1、肾上腺皮质激素类药物ADRENOCORTICOSTEROIDS肾上腺皮质激素主要包括肾上腺皮质激素主要包括盐皮质激素盐皮质激素糖皮质激素糖皮质激素性激素性激素它们分别在球状带、束状带及网状带中合成。它们分别在球状带、束状带及网状带中合成。肾上腺皮质激素分类肾上腺皮质激素分类被膜被膜皮质皮质髓质髓质 球状带球状带束状带束状带髓髓质质 被膜被膜网状带网状带皮质皮质肾上腺肾上腺被膜被膜球状带球状带束状带束状带网状带网状带皮质皮质髓质髓质肾上腺实质示意图肾上腺实质示意图 调节机体的主要物质代谢调节机体的主要物质代谢 调控机体器官的发育和功能调控机体器官的发育和功能 参与机体的应激反应，维持机体内环境的
2、平衡参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡糖皮质激素是体内重要的内分泌激素，具有糖皮质激素是体内重要的内分泌激素，具有广泛的生理作用：广泛的生理作用：糖皮质激素糖皮质激素(glucocorticosteroids,GCS)体内体内GCSGCS的合成和分泌受的合成和分泌受HPAHPA轴的调节轴的调节下丘脑下丘脑-腺垂体腺垂体-肾上腺皮质轴肾上腺皮质轴(HPA(HPA轴轴)下丘脑下丘脑促皮质素释放激素促皮质素释放激素CRH腺垂体腺垂体促皮质素促皮质素ACTH肾上腺皮质肾上腺皮质皮质激素皮质激素+下丘脑下丘脑室旁核室旁核垂体柄垂体柄神经纤维神经纤维神经垂体神经垂体视上核神经视上核神经内分泌细胞内分
3、泌细胞垂体门脉垂体门脉腺垂体腺垂体腺细胞腺细胞静脉窦静脉窦下丘脑与垂体下丘脑与垂体GCSGCS分泌的昼夜节律性分泌的昼夜节律性(生理情况生理情况)GCSCH2OHoC ORABCD123456789101112191314181716152021GCS基本结构基本结构CH2OHoC ORABCD123456789101112191314181716152021C3的酮基、的酮基、C20的羰的羰基、基、C 45的双键是的双键是保持生理功能所必保持生理功能所必须须CH2OHoC ORABCD123456789101112191314181716152021CH2OHoC OOHABCD123456
4、789101112191314181716152021OH&OGCS的的C17有羟基、有羟基、C11上有酮基或羟基上有酮基或羟基C11是酮基的为前体药是酮基的为前体药GCS构效关系构效关系O11CH2OHoC O17OHOH11糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物CH2OHoC O17OH糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物CH2OHoC OOOH12CH2OHoC OOHOH12CH2OHoC ORABCD123456789101112191314181716152021CH2OHoC ORABCD123456789101112191314181716152021C1-2为双键，抗炎及糖代作用增强为
5、双键，抗炎及糖代作用增强C9引入引入F、C6引入引入-CH3、C16引入引入-CH3或或OH，使抗炎更强，水盐，使抗炎更强，水盐代谢更弱代谢更弱CH2OHoC OR123456789101112191314181716152021糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物O11CH2OHoC O17OHCH2OHoC OOOH12泼尼松泼尼松(prednisone)可的松可的松(cortisone)糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物CH2OHoC OOHF16OH曲安西龙曲安西龙(triamcinolone)9OH地塞米松地塞米松(dexamethasone)CH2OHoC OOHF16OH9CH3糖皮质
