1、1流行病学流行病学 l 自然流产，发生率约自然流产，发生率约15%-40%l RSA，次数越多，复发率越高，次数越多，复发率越高 40302010%既往流产既往流产1次次 2次次 3次及以上次及以上22 胚胎反复着床失败胚胎反复着床失败Recurrent implantation failure，RIF移植移植3次及以上或次及以上或10个良好质量胚胎未妊娠个良好质量胚胎未妊娠单周期单周期IVF-ET临床妊娠率达临床妊娠率达60%总体妊娠率徘徊在总体妊娠率徘徊在40%左右左右流行病学流行病学 33中山大学孙逸仙纪念医院接诊患者来自全国各地中山大学孙逸仙纪念医院接诊患者来自全国各地4胚胎丢失是全球
2、问题胚胎丢失是全球问题5自然流产（自然流产（IVF-ETIVF-ET术后胚胎丢失）术后胚胎丢失）询问病史，流产孕周及其特征询问病史，流产孕周及其特征 早期流产早期流产 晚期流产晚期流产胚胚胎胎染染色色体体夫夫妇妇染染色色体体解解剖剖因因素素：B超超宫宫腔腔镜镜内内分分泌泌因因素素阴阴道道分分泌泌物物免免疫疫学学因因素素环环境境因因素素稽留流产稽留流产胎死宫内胎死宫内新鲜胚胎新鲜胚胎有生机儿有生机儿血栓前状态血栓前状态感染、内分泌感染、内分泌羊水及脐带因素羊水及脐带因素遗传及免疫遗传及免疫B超超宫腔镜宫腔镜造影造影60714212836.036.537.0C雌激素雌激素孕酮孕酮月经周期月经周期(
3、示意图示意图)下丘脑下丘脑垂体垂体子宫内膜子宫内膜宫颈粘液宫颈粘液卵巢激素卵巢激素孕激素对于妊娠的维持至关重要孕激素对于妊娠的维持至关重要7免疫：诱导免疫：诱导PIBF合成、合成、维持母胎耐受维持母胎耐受内分泌：维持蜕膜化内分泌：维持蜕膜化解剖：抑制宫肌收缩解剖：抑制宫肌收缩感染：使宫颈闭合感染：使宫颈闭合凝血：促进凝血：促进NO合成、合成、阻断炎性反应阻断炎性反应孕激素对于妊娠的维持至关重要孕激素对于妊娠的维持至关重要8孕激素防治流产的中国孕激素防治流产的中国专家共识专家共识陈子江等，陈子江等，2016-2中华妇产科杂志中华妇产科杂志孕激素在妊娠的建立与维持方面有重要作用孕激素在妊娠的建立与
4、维持方面有重要作用,先兆流产或复发性流先兆流产或复发性流产患者可能单独或者合并孕激素缺乏。通常这些情况下，给予孕产患者可能单独或者合并孕激素缺乏。通常这些情况下，给予孕酮支持对于保胎治疗是有效的。关于先兆和复发性流产中孕激素酮支持对于保胎治疗是有效的。关于先兆和复发性流产中孕激素的使用，需要妇科内分泌、产科、生殖医学专家共同参与，达成的使用，需要妇科内分泌、产科、生殖医学专家共同参与，达成一个广泛共识。一个广泛共识。妊娠7周前切除黄体可导致流产外源性孕激素补充可使妊娠得以维持孕激素是维持早期妊娠必需的激素孕激素对于妊娠的维持至关重要孕激素对于妊娠的维持至关重要9天然孕激素天然孕激素合成孕激素合
5、成孕激素孕激素分类孕激素分类17 -羟孕酮羟孕酮19-去甲基睾酮去甲基睾酮 醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮 醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮醋酸氯地孕酮 醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮烯丙雌醇烯丙雌醇（多力姆）（多力姆）甾烷甾烷 炔诺孕酮炔诺孕酮 地索高诺酮地索高诺酮 诺孕酯诺孕酯 孕二烯酮孕二烯酮19-去甲基孕酮去甲基孕酮 地美孕酮地美孕酮 普美孕酮普美孕酮 Nestorone 屈美孕酮屈美孕酮 雌烷雌烷 炔诺酮炔诺酮(NETA)Ethinodiol diacetate 利奈孕酮利奈孕酮 Norethinodrel黄体酮黄体酮 逆转孕酮逆转孕酮 Schindler AE，et al.Maturit
