1、癌症发生的遗传分析癌症发生的遗传分析1ppt课件癌症发生的遗传分析癌症发生的遗传分析一、肿瘤发生中的遗传现象一、肿瘤发生中的遗传现象当今人类社会中，癌症和心血管病已成为严重威胁人类健当今人类社会中，癌症和心血管病已成为严重威胁人类健康的两大病魔，全世界每年约有万人死于癌症康的两大病魔，全世界每年约有万人死于癌症对于癌症病因的研究，现已知有许多环境因素是致癌因子，对于癌症病因的研究，现已知有许多环境因素是致癌因子，可能在一定条件下诱发肿瘤例如电离辐射和紫外线可能可能在一定条件下诱发肿瘤例如电离辐射和紫外线可能诱发白血病和皮肤癌；芳香烃类化合物（例如苯并芘）可诱发白血病和皮肤癌；芳香烃类化合物（例
2、如苯并芘）可能诱发皮肤癌等；亚硝胺可能诱发肝癌、食道癌、鼻咽癌；能诱发皮肤癌等；亚硝胺可能诱发肝癌、食道癌、鼻咽癌；黄曲霉素可以诱发肝癌；另外也知道某些病毒可以引起人黄曲霉素可以诱发肝癌；另外也知道某些病毒可以引起人类和动物的肿瘤。类和动物的肿瘤。由于对这些物理、化学和生物的致癌因素的认识，所以社由于对这些物理、化学和生物的致癌因素的认识，所以社会舆论中有一种流行观念：认为癌症是现代人类社会的会舆论中有一种流行观念：认为癌症是现代人类社会的“文明病文明病”，是因为工业化带来了环境污染以及生态平衡，是因为工业化带来了环境污染以及生态平衡破坏的恶果。破坏的恶果。当然这种流行观念强调了人类环境条件恶
3、化对癌症增多的当然这种流行观念强调了人类环境条件恶化对癌症增多的影响。虽有一些道理，但并不全面。影响。虽有一些道理，但并不全面。2ppt课件肿瘤生物学的研究表明，癌症在人类历史早期阶段就有肿瘤生物学的研究表明，癌症在人类历史早期阶段就有发生，同时肿瘤的发生是环境和遗传因素共同决定的，发生，同时肿瘤的发生是环境和遗传因素共同决定的，环境中的致癌因子只有通过改变遗传物质的结构或功能环境中的致癌因子只有通过改变遗传物质的结构或功能才能使正常细胞转变成癌细胞。才能使正常细胞转变成癌细胞。2020世纪世纪8080年代年代,德国人类学家曾对德国人类学家曾对70007000年前的一座石器时年前的一座石器时代
4、古墓进行考古研究代古墓进行考古研究,在出土的在出土的8080具人体骨骼残骸中发现具人体骨骼残骸中发现约约1/51/5的尸体上留有患恶性肿瘤的痕迹的尸体上留有患恶性肿瘤的痕迹,从这些痕迹部位从这些痕迹部位判断其中有乳腺癌、肺癌和前列腺癌。德国学者们估计，判断其中有乳腺癌、肺癌和前列腺癌。德国学者们估计，这可能是当时集中埋葬重病死亡者的墓地，因此这座古这可能是当时集中埋葬重病死亡者的墓地，因此这座古墓中的癌症患者人数较多。墓中的癌症患者人数较多。由此可见，癌症的发生已由来已久。但是，环境的污染等增加了癌症的发病率.3ppt课件此外，我们还可以从以下种种现象种观察到遗此外，我们还可以从以下种种现象种
5、观察到遗传因素对肿瘤发生的影响。传因素对肿瘤发生的影响。肿瘤发生的家族聚集现象。肿瘤发生的家族聚集现象。肿瘤发病率在种族间的差异。肿瘤发病率在种族间的差异。遗传性肿瘤和肿瘤的遗传易患性。遗传性肿瘤和肿瘤的遗传易患性。4ppt课件肿瘤是基因的疾病，凡是肿瘤，都与基因组的变异有肿瘤是基因的疾病，凡是肿瘤，都与基因组的变异有关。关。但是，与基因组有关的疾病并不一定都是遗传的。但是，与基因组有关的疾病并不一定都是遗传的。肿瘤有遗传性的，也有非遗传性的肿瘤有遗传性的，也有非遗传性的(散发性的散发性的)。人类肿瘤多是散发性的，与生存环境有重要的相关作人类肿瘤多是散发性的，与生存环境有重要的相关作用用。5p
6、pt课件遗传性肿瘤特征遗传性肿瘤特征类型类型关系关系位置位置位点位点时期时期遗传性遗传性有有家族性家族性双侧双侧多发多发早早散发性散发性无无家族性家族性单侧单侧单发单发迟迟6ppt课件肿瘤遗传病的流行性肿瘤遗传病的流行性肿瘤种类的种族差异肿瘤种类的种族差异种种 族族 肿瘤类型肿瘤类型中中 国国 鼻咽癌鼻咽癌日日 本本 松果体癌松果体癌犹太人犹太人 白血病白血病黑黑 人人 骨髓瘤骨髓瘤印第安人印第安人 胆道癌胆道癌阿拉伯人阿拉伯人 皮肤癌皮肤癌7ppt课件肿瘤年龄的地区和种族差异肿瘤年龄的地区和种族差异地地 区区 肿瘤类型肿瘤类型 发病年发病年龄龄美国白人美国白人 白血病白血病 4 4岁高峰岁高
