1、1分子动力学分子动力学Molecular dynamics 2012.3.15.分子动力学分子动力学与与生物大分子模型生物大分子模型分子动力学与分子动力学与TCM2.McCammon是是第一个发表有关蛋白质的分子动力学研究的科第一个发表有关蛋白质的分子动力学研究的科学家，研究对象是牛胰岛素与其抑制剂（学家，研究对象是牛胰岛素与其抑制剂（1977）本文是本文是McCammon撰写撰写Computational Modeling of Biological Systems书中的一个章节书中的一个章节.4MD主要步骤：主要步骤：首先是模拟系统的构建首先是模拟系统的构建 力场参数选择：charmm、a
2、mber、gaff构建目标分子初始原子坐标：蛋白质数据库(PDB)、同源模建构建模拟系统环境构：水环境、离子环境、质膜环境 能量最小化能量最小化 共轭梯度算法、最陡下降算法 平衡模拟平衡模拟 系统升温、V、P 采集轨迹数据、具体分析采集轨迹数据、具体分析分子动力学（分子动力学（MD）：通过记录体系的时间演化轨迹，：通过记录体系的时间演化轨迹，运用统计力学的知识，从体系坐标和速度出发计算得运用统计力学的知识，从体系坐标和速度出发计算得到体系的相关热力学性质和动力学性质到体系的相关热力学性质和动力学性质n fs.5理论基础理论基础：遍历假说、牛顿第二运动方程：遍历假说、牛顿第二运动方程实质实质：求
3、解牛顿运动方程：求解牛顿运动方程 对事物的研究由静态发展为动态对事物的研究由静态发展为动态意义意义：通过：通过动力学动力学轨迹分析轨迹分析，可获得体系结构，可获得体系结构(含构象含构象)随时间的动随时间的动态态变化变化规律，以及体系的各种热力学、动力学和光谱规律，以及体系的各种热力学、动力学和光谱性质。性质。应用领域应用领域：材料、结构物理、新能源、机械、生物医药：材料、结构物理、新能源、机械、生物医药Anmummm100103atoms103104atoms104105atoms105atomspsnsus.6MD在生物大分子研究中的应用在生物大分子研究中的应用 单单分子的折叠及去分子的折叠
4、及去折叠模拟折叠模拟：如DNA的去折叠过程模拟 外力作用外力作用下分子复合物下分子复合物的解离模拟的解离模拟：如流感病毒和抑制剂等复合物的解离模拟 生物大分子生物大分子的变构的变构模拟模拟：如一些激酶蛋白结构变化动力学模拟 另外，膜蛋白也是研究热点总而言之，总而言之，分子动力学分子动力学模拟更深刻的研究模拟更深刻的研究了了生物大分子生物大分子结构结构-功能关系功能关系.7AMBER 主要用于生物大分子主要用于生物大分子(如如蛋白质蛋白质)的模拟的模拟，它采用热力学积分，它采用热力学积分(thermodynamic integration，TI)、自由能微扰、自由能微扰(free energy
5、perturbation，FEP)及及分子力学分子力学/泊泊松松-波尔兹曼波尔兹曼表面积表面积(molecular mechanic/Poisson-Boltzmann surface area，MM/PBSA)等等方法方法预测预测 药物药物和蛋白质的结合和蛋白质的结合自由自由GROMACS 是是免费软件免费软件，积分，积分速度快，广泛用于速度快，广泛用于研究蛋白、研究蛋白、DNADNA、聚合、聚合 物物和液晶等和液晶等实验室资源实验室资源：.http:/tcm.cmu.edu.tw/.流感病毒属RNA病毒，只能在宿主体内复制增殖。流感病毒进入人类体内后，首先通过一定的机制与宿主细胞的细胞膜融
6、合，然后在H+作用下打开一条“通道”，以让病毒的RNA进入宿主细胞。位于病毒衣壳的M2蛋白就是这个氢离子通道。金刚烷胺（amantadine）和金刚烷乙胺（rimantadine）是一类M2蛋白抑制剂药物，它们如瓶塞一样堵住了M2质子通道，使病毒RNA无法进入细胞，阻断感染。过去的10多年中，很多流感病毒都对这类药物产生抗药性，所以必须尽快找出可替代新药。Background.Method&result 通过通过docking 方法方法，找出六种天然，找出六种天然TCM化合物化合物对对M2质子通道的抑制作用强于质子通道的抑制作用强于amantadine，分别是：奎宁酸、京尼平、丁香酸、南瓜子分
7、别是：奎宁酸、京尼平、丁香酸、南瓜子碱、花椒碱、甲基异阿魏酸碱、花椒碱、甲基异阿魏酸.通过全新药物设计的方法通过全新药物设计的方法，找出两种最，找出两种最佳抑制剂分别是：甲基异阿魏酸佳抑制剂分别是：甲基异阿魏酸_衍生物衍生物1、京尼平、京尼平_衍生物衍生物1Method&result.Method&result.Method&resultDt=0.02psSnapshot=2.5psProduction=8000Dt=0.02psSnapshot=2.5psProduction=16000.Method&result.Method&result 甲基异阿魏酸甲基异阿魏酸_衍生物衍生物1与蛋白残基形与蛋白残基形成多达成多达4个氢键，且氢键个氢键，且氢键稳定稳定 通过通过分子动力学模拟研究发现，分子动力学模拟研究发现，M2蛋蛋白的白的Ala9和和Ser10两个残基对离子通道两个残基对离子通道与其抑制剂复合物的形成和稳定起到与其抑制剂复合物的形成和稳定起到关键关键作用作用.16Conclusion：通过分子动力学模拟研究发现，部分中药天然成分对通过分子动力学模拟研究发现，部分中药天然成分对M2蛋白质子通道有明显抑制作用，其衍生物抑制程度更高，蛋白质子通道有明显抑制作用，其衍生物抑制程度更高，他们可他们可能能成为潜在的治疗成为潜在的治疗H1N1的新药物的新药物.