6、as 2003;46S1:S7-S1610多力姆多力姆 烯丙雌醇片烯丙雌醇片11121st3st2st促使滋养层合体细胞数目增加，增促使滋养层合体细胞数目增加，增强滋养细胞活性，改善胎盘功能强滋养细胞活性，改善胎盘功能诱导诱导PIBF提高蜕膜乳酸脱氢酶活性，提高提高蜕膜乳酸脱氢酶活性，提高受精卵的着床率受精卵的着床率13Joachim R,et al.Steroids.2003,68(10-13):931-4014不推荐监测孕酮？孕激素防治流产的中国专家共识孕激素防治流产的中国专家共识151.Schindler AE.First trimester endocrinology:conseque
7、nces for diagnosis and treatment of pregnancy failure.Gynecol Endocrinol 2004;18:5157.2.Jrvel IY,et al.Effect of rising hCG levels on the human corpus luteum during early pregnancy.Hum Reprod.2008 Dec;23(12):2775-81 孕早期（12周前），妊娠黄体在hCG的作用下产生孕酮 在此期间，循环内源性孕激素并不是随着hCG的升高而升高，保持稳定甚或降低16正常宫内妊娠：在0-2000 mIU/
8、ml时HCG翻倍的时间大约为48小时2000-6000mIU/ml时翻倍时间约为72小时 6000 mIU/ml 时翻倍时间会超过为96小时Jrvel IY,et al.Effect of rising hCG levels on the human corpus luteum during early pregnancy.Hum Reprod.2008 Dec;23(12):2775-81.共识推荐：孕8-10周前可选择动态监测血-hCG1718早期先兆流产早期先兆流产晚期先兆流产复发性流产孕激素补充孕激素补充适应证适应证早期先兆流产的孕激素使用早期先兆流产的孕激素使用19孕激素制剂可分为孕
9、激素制剂可分为口服、肌肉注射、口服、肌肉注射、局部应用局部应用(阴道用阴道用药药)等剂型等剂型推荐首选口服用药推荐首选口服用药，酌情合并用药酌情合并用药 黄体酮软胶囊，每日黄体酮软胶囊，每日200mg200mg 或缓释凝胶阴道，每日或缓释凝胶阴道，每日90mg90mg 出血患者应谨慎使用出血患者应谨慎使用 每日每日20mg20mg 使用时应注意患者局部皮肤、使用时应注意患者局部皮肤、肌肉的副反应肌肉的副反应 多力姆多力姆 10mg tid10mg tid 地屈孕酮地屈孕酮 每日每日20-40mg20-40mg 或其他的口服黄体酮制剂或其他的口服黄体酮制剂阴道用阴道用黄体酮黄体酮肌肉注射肌肉注射
10、黄体酮黄体酮口服用药口服用药2020152015年年5 5月份起至月份起至9 9月份，浙江陆续数百名孕妇疑似注射黄体酮出现红、月份，浙江陆续数百名孕妇疑似注射黄体酮出现红、肿、痛等严重不良反应肿、痛等严重不良反应专家指出专家指出：出事者被使用的剂量远远超过药品说明书的用量范围，事件属超说明书用药范畴临床用药要注意大剂量黄体酮注射液肌肉注射引起的局部反应，在有临床操作指南指导用药的情况下，应该向患者交代病情、知情同意。权衡利弊后使用21黄体支持与孕激素补充共识.生殖与避孕.2015,35(1):1-8.Utrogestan 200mg vaginal capsules.SPC.UK 30 Apr