7、峰中国东北中国东北 鼻咽癌鼻咽癌 1414岁以下岁以下4.89%4.89%中国广东中国广东 鼻咽癌鼻咽癌 1414岁以下岁以下0.11%0.11%8ppt课件肿瘤家族集聚肿瘤家族集聚癌家族：具有较多成员发生肿瘤的家族。：具有较多成员发生肿瘤的家族。G G家族家族 1895 1895年年19761976年年842842名成员中名成员中9595名患癌。名患癌。特征：特征：发病率高；发病高峰发病率高；发病高峰40405050岁；男女比例岁；男女比例相等（男多是胃癌，肠腺癌；女多是子宫癌）；垂相等（男多是胃癌，肠腺癌；女多是子宫癌）；垂直传递，直传递，7272患者双亲之一患癌。符合常染色体显患者双亲之
8、一患癌。符合常染色体显性遗传方式。性遗传方式。家族性癌：在一个家族内多个成员出现的同一种癌。在一个家族内多个成员出现的同一种癌。例如：结肠癌，例如：结肠癌，12121515有家族史。有家族史。特征：患者一级亲属发病风险比一般高特征：患者一级亲属发病风险比一般高3 3倍。若发病倍。若发病年龄早和双侧性肿瘤，发病风险高年龄早和双侧性肿瘤，发病风险高3030倍。倍。American actress Angelina Jolie revealed that she has undergone a preventive double mastectomy after knowing she carrie
9、d the BRCA1 gene that would greatly increase her risk of breast cancer and ovarian cancer.9ppt课件常见的遗传性肿瘤常见的遗传性肿瘤视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 发病率发病率1/2-31/2-3万出生儿。遗传性占万出生儿。遗传性占35354545。发病时期早，发病时期早，10101414个月发病。双侧患者后代个月发病。双侧患者后代5050发病，发病，单侧患者后代单侧患者后代5 5发病。发病。Rb Rb基因定位于基因定位于13q1413q14。神经母细胞瘤神经母细胞瘤发病率发病率1/10000,1/100
10、00,源于神经嵴，原位常见有肾上腺髓质神经母细源于神经嵴，原位常见有肾上腺髓质神经母细胞结节。胞结节。10ppt课件一张照片救了眼癌宝宝11ppt课件白血病白血病急性非淋巴白血病急性非淋巴白血病(ANLL)(ANLL)急性粒细胞白血病急性粒细胞白血病(AML,(AML,未分化细胞未分化细胞90%)90%)急性早幼粒细胞白血病急性早幼粒细胞白血病(APL)(APL)急性粒单核细胞白血病急性粒单核细胞白血病(AMMoL)(AMMoL)急性单核细胞白血病急性单核细胞白血病(AMoL)(AMoL)急性淋巴白血病急性淋巴白血病(ALL)(ALL)一型，二型，三型一型，二型，三型 急性急性T T细胞白血病
11、细胞白血病 急性急性B B细胞白血病细胞白血病慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病慢性单核细胞白血病慢性单核细胞白血病12ppt课件癌基因控制细胞生长和分裂的正常基因的突变形式控制细胞生长和分裂的正常基因的突变形式能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤癌基因癌基因(oncogene)(oncogene)V-oncogene V-oncogene C-oncogene C-oncogene二、癌基因和肿瘤抑制基因13ppt课件（1）病毒癌基因和原癌基因19761976年，年，BishopBishop从从RousRous病毒中分离出