6、激素生理效应糖皮质激素生理效应对代谢的作用对代谢的作用糖皮质激素生理效应糖皮质激素生理效应对其他功能系统的作用对其他功能系统的作用 GCS作用广泛而复杂，且随剂量不同而异作用广泛而复杂，且随剂量不同而异生理情况下所分泌的生理情况下所分泌的GCS主要影响物质代主要影响物质代谢的过程谢的过程超生理剂量的超生理剂量的GCS则有抗炎、免疫抑制、则有抗炎、免疫抑制、抗休克、抗毒、血液系统作用等药理作用抗休克、抗毒、血液系统作用等药理作用简称简称“四抗一血四抗一血”影响基因表达影响基因表达 （基因效应）（基因效应）通过胞内受体介导通过胞内受体介导 影响细胞内大约影响细胞内大约101020%20%基因的表达
7、基因的表达 方向：上调方向：上调/下调下调糖皮质激素（糖皮质激素（GCS）作用机制）作用机制糖皮质激素受体（糖皮质激素受体（GR）示意图）示意图ZnZn配体结合区配体结合区DNA结合区结合区Tau 1区区HSP90等结合区等结合区NC RRIPIP SIPHSP70HSP90R*R*激素激素-受体受体 二聚体（激活）二聚体（激活）R*R*DNAGRE 转录复合体转录复合体（RNA聚合酶等）聚合酶等）pre-mRNAmRNA生物效应生物效应功能蛋白功能蛋白细胞浆细胞浆细胞核细胞核编辑编辑（不稳定）（不稳定）CBGIPIP SIP SS SS S S SGCS+GR(胞质中胞质中)复合体复合体胞核
8、胞核改变功能蛋白合成改变功能蛋白合成效应效应糖皮质激素（糖皮质激素（GCS）作用机制）作用机制核移位（核移位（nuclear translocation）GR与与GCS结合结合GR构型改变构型改变GR活化后活化后穿过核膜进入胞核穿过核膜进入胞核基因效应：基因效应：糖皮质激素（糖皮质激素（GCS）的允许作用）的允许作用允许作用（允许作用（permissive action）GCS对有些组织细胞无直接效应，但可给其他对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用。激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用。如如GCS可增强儿茶酚胺、可增强儿茶酚胺、AT的血管收缩作的血管收缩
9、作用和胰高血糖素的血糖升高作用。用和胰高血糖素的血糖升高作用。GCS增加肾上腺素受体的表达增加肾上腺素受体的表达GCS药理作用药理作用抗炎作用抗炎作用直接抑制成纤维直接抑制成纤维细胞细胞DNA合成合成后期后期:肉芽组织形成肉芽组织形成 粘连瘢痕形成粘连瘢痕形成 后后 遗症遗症抑制转录抑制转录细胞因子细胞因子IL-1IL-6,8 TNF-早期早期:炎性细胞浸润炎性细胞浸润 减轻水肿渗出减轻水肿渗出 毛细血管扩张毛细血管扩张脂皮素脂皮素PLA2炎性介质炎性介质LT,PG,PAFNOS NOGCS药理作用药理作用抗炎作用抗炎作用GCS药理作用药理作用抗炎作用机制抗炎作用机制对炎症相关基因转录的调节对