11、il 2013.阴道微粒化阴道微粒化黄体酮黄体酮仍需在肝脏中发生代谢仍需在肝脏中发生代谢口服微粒化口服微粒化黄体酮黄体酮需要较大剂量、副作用大，经肝脏代谢分需要较大剂量、副作用大，经肝脏代谢分解后产生的代谢产物多解后产生的代谢产物多22用药后，临床症状改善直到消失用药后，临床症状改善直到消失B B超检查提示胚胎存活可继续妊娠，继续使超检查提示胚胎存活可继续妊娠，继续使用用1 1周周-2-2周后可以停止用药周后可以停止用药或者持续用药至或者持续用药至8 8周周-10-10周周若治疗过程中，临床症状加重、若治疗过程中，临床症状加重、-hCG-hCG持续持续不升或者下降、不升或者下降、B B超提示难
12、免流产，考虑流超提示难免流产，考虑流产不可避免，应停止用药并终止妊娠产不可避免，应停止用药并终止妊娠1 12 223Royal Australian and New Zealand College of Obstetricians and Gynaecologists(RANZCOG)201320132013澳大利亚和新西兰指南推荐澳大利亚和新西兰指南推荐：对临床诊断先兆流产的妇女，已有初步证据证明孕激素能降低流产发生风险此结论基于包括此结论基于包括 411 411 名妇女的名妇女的 RCT RCT 研究数据研究数据(其中两项研究报告口服地屈孕酮其中两项研究报告口服地屈孕酮)。相较于安慰剂治疗
13、或不采取任何治疗，黄体酮治疗后发生流产的可能性明显较低相较于安慰剂治疗或不采取任何治疗，黄体酮治疗后发生流产的可能性明显较低(风险比风险比 0.530.53；95%CI 0.35 95%CI 0.35 至至 0.79)0.79)无证据显示该疗法可增加产前出血、妊娠高血压综合征以及先天性异常的发生率无证据显示该疗法可增加产前出血、妊娠高血压综合征以及先天性异常的发生率其他国家指南其他国家指南24Schindler AE et al.Gynecol Endocrinol 2015.Published online 15 May 2015推荐推荐1 1：对临床诊断先兆流产的妇对临床诊断先兆流产的妇女
14、，使用女，使用地屈孕酮能降低地屈孕酮能降低自然流产发生率自然流产发生率(共识推荐共识推荐)推荐推荐2 2：3 3次或次或3 3次以上复发性流产次以上复发性流产的妇女，使用的妇女，使用地屈孕酮能地屈孕酮能降低流产发生率降低流产发生率2015 2015 欧洲孕激素学会指南欧洲孕激素学会指南其他国家指南其他国家指南25早期先兆流产晚期先兆流产晚期先兆流产复发性流产孕激素补充孕激素补充适应证适应证晚期先兆流产患者的孕激素使用晚期先兆流产患者的孕激素使用26孕激素制剂可分为孕激素制剂可分为口服、肌肉注射、口服、肌肉注射、局部应用局部应用(阴道用阴道用药药)等剂型等剂型推荐首选口服用药，推荐首选口服用药，
15、酌情合并用药酌情合并用药 黄体酮软胶囊，每日黄体酮软胶囊，每日200mg200mg 或缓释凝胶阴道，每日或缓释凝胶阴道，每日90mg90mg 出血患者应谨慎使用出血患者应谨慎使用 每日每日20mg20mg 使用时应注意患者局部皮肤、使用时应注意患者局部皮肤、肌肉的副反应肌肉的副反应阴道用阴道用黄体酮黄体酮肌肉注射肌肉注射黄体酮黄体酮口服用药口服用药晚期先兆流产患者的孕激素使用晚期先兆流产患者的孕激素使用 多力姆多力姆 10mg tid10mg tid 地屈孕酮地屈孕酮 每日每日20-40mg20-40mg 或其他的口服黄体酮制剂或其他的口服黄体酮制剂27先兆流产的症状体征消失后先兆流产的症状体
16、征消失后1 1周周-2-2周周晚期复发性流产史的孕妇应用至妊娠晚期复发性流产史的孕妇应用至妊娠2828周周宫颈环扎术后、侵入性产前诊断或治疗宫颈环扎术后、侵入性产前诊断或治疗后及停用宫缩抑制剂后后及停用宫缩抑制剂后1 12 23 328早期先兆流产晚期先兆流产复发性流产复发性流产孕激素补充孕激素补充适应证适应证复发性流产患者的孕激素使用复发性流产患者的孕激素使用29复发性流产复发性流产美国生殖医学会协会美国生殖医学会协会(ASRM)2013(ASRM)2013年最新定义：年最新定义：2 2次或以上的连续自然流产次或以上的连续自然流产Practice Committee of American