12、癌基因病毒中分离出癌基因src,src,并在动物并在动物正常细胞中发现有同源序列。正常细胞中发现有同源序列。病毒癌基因（病毒癌基因（v-oncv-onc）对病毒本身的生长、增殖是非必需）对病毒本身的生长、增殖是非必需的的以后在许多病毒癌基因都在细胞中都发现了它的同源序列，以后在许多病毒癌基因都在细胞中都发现了它的同源序列，这些序列被称为细胞癌基因（这些序列被称为细胞癌基因（c-oncc-onc）。病毒癌基因源于细胞癌基因。病毒癌基因源于细胞癌基因。14ppt课件图图v-src 来自来自c-src示意图示意图15ppt课件原癌基因Protooncogene:Protooncogene:是人或动物
13、细胞中一类固是人或动物细胞中一类固有的正常基因，是细胞正常生长、分化所有的正常基因，是细胞正常生长、分化所必需的基因，他们编码的蛋白质产物，参必需的基因，他们编码的蛋白质产物，参与细胞生命活动中最基本的生化过程。与细胞生命活动中最基本的生化过程。细胞内的原癌基因高度保守，从酵母到人细胞内的原癌基因高度保守，从酵母到人都存在，这些基因与细胞生长，增殖，分都存在，这些基因与细胞生长，增殖，分化有关，并受到精细和严格的控制。化有关，并受到精细和严格的控制。原癌基因具有的生物学功能：原癌基因具有的生物学功能：生长因子；生长因子受体；参与信号传生长因子；生长因子受体；参与信号传导的蛋白激酶；核内蛋白等。
14、导的蛋白激酶；核内蛋白等。16ppt课件但是：原癌基因的表达在时空上发生紊乱，不再具有细胞周期特性在时空上发生紊乱，不再具有细胞周期特性或出现过度表达或出现过度表达产物的质和量发生改变产物的质和量发生改变细胞癌变和肿瘤细胞癌变和肿瘤17ppt课件（2）肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)抑（抗）癌基因抑（抗）癌基因(anti-oncogene)(anti-oncogene)存在和表达使细胞不发生癌变和机体不产生恶性肿瘤。存在和表达使细胞不发生癌变和机体不产生恶性肿瘤。以参与细胞周期调控的形式，对正常细胞的增殖起负调以参与细胞周期调控的形式，对正常细胞的增殖起负调控作用，抑
15、制细胞的恶性转化。控作用，抑制细胞的恶性转化。持家基因持家基因细胞生长抑制基因细胞生长抑制基因诱导细胞分化的基因诱导细胞分化的基因癌基因产物拮抗物的编码基因癌基因产物拮抗物的编码基因例如：例如：RBRB基因，基因，P53P53基因基因 18ppt课件抑癌基因的功能1 1、诱导终末分化、诱导终末分化2 2、维持基因稳定、维持基因稳定3 3、触发衰老，诱导细胞程序性死亡。、触发衰老，诱导细胞程序性死亡。4 4、调节细胞生长、调节细胞生长5 5、抑制蛋白酶活性、抑制蛋白酶活性6 6、改变、改变DNADNA甲基化酶活性甲基化酶活性7 7、调节组织相容性抗原、调节组织相容性抗原8 8、调节血管形成、调节
16、血管形成9 9、促进细胞间联系、促进细胞间联系负性生长因素的信息传导调节基因19ppt课件抑癌基因的发现19681968年年 Harris Harris 肿瘤细胞肿瘤细胞 X X 正常细胞正常细胞 正常细胞正常细胞动物动物正常正常 染色体丢失染色体丢失 肿瘤细胞肿瘤细胞 正常细胞的基因组内广泛存在着抑制肿瘤形成的基因20ppt课件所谓所谓“癌基因癌基因”、“抑癌基因抑癌基因”是在癌瘤研究是在癌瘤研究过程中命名的。过程中命名的。事实上，事实上，细胞的原癌基因和抑癌基因均是细胞细胞的原癌基因和抑癌基因均是细胞的正常基因成分，的正常基因成分，具有重要的生理功能，除了具有重要的生理功能，除了癌瘤以外，
17、它们在多种疾病过程中也发挥重要癌瘤以外，它们在多种疾病过程中也发挥重要作用。作用。21ppt课件原癌基因与抑癌基因的差异原癌基因与抑癌基因的差异特点特点 protooncogene anti-oncogene protooncogene anti-oncogene基因属性基因属性 正调控（正调控（cellcell增殖基因）增殖基因）负调控（组织分化负调控（组织分化基因）基因）致癌方式致癌方式 激活，异常表达激活，异常表达 基因丢失基因丢失或失活或失活诱发机理诱发机理 突变或易位突变或易位 突变突变或缺失或缺失致癌机理致癌机理 显性显性 隐性隐性突变细胞类型突变细胞类型 体细胞体细胞 体细胞，体