10、炎症相关基因转录的调节抑制炎症细胞功能抑制炎症细胞功能 抑制炎症介质合成和释放抑制炎症介质合成和释放抑制炎症效应抑制炎症效应 GCS致炎因子的表达致炎因子的表达抗炎因子的表达抗炎因子的表达+抗炎作用抗炎作用GCS药理作用药理作用免疫抑制作用免疫抑制作用感应期感应期巨噬细胞巨噬细胞识别处理识别处理抗原形成抗原形成抗原抗原-抗体抗体复合物复合物效应期效应期体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫GCS增殖分化期增殖分化期 B细胞细胞T 细胞细胞免疫免疫母细胞母细胞浆细胞浆细胞致敏小淋致敏小淋巴细胞巴细胞THTS免疫免疫母细胞母细胞-+GCS药理作用药理作用免疫抑制作用免疫抑制作用GCS药理作用药理作用抗毒
11、作用抗毒作用迅速缓和机体对内毒素的反应迅速缓和机体对内毒素的反应 缓解毒血症缓解毒血症+退热退热1、稳定溶酶体膜，减少内致热原释放、稳定溶酶体膜，减少内致热原释放2、降低体温调节中枢对致热原的反应、降低体温调节中枢对致热原的反应3、提高机体对细菌内毒素的耐受力、提高机体对细菌内毒素的耐受力 GCS药理作用药理作用抗休克作用抗休克作用主要用于感染中毒性休克主要用于感染中毒性休克GCS其它药理作用其它药理作用GCS其它药理作用其它药理作用GCS体内过程体内过程吸吸 收收分分 布布排排 泄泄生物转化生物转化GCS体内过程体内过程注：肝脏疾病时，不宜用可的松、泼尼松注：肝脏疾病时，不宜用可的松、泼尼松
12、加加 量量妊娠妊娠 雌激素治疗雌激素治疗 CBG合成合成 游离型药物游离型药物甲亢甲亢 肝灭活加速肝灭活加速 半衰期缩短半衰期缩短与肝微粒体酶诱导剂合用与肝微粒体酶诱导剂合用 肝灭活加速肝灭活加速肝病肝病 CBG合成合成 游离型药物游离型药物肾病肾病 排泄减慢排泄减慢 半衰期延长半衰期延长减减 量量药药 物物水盐代谢水盐代谢糖代谢糖代谢抗炎作用抗炎作用作用时间作用时间(h)抗炎等效剂量抗炎等效剂量(mg)氢化可的松氢化可的松1.01.01.081220.0 可可 的的 松松0.80.80.881225.0泼泼 尼尼 松松0.63.53.512365.0泼尼松龙泼尼松龙0.64.04.01236
13、5.0甲泼尼龙甲泼尼龙0.55.05.012364.0曲安西龙曲安西龙05.05.012364.0地塞米松地塞米松0.130.030.036540.75倍他米松倍他米松0.13535.036540.60r 了解各种糖皮质激素类药物的特点了解各种糖皮质激素类药物的特点表表1.常用糖皮质激素类药物的特点常用糖皮质激素类药物的特点 GCS临床应用临床应用替代疗法替代疗法严重急性感染严重急性感染防止某些炎症的后遗症防止某些炎症的后遗症自身免疫性疾病自身免疫性疾病器官移植排斥反应器官移植排斥反应过敏性疾病过敏性疾病休克休克血液病血液病局部应用局部应用v 常用疗法常用疗法全身给药全身给药 大剂量冲击疗法大
14、剂量冲击疗法 一般剂量长期疗法一般剂量长期疗法 小剂量替代疗法小剂量替代疗法 局部外用局部外用 给药方法：给药方法：适用范围：适用范围：自身免疫性疾病、白血病自身免疫性疾病、白血病 给药方法：给药方法：常用药物：常用药物：泼尼松泼尼松（不宜用长效药物）（不宜用长效药物）途径：途径：口服给药口服给药 剂量：剂量：每次每次1030 mg,tid，获得临床疗效后逐渐减量；，获得临床疗效后逐渐减量；最小维持量应稍高于生理分泌量；最小维持量应稍高于生理分泌量；维持量用法：维持量用法：1）每日晨给药法；）每日晨给药法；2）隔日晨给药法）隔日晨给药法 疗程：疗程：视病情而定视病情而定(数月数月数年数年)维持
15、量用法：维持量用法：1）每日晨给药法；）每日晨给药法；2）隔日晨给药法）隔日晨给药法采用短效的可的松或氢化可的松，一日采用短效的可的松或氢化可的松，一日量一次清晨量一次清晨(7-8时时)服用。与内源性分泌服用。与内源性分泌昼夜节律重合，昼夜节律重合，对内源性分泌功能的抑对内源性分泌功能的抑制作用。减少皮质分泌功能抑制的不良制作用。减少皮质分泌功能抑制的不良反应反应每日晨给药法每日晨给药法隔日晨给药法（隔日疗法）隔日晨给药法（隔日疗法）每每2 2日的剂量隔日清晨日的剂量隔日清晨1 1次给予次给予采用中效类的泼尼松或泼尼松龙采用中效类的泼尼松或泼尼松龙不用长效的激素，以免引起对不用长效的激素，以免