17、Society for Reproductive Medicine.Fertil Steril.2013 Jan;99(1):63.30孕激素制剂可分为孕激素制剂可分为口服、肌肉注射、口服、肌肉注射、局部应用局部应用(阴道用药阴道用药)等剂型等剂型推荐首选口服用药，推荐首选口服用药，酌情合并用药酌情合并用药 黄体酮软胶囊，每日黄体酮软胶囊，每日200mg-300mg200mg-300mg 或缓释凝胶阴道，每日或缓释凝胶阴道，每日90mg90mg 出血患者应谨慎使用出血患者应谨慎使用 每日每日20mg20mg 使用时应注意患者局部皮肤、使用时应注意患者局部皮肤、肌肉的副反应肌肉的副反应 多力姆多
18、力姆10mg tid10mg tid 地屈孕酮，每日地屈孕酮，每日20-40mg20-40mg 或其他的口服黄体酮制剂或其他的口服黄体酮制剂阴道用阴道用黄体酮黄体酮肌肉注射肌肉注射黄体酮黄体酮口服用药口服用药31 使用至孕使用至孕1212周周-16-16周周 或前次流产孕周后或前次流产孕周后1 1周周-2-2周周 无先兆流产表现，超声检查正常，可停药无先兆流产表现，超声检查正常，可停药1 12 2 晚期复发性流产史的孕妇应用至妊娠晚期复发性流产史的孕妇应用至妊娠2828周周3 332病因学病因学l 复发性流产病因复杂复发性流产病因复杂l 没有特殊表现，诊断需排查没有特殊表现，诊断需排查 解剖解
19、剖 免疫免疫 血栓血栓前状前状态态 遗传遗传 333434自然流产自然流产2次，生化妊娠次，生化妊娠2次，停经次，停经30天天3535停经停经34天天结局：生化妊娠结局：生化妊娠月经淋漓月经淋漓10余日余日363737淋巴细胞亚群淋巴细胞亚群3838同型半胱氨酸同型半胱氨酸 9.83939 口服孕激素月经后半期口服孕激素月经后半期 10mg Bid 阿司匹林阿司匹林 50mg Qd 弥可保弥可保 1片片 Qd 复合维生素复合维生素 1粒粒 Qd 滋肾育胎丸滋肾育胎丸 5g Tid4040 停经停经30天，尿天，尿EIPT+停经停经32天，阴道点滴出血天，阴道点滴出血4141 口服孕激素口服孕激
20、素 10mg Bid 黄体酮注射液黄体酮注射液 20mg Qd 低分子肝素低分子肝素 0.4ml Qd 复合维生素复合维生素 1粒粒 Qd 滋肾育胎丸滋肾育胎丸 5g Tid低分子肝素在血栓前状态复发性自然流产患者中的临床应用J.中国当代医药,2014Effects of LMWH and HB-EGF on Human Trophoblast in first Trimester.Fertil Steril.2012 4242淋巴细胞亚群淋巴细胞亚群4343停经停经38天天44451122例例RSA患者患者组（流产组（流产2次）次）组（流产组（流产3次）次）组患者（流产组患者（流产4次及以上
21、）次及以上）约约70%患者患者具有至少具有至少2 种高危因素种高危因素甚至有患者具备甚至有患者具备6种高危因素种高危因素46用药期间肝功能异常用药期间肝功能异常 可以继续用药吗？可以继续用药吗？47 肝功三项肝功三项48 AST 127，ALT 215，GGT 7949 乙肝三对乙肝三对50 肝炎系列肝炎系列51 肝胆肝胆B超超52减少用药，首先减少肌注黄体酮减少用药，首先减少肌注黄体酮排查肝胆疾病，警惕妊娠期脂肪肝等排查肝胆疾病，警惕妊娠期脂肪肝等护肝、减药、排查护肝、减药、排查5354 夫妇染色体异常夫妇染色体异常 3-8%RSA夫妇染色体异常夫妇染色体异常 7.6%555657核型分析异常核型分析异常5例例研究组研究组5858绒毛穿刺、羊水穿刺、脐血穿刺绒毛穿刺、羊水穿刺、脐血穿刺、无创产前筛查、无创产前筛查596061 谢谢 谢谢