18、细胞，生殖细胞生殖细胞肿瘤类型肿瘤类型 白血病，淋巴瘤白血病，淋巴瘤 实体瘤实体瘤癌变：癌变：某些原癌基因被激活而过度表达；某些原癌基因被激活而过度表达；不同原因所导致的抑癌基因失活而丧失了不同原因所导致的抑癌基因失活而丧失了“管家管家”功功能。能。22ppt课件23ppt课件三、致癌机制原癌基因激活原癌基因激活 点突变点突变 病毒插入病毒插入 基因重排：染色体易位基因重排：染色体易位(基因重排，融合基因基因重排，融合基因)基因扩增基因扩增抑癌基因失活抑癌基因失活24ppt课件原癌基因致癌机制(例：点突变)原癌基因原癌基因ras ras 编码编码189189个氨基酸的蛋白是一个细胞信号个氨基酸
19、的蛋白是一个细胞信号传导中起着开关作用的蛋白，当传导中起着开关作用的蛋白，当ras gene ras gene 突变时，突变时，ras ras 蛋白一直处于开的状态，细胞生长。蛋白一直处于开的状态，细胞生长。ras proto-oncogeneras proto-oncogene1 12 61 1891 12 61 189 gly gln gly gln arg (G arg (G C),k-ras oncogeneC),k-ras oncogene25ppt课件致癌病毒 病毒 核酸结构 癌基因乳多空病毒乳多空病毒 环状双链环状双链DNA TDNA T抗原基因抗原基因腺病毒腺病毒 线状双链线状
20、双链DNA E1ADNA E1A，E1BE1B疱疹病毒疱疹病毒 线状双链线状双链DNA EBDNA EB序列序列 反转录病毒反转录病毒 单链单链RNA ras,RNA ras,srcsrc等等 26ppt课件RNARNA致癌病毒致癌病毒快速致癌病毒快速致癌病毒RousRous病毒：鸡肉瘤病毒，病毒：鸡肉瘤病毒，19111911年年RousRous发现。发现。分离到的分离到的RousRous病毒感染动物，数周内导致肿瘤。病毒带有病毒感染动物，数周内导致肿瘤。病毒带有癌基因。基因组结构：癌基因。基因组结构：R U5 gag pol env v-onc U3 R R U5 gag pol env v
21、-onc U3 R U3 R U5 gag pol env v-onc U3 R U5U3 R U5 gag pol env v-onc U3 R U5LTR LTR LTR LTR 插入基因组插入基因组 27ppt课件fig28ppt课件慢性致癌病毒慢性致癌病毒本身不携带癌基因，致癌作用是整合在基因组的的原癌本身不携带癌基因，致癌作用是整合在基因组的的原癌基因或相关基因邻近部位，导致癌基因表达的改变；基因或相关基因邻近部位，导致癌基因表达的改变；或是插入基因组内，形成融合基因。或是插入基因组内，形成融合基因。29ppt课件染色体易位染色体易位 染色体易位产生融合基因，或启动了原癌基因，使得染
22、色体易位产生融合基因，或启动了原癌基因，使得细胞发生转化。细胞发生转化。T(9;22)(q34.1;q11.21),Ph 染色体染色体 慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病CML chr 22 chr 95 bcr 3 5 c-abl 3 5 bcr/c-abl 3 8.5kb,融合蛋白，融合蛋白，210KD影响了造血干细胞的分化。导致白血病。影响了造血干细胞的分化。导致白血病。30ppt课件31ppt课件Burkitt 淋巴瘤(BL)8q24;14q328q24;14q32t(8;14)(q24;q32)t(8;14)(q24;q32)c-myc;Igc-myc;Ig基因重排，基因重排，mycm
23、yc基因基因55端调控序列丢失，端调控序列丢失，mycmyc基因激活，基因激活，转录水平增高。转录水平增高。32ppt课件8q24;14q32t(8;14)(q24;q32)33ppt课件急性早幼粒细胞白血病急性早幼粒细胞白血病(APL)(APL)占急性非淋巴白血病占急性非淋巴白血病(ANLL)(ANLL)的的1515,t(15;17)(q21;q12)t(15;17)(q21;q12)1515号染色体号染色体q21q21位置有位置有bcrbcr癌基因，癌基因，1717号染色体号染色体q12q12位置有维甲酸受体基因位置有维甲酸受体基因araara，形成形成bcr/arabcr/ara融合基因