16、引起对HPAHPA轴的抑制轴的抑制糖皮质激素的临床应用、用法与疗程小结糖皮质激素的临床应用、用法与疗程小结临床应用临床应用 用法与疗程用法与疗程皮质功能减退皮质功能减退肾上腺皮质危象肾上腺皮质危象严重感染或炎症后遗症严重感染或炎症后遗症休克休克自身免疫性疾病自身免疫性疾病严重过敏性疾病严重过敏性疾病排异反应排异反应血液疾病血液疾病局部炎症局部炎症小剂量替代疗法小剂量替代疗法应激替代疗法应激替代疗法大剂量冲击疗法大剂量冲击疗法3-5天见天见效停药效停药一般剂量长期疗法一般剂量长期疗法(隔日疗法隔日疗法)一般剂量一般剂量,产生疗效产生疗效后逐渐减量后逐渐减量,缓慢停药缓慢停药数月数月-数年数年外用
17、外用 vvvvvvvvvvvvr GCS不良反应不良反应v 生理剂量替代治疗时无明显不良反应生理剂量替代治疗时无明显不良反应v 不良反应多发生在应用不良反应多发生在应用药理剂量药理剂量时时v 与疗程、剂量等密切相关。与疗程、剂量等密切相关。长期大量应用长期大量应用GCS引起的不良反应引起的不良反应v 医源性肾上腺皮质医源性肾上腺皮质 功能亢进功能亢进 表现：表现：向心性肥胖、满向心性肥胖、满月脸、水牛背、低血钾、月脸、水牛背、低血钾、肌肉萎缩无力、浮肿、肌肉萎缩无力、浮肿、高血压、高血脂、糖尿、高血压、高血脂、糖尿、易感染及骨质疏松等易感染及骨质疏松等措施：措施：一般不需特殊治一般不需特殊治疗
18、，必要时加用对症性疗，必要时加用对症性治疗措施。治疗措施。长期大量应用长期大量应用GCS引起的不良反应引起的不良反应 糖皮质激素停药反应糖皮质激素停药反应外源性外源性减量过快减量过快骤然停药骤然停药与强心苷和利尿药合用：与强心苷和利尿药合用：注意补钾注意补钾降低口服抗凝血药的抗凝效果降低口服抗凝血药的抗凝效果与非甾体类抗炎药合用：与非甾体类抗炎药合用：消化性溃疡消化性溃疡危险性增加危险性增加 药效学相互作用药效学相互作用GCS药物相互作用药物相互作用GCS药物相互作用药物相互作用 药动学相互作用药动学相互作用苯巴比妥和苯妥英钠等肝药酶诱导剂：苯巴比妥和苯妥英钠等肝药酶诱导剂：加速糖皮质激素代谢
19、加速糖皮质激素代谢糖皮质激素类药物总结糖皮质激素类药物总结1 抗抗炎炎糖皮质激素总结糖皮质激素总结2糖皮质激素总结糖皮质激素总结3 类皮质综合征类皮质综合征(柯兴综合征柯兴综合征)糖皮质激素总结糖皮质激素总结4GCS禁忌症禁忌症近年来发现近年来发现GCS的几种罕见不良反应的几种罕见不良反应 1）心绞痛：）心绞痛：激素快速进入人体激素快速进入人体去甲肾上腺素和肾上腺素分泌去甲肾上腺素和肾上腺素分泌 2）急性胰腺炎）急性胰腺炎：胰腺分泌胰腺分泌、胰液粘稠度胰液粘稠度 微细胰管阻塞；微细胰管阻塞；高脂血症及全身感染等高脂血症及全身感染等 3）股骨头缺血性坏死：）股骨头缺血性坏死：脂肪肝及高脂血症脂肪肝及高脂血症 中性脂肪栓子易粘附于中性脂肪栓子易粘附于血管壁上阻塞软骨下的骨终末动脉血管壁上阻塞软骨下的骨终末动脉 4）类固醇肌病）类固醇肌病：蛋白异化亢进、肌肉萎缩和纤维化蛋白异化亢进、肌肉萎缩和纤维化 对称性肌张力对称性肌张力低下低下 后后SARS时代的骨坏死恐慌时代的骨坏死恐慌针对不良反应的对症处理针对不良反应的对症处理促皮质激素促皮质激素ACTH皮质激素抑制药皮质激素抑制药盐皮质激素盐皮质激素
