程的变化；应建立成形、密封和装配操作的形成文件的程序和技术规范，并结合到性能鉴定中；应监视并记录基本过程变量。过程应得到控制并能持续生产出符合预定要求的产品04812162024FrequencyUSLLSLU
35、CLLCLSealStrengthProcessCapability(Cp)andCapabilityIndex(Cpk)Determineswhethertheprocessisadequatelycenteredandthevariationissufficientlysmall.Cp=(USL-LSL)/6sCpk=(USL-x)/6sor(x-LSL)/6sthelesserofthetwovalues无菌包装过程的确认FrequencySealStrength0481216202414USL=4.0UCL=3.3LCL=2.5LSL=1.032审查和批准发生改变的更改控制程序应包括有关包装和密封过程文件的更改；如果设备、产品、包装材料或包装过程发生改变会影响原来的确认并会对无菌医疗器械的无菌状态、安全性或有效性带来影响时，应对过程进行再确认；下列改变会对已确认的过程带来影响：会影响过程参数的原材料改变；安装新的设备部件；过程和/或设备从一个地点移向另一个地点；灭菌过程改变 质量或过程控制显示有下降的趋势。应对再确认的必要性进行评价并形成文件，如果不需要对原来确认的所有方面重新进行确认，再确认就不必像首次确认那样全面；由于很多微小变动会对过程的确认状态带来累积性影响，宜考虑对过程进行周期性确认或评审。