24、，融合蛋白阻断造血融合基因，融合蛋白阻断造血干细胞分化，导致白血病。干细胞分化，导致白血病。34ppt课件基因扩增N Nmyc ,c-oncmyc ,c-onc在细胞中在细胞中copycopy少，正常细胞少，正常细胞大量扩增大量扩增copycopy癌细胞。癌细胞。35ppt课件RB基因 首先发现的肿瘤抑制基因首先发现的肿瘤抑制基因 视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 发现发现RBRB基因缺失呈杂合体时，细胞是正常的，缺失纯合基因缺失呈杂合体时，细胞是正常的，缺失纯合体时细胞转化。显示该基因是纯合隐性致癌。体时细胞转化。显示该基因是纯合隐性致癌。RBRB纯合缺纯合缺失后致癌表明失后致癌表明RBRB基因
25、存在时对肿瘤细胞有抑制作用，因基因存在时对肿瘤细胞有抑制作用，因此此RB是肿瘤抑制基因。del(13)(q14)del(13)(q14)抑癌基因的失活36ppt课件37ppt课件 Rb Rb基因基因 Rb(retinoblastoma gene,Rb)Rb(retinoblastoma gene,Rb)是第是第一个被克隆的抑癌基因。一个被克隆的抑癌基因。19711971年年KnudsonKnudson系系统地研究了有明显显性遗传的儿童视网膜统地研究了有明显显性遗传的儿童视网膜母细胞瘤，提出了著名的肿瘤母细胞瘤，提出了著名的肿瘤“两次突变”的假说，认为在有遗传倾向的病人体内所的假说，认为在有遗传
26、倾向的病人体内所有干细胞及体细胞都存在一种突变，在此有干细胞及体细胞都存在一种突变，在此基础的发育过程中任一视网膜母细胞再出基础的发育过程中任一视网膜母细胞再出现第二次突变，即可导致肿瘤发生。现第二次突变，即可导致肿瘤发生。RbRb基基因是源于父母双方的两个视网膜母细胞瘤因是源于父母双方的两个视网膜母细胞瘤相关的等位基因相关的等位基因 38ppt课件 1988 1988年，年，HuangHuang等用逆转录等用逆转录病毒感染的方法将病毒感染的方法将RBRB基因导入视网基因导入视网膜母细胞瘤膜母细胞瘤WERI-Rb27,WERI-Rb27,发现发现RBRB基因基因可完全抑制可完全抑制WERI-R
27、b27WERI-Rb27细胞在裸鼠体细胞在裸鼠体内的致癌性。应用同样的方法导入内的致癌性。应用同样的方法导入前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌，结果前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌，结果RBRB基因都可不同程度地抑制癌细胞基因都可不同程度地抑制癌细胞在裸鼠体内的致癌性在裸鼠体内的致癌性。这些结果为。这些结果为RBRB基因的抗癌性提供了直接的证据。基因的抗癌性提供了直接的证据。39ppt课件 RBRB基因可以完全抑制视网膜基因可以完全抑制视网膜母细胞瘤的致瘤性，表明母细胞瘤的致瘤性，表明RBRB基因功能基因功能失活是视网膜母细胞瘤发生的重要机失活是视网膜母细胞瘤发生的重要机制制。而而RBRB基因只能部分抑制前列基
28、因只能部分抑制前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌的致瘤性，说腺癌、膀胱癌、乳腺癌的致瘤性，说明明RBRB基因失活在这些肿瘤的发生、发基因失活在这些肿瘤的发生、发展中起着一定作用，这些肿瘤的发生展中起着一定作用，这些肿瘤的发生还存在其他基因的改变。还存在其他基因的改变。40ppt课件RB基因结构RBRB结构：结构：RBRB基因比较大，位于人基因比较大，位于人1313号染色体号染色体q14q14，全长约，全长约200kb200kb，含，含2727个外显子，个外显子，2626个内含子，由个内含子，由47574757个个核苷酸组成，核苷酸组成，33端有端有AATAAAATAA加尾信号序列和加尾信号序列和poly
29、ApolyA，转录产物为，转录产物为4.7kb mRNA,4.7kb mRNA,可编码可编码928928个氨个氨基酸组成的蛋白质，分子量约为基酸组成的蛋白质，分子量约为1.11.1*10105 5。生物化学的分离技术和免疫荧光技术研究表明，生物化学的分离技术和免疫荧光技术研究表明，85%85%的的RBRB蛋白质产物存在于细胞核中，约蛋白质产物存在于细胞核中，约10%10%在细在细胞膜上，在胞浆和间质中几乎没有胞膜上，在胞浆和间质中几乎没有RBRB蛋白质。蛋白质。编码蛋白质定位于核内，有磷酸化和非磷酸化两编码蛋白质定位于核内，有磷酸化和非磷酸化两种形式，种形式，非磷酸化形式称活性型，能促进细胞分
30、化，抑制细胞增殖。41ppt课件RB蛋白的磷酸化和细胞周期1 1、RBRB蛋白的磷酸化和细胞周期蛋白的磷酸化和细胞周期 RBRB蛋白定位于核内，为核磷酸蛋白，具有结合蛋白定位于核内，为核磷酸蛋白，具有结合DNADNA特性，特性，并有并有转录调节因子转录调节因子的功能；的功能；RBRB蛋白的功能受自身磷酸化程度的调节，而其磷酸化与蛋白的功能受自身磷酸化程度的调节，而其磷酸化与脱磷酸化过程呈现细胞周期依赖性，脱磷酸化过程呈现细胞周期依赖性，RBRB的状态随着细胞周期的状态随着细胞周期以磷酸化和去磷酸化而不同。在细胞周期的以磷酸化和去磷酸化而不同。在细胞周期的G1G1期，期，RBRB蛋白为蛋白为去磷
31、酸化状态，而在去磷酸化状态，而在G2,S,MG2,S,M期为磷酸化状态。磷酸化发生在期为磷酸化状态。磷酸化发生在G1/SG1/S期之间，主要为期之间，主要为M M期。期。42ppt课件 RB RB蛋白磷酸化受细胞周期调节因子蛋白磷酸化受细胞周期调节因子cdc2cdc2、蛋白激酶、蛋白激酶p34p34的调节，此外的调节，此外RbRb蛋白与转蛋白与转录因子录因子E2FE2F结合形成的复合物调节和控制结合形成的复合物调节和控制S S期期的转录及复制。的转录及复制。在对细胞生长的调控中，在对细胞生长的调控中，RBRB的非磷酸的非磷酸化状态是维持细胞处在化状态是维持细胞处在G0G0或或G1G1期的活化形
32、式，期的活化形式，控制和抑制细胞生长和增殖，而磷酸化的控制和抑制细胞生长和增殖，而磷酸化的RBRB蛋白将细胞由这种控制中释放出来，使细胞蛋白将细胞由这种控制中释放出来，使细胞进入进入DNADNA合成及有丝分裂期。合成及有丝分裂期。因此，因此，非磷酸化的Rb蛋白为活化形式，它具有促进细胞分化，抑制生长和增殖的负它具有促进细胞分化，抑制生长和增殖的负调节因子的作用。调节因子的作用。43ppt课件RB蛋白磷酸化失去抑制作用进入细胞分裂周期去磷酸化+E2F停留在G0/G1期S G2 M期44ppt课件P53基因 P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，自，自19791979年年P53P53基因
33、命名以来，人们对基因命名以来，人们对P53P53基因的认识经历基因的认识经历了癌蛋白抗原、癌基因到抑癌基因的多次转变。了癌蛋白抗原、癌基因到抑癌基因的多次转变。导致细胞转化或肿瘤形成的导致细胞转化或肿瘤形成的P53P53是是P53P53基因突变的产基因突变的产物，是一种肿瘤促进因子，它可以消除正常物，是一种肿瘤促进因子，它可以消除正常P53P53的功能，而的功能，而野生型野生型P53P53是一种抑癌基因。是一种抑癌基因。人类肿瘤中约人类肿瘤中约50%50%以上与以上与P53P53基基因变化有关，因变化有关，仅仅1991-19981991-1998年年6 6月的有关论文就超过月的有关论文就超过6
34、0006000篇，篇，P53P53基因也被基因也被ScienceScience杂志评为杂志评为19931993年的明星分子。年的明星分子。45ppt课件 P53基因的结构及特点 人人P53P53基因定位于基因定位于1717号染色体短臂号染色体短臂1 1区区3 3带带（17p1,317p1,3）分布于）分布于200kbDNA200kbDNA区段内，含区段内，含1111个外显子和个外显子和1010个个内含子。其转录产物内含子。其转录产物2.5kb mRNA2.5kb mRNA。P53P53基因编码基因编码393393个氨基酸组成的核磷蛋白，分子量个氨基酸组成的核磷蛋白，分子量为为5353*1010
35、3 3，称，称P53P53蛋白，定位于核内，能与蛋白，定位于核内，能与DNADNA特异性结合，特异性结合，具有转录因子的作用。具有转录因子的作用。正常正常P53P53蛋白在细胞中易水解，半衰期为蛋白在细胞中易水解，半衰期为2020分钟，突分钟，突变性变性P53P53蛋白的半衰期为蛋白的半衰期为1.5-7h.1.5-7h.46ppt课件1 1、对细胞增殖的抑制作用对细胞增殖的抑制作用2 2、P53 P53蛋白与病毒的结合作用蛋白与病毒的结合作用3 3、为为DNADNA损伤的检查站损伤的检查站4 4、诱导细胞分化诱导细胞分化5 5、影响细胞调亡影响细胞调亡6 6、P53 P53基因调节细胞内基因转
36、录基因调节细胞内基因转录 P53P53除可以与某些病毒癌蛋白结合外，还除可以与某些病毒癌蛋白结合外，还可与细胞内的转录因子结合，起到活化和调节的作可与细胞内的转录因子结合，起到活化和调节的作用。其中最重要的两个基因为用。其中最重要的两个基因为Mdm2Mdm2和和P P21WAF1/CIPI21WAF1/CIPI Mdm2 Mdm2基因产物与野生型基因产物与野生型P53P53结合阻止结合阻止P53P53抑抑制细胞增殖和诱导凋亡的功能制细胞增殖和诱导凋亡的功能P53蛋白的生物学功能蛋白的生物学功能47ppt课件功能功能1 1、对细胞增殖的抑制作用、对细胞增殖的抑制作用 P53P53蛋白是一个细胞周
37、期相关蛋白，蛋白是一个细胞周期相关蛋白，参与细胞增殖的调节。正常细胞中参与细胞增殖的调节。正常细胞中P53P53蛋白控蛋白控制着静止期细胞从制着静止期细胞从G0G0到到G1G1期的转变，并且在期的转变，并且在G1G1期的生长限制性位点（期的生长限制性位点（R pointR point）控制细胞进）控制细胞进入细胞周期后的增殖。肿瘤细胞中，突变的入细胞周期后的增殖。肿瘤细胞中，突变的P53P53过量表达，具有增殖正调控作用。过量表达，具有增殖正调控作用。野生型野生型P53P53则是一个细胞生长负调控则是一个细胞生长负调控因子，因子，P53P53蛋白的磷酸化与细胞周期有关，蛋白的磷酸化与细胞周期有
38、关，非磷酸化的P53蛋白为其活性形式，发挥对细胞生长和增殖的负调节作用。48ppt课件当当P53P53发生突变后，由于空间构象改变影响到转录发生突变后，由于空间构象改变影响到转录活化功能及活化功能及P53P53蛋白的磷酸化过程，这不单失去野蛋白的磷酸化过程，这不单失去野生型生型P53P53抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。该基因具备癌基因功能。突变的突变的P53P53蛋白与野生型蛋白与野生型P53P53蛋白相结合，形成的这蛋白相结合，形成的这种寡聚蛋白不能结合种寡聚蛋白不能结合DNADNA，使得一些癌变基因转录，使得一些癌变基因转录失
39、控导致肿瘤发生。失控导致肿瘤发生。49ppt课件与DNA相结合的p53蛋白50ppt课件肿瘤转移基因与肿瘤转移抑制基因恶性肿瘤的浸润转移往往是肿瘤患者死亡的主要原恶性肿瘤的浸润转移往往是肿瘤患者死亡的主要原因，其基本过程相当复杂，涉及肿瘤细胞与宿主之因，其基本过程相当复杂，涉及肿瘤细胞与宿主之间的错综关系。间的错综关系。近些年来，对肿瘤进行的分子遗传学研究表明，恶近些年来，对肿瘤进行的分子遗传学研究表明，恶性肿瘤的转移过程受人基因组中作用相反的两类基性肿瘤的转移过程受人基因组中作用相反的两类基因的调控：因的调控：一类是对转移过程有促进作用的转移相关基因或称一类是对转移过程有促进作用的转移相关基
40、因或称转移基因转移基因(metastatic gene)(metastatic gene)；另一类是肿瘤转移过程中起阻碍作用的转移抑制基另一类是肿瘤转移过程中起阻碍作用的转移抑制基因或称转移抑制基因因或称转移抑制基因(metastatic suppressor(metastatic suppressor gene)gene)。现在认为，现在认为，转移基因的激活或转移抑制基因的失活转移基因的激活或转移抑制基因的失活均可导致肿瘤转移事件的发生均可导致肿瘤转移事件的发生。51ppt课件肿瘤转移抑制基因52ppt课件肿瘤易感基因 在相同环境下发生肿瘤可能性比一般基因组具有更多在相同环境下发生肿瘤可能性
41、比一般基因组具有更多机会的基因。机会的基因。化学致癌物质经氧化代谢活化后再与细胞的生物大分子作化学致癌物质经氧化代谢活化后再与细胞的生物大分子作用而致癌。参与的酶有两类：用而致癌。参与的酶有两类：I I相酶相酶(CYP(CYP家族家族)；IIII相酶相酶(GST(GST家族家族)肺癌易感基因肺癌易感基因CYP1A1CYP1A1酶在肺中表达，参与烟草中多环芳烃酶在肺中表达，参与烟草中多环芳烃类物质代谢。类物质代谢。该基因具有该基因具有Msp I Msp I 多态，多态，m m2 2m m2 2 基因型具有肺癌易感性。基因型具有肺癌易感性。53ppt课件癌症发生的遗传假说（1 1）肿瘤的单克隆起源
42、）肿瘤的单克隆起源（2 2）遗传物质的两次突变假说）遗传物质的两次突变假说（3 3）肿瘤发生的多步骤损伤假说）肿瘤发生的多步骤损伤假说54ppt课件55ppt课件图视网膜母细胞瘤发生的二次突变学说（引自图视网膜母细胞瘤发生的二次突变学说（引自Griffiths等，等，2005）56ppt课件细胞增殖异常细胞增殖异常干细胞化干细胞化 正常细胞正常细胞 细胞克隆性扩增细胞克隆性扩增良性肿瘤形成良性肿瘤形成 恶性肿瘤侵袭恶性肿瘤侵袭与转移与转移 恶性肿瘤形成恶性肿瘤形成 57ppt课件肿瘤基因治疗Mic-RNAMic-RNAgene knockout oncogenegene knockout on
43、cogene转基因转基因(antioncogene)(antioncogene)免疫法免疫法(淋巴因子基因转入淋巴因子基因转入)自杀基因自杀基因干扰mRNA的互补RNA(mic-RNA,mRNA-interfering complementary RNA)antisenseRNA 58ppt课件肿瘤基因治疗自杀基因自杀基因(suicide gene)(suicide gene)能够编码产生将非活性或无毒性前体药物转化成活性能够编码产生将非活性或无毒性前体药物转化成活性活毒性药物的酶的基因。活毒性药物的酶的基因。HSK-tk/GCV(HSK-tk/GCV(胸腺激酶丙氧鸟苷胸腺激酶丙氧鸟苷)系统：
44、细胞中存在着系统：细胞中存在着胸腺激酶胸腺激酶(HSV-tk),GCV(HSV-tk),GCV是临床上治疗疱疹病毒的药物。是临床上治疗疱疹病毒的药物。将将HSK-tkHSK-tk基因转入癌细胞后给基因转入癌细胞后给GCVGCV药，使得药，使得GCVGCV在胸腺在胸腺激酶作用下生成三磷酸激酶作用下生成三磷酸GCVGCV，能阻断细胞，能阻断细胞DNADNA合成产生合成产生细胞毒作用。细胞毒作用。59ppt课件药理作用 本品是由复制缺陷型5型腺病毒载体与人p53基因重组的肿瘤基因治疗制品。研究表明，p53基因指导合成p53蛋白，在正常组织中，p53蛋白的表达量很低，在受到DNA损伤等刺激时，p53蛋白表达量升高，发挥细胞增殖调控作用，抑制细胞分裂，诱导细胞凋亡；不同类型的肿瘤中，p53基因突变频率可达5060%。本品瘤内注射，可通过腺病毒感染将p53基因导入肿瘤细胞，表达p53蛋白，从而发挥抑制细胞分裂，诱导肿瘤细胞凋亡的作用 60ppt课件皮肤对紫外线敏感；皮肤对紫外线敏感；异常皮肤色素沉着；异常皮肤色素沉着；早发性皮肤癌。早发性皮肤癌。着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP）61ppt课件着色性干皮病着色性干皮病l 遗传性核酸内切酶遗传性核酸内切酶缺乏，缺乏，切除修复缺陷切除修复缺陷。62ppt课件
