1、 肝药酶和药物相互作用肝药酶和药物相互作用l 肝药酶的概念l 肝药酶的作用l 药物相互作用的概念l 药物相互作用对疗效的影响什么是肝药酶？HepaticMicrosomalEnzymesl 大多数药物在肝脏进行生物转化，因肝细胞平滑内质网脂质内存在有微粒体混合功能酶系统，而该系统能促进多种药物发生转化，故称肝药酶。l 肝药酶在肝脏催化药物发生化学变化，改变原药物结构，使原有药物：转变为无活性代谢物 转变为另一活性药物 转变为活性更高的药物 转变为毒性代谢产物l 使药物的代谢产物极性增加，水溶性加大，加速药物从体内的排泄过程。微粒体酶 肝细胞平滑内质网 肝药酶最主要的类型 起催化、氧化、还原、水
2、解和葡萄糖醛酸化反应。CYP450是主要的肝药酶 单加氧酶非微体酶 肝细胞的细胞质和线粒体 其他组织中也存在 乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶 单胺氧化酶 双加氧酶 谷胱甘肽过氧化物酶l 酶诱导作用(enzymeinduction)：某些化学物质能提高肝药酶的活性，使一些药物代谢速率加快，称为酶的诱导。能提高酶活性的化学物质称为药酶诱导剂（Enzymeinducer）l 酶抑制作用(enzymeinhibition)：能降低肝药酶的活性，使一些药物代谢速率减慢，称为酶的抑制。能降低酶活性的化学物质称为药酶诱导剂（Enzymeinhibitor）p酶诱导作用(enzymeinduction)l 长期饮酒：
3、CYP2E1l 烟草、西蓝花、花椰菜：CYP1A2l 利福平：微粒体氧化酶l 抗癫痫药：苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑癫酮l 螺内酯：CYP3A4l 灰黄霉素：磷酸水解酶p酶抑制作用(enzymeinhibition)l 抗抑郁药：氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、安非他酮l 抗真菌药：酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑l 抗菌药物：环丙沙星、红霉素、克拉霉素、l 抗心律失常药：奎尼丁l 抗高血压药：维拉帕米、l 抗癫痫药：丙戊酸盐l 蛋白酶抑制剂：利托那韦、茚地那韦p酶抑制作用(enzymeinhibition)l 植物：圣约翰草、薄荷、蒲公英茶、洋甘菊茶l 水果：西柚汁p 概念：当两种或两种以上药物联合
4、使用时，其中一种药物会影响另一种药物的活性。p 潜在影响因素：年龄、多药并用、遗传因素（P450同工酶的差异性）、肝脏或肾脏疾病、重性疾病、药物的治疗指数窄（地高辛）、量效曲线陡峭、肝功能饱和。p 分类：药物与药物、药物与食物或饮品、药物与疾病l 药剂学l 药动学l 药效学配伍禁忌配伍禁忌药物在吸收、分布、代谢和排泄药物在吸收、分布、代谢和排泄过程的任一环节受到影响，最终过程的任一环节受到影响，最终使其在作用部位的浓度增加或减使其在作用部位的浓度增加或减少而引起药效的改变或产生少而引起药效的改变或产生AE。药物作用于同一受体或不同药物作用于同一受体或不同受体上，产生相加、增强、受体上，产生相加
5、、增强、或拮抗效应。或拮抗效应。可同时发生细胞色素P450酶：主要的氧化酶系，其结构与血红蛋白相似，有以Fe2+为中心的血红素，由于CO结合后的吸收主峰在450nm处，故名P450酶系。l CYP酶系依次可分为家族、亚家族和酶个体3级。l CYP正体表示酶，CYP斜体表示相应的基因。l 氨基酸序列有40%以上相同者划为同一家族，用阿拉伯数字表示，CYP1，CYP2，l 同一家族中CYP蛋白同源性55%被归入同一亚家族，如CYP1A。l 在同一亚家族中，根据酶被鉴定的先后顺序用阿拉伯数字编序，用于区分不同的酶个体，CYP1A2l CYP1A2：约占肝脏总CYP酶的13%。l CYP2C9：约占肝
6、脏总CYP酶的18%。l CYP2C19：迄今已发现5种突变基因。l CYP2D6：等位基因发生多种形式的突变。l CYP3A4：临床约有60%的药物通过CYP3A代谢，成人肝脏主要表达是CYP3A4。l 底物：奥氮平、氯氮平、氟哌啶醇、阿米替林、氯米帕明、米帕明、阿戈美拉汀、氟伏沙明、扑热息痛、咖啡因、华法林l 抑制剂：环丙沙星、氟伏沙明、维拉帕米、圣约翰草、咖啡因、葡萄柚汁l 诱导剂：烟碱、胰岛素、奥美拉唑、西兰花、芽甘蓝、花椰菜、l 底物：TCA、氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛、度洛西汀、米安色林、米氮平、氟哌啶醇、奋乃静、氯丙嗪、利培酮、伊潘立酮、美托洛尔、普萘洛尔、多奈哌齐、托
7、莫西汀、苯丙胺。l 抑制剂：氟西汀、帕罗西汀、安非他酮、奎尼丁、舍曲林、度洛西汀。l 诱导剂：格鲁米特PM：poormetabolizer：intermediatemetabolizers：extensivemetabolizer：ultrarapidmetabolizer易产生严重不良反应易产生严重不良反应正常的代谢功能正常的代谢功能代谢快于正常功能代谢快于正常功能代谢慢于正常，需代谢慢于正常，需适当减量适当减量l 底物：NSAIDs、苯妥英、阿米替林、氟西汀l 抑制剂：氟康唑、咪康唑、丙戊酸l 诱导剂：利福平、司可巴比妥l 底物：阿米替林、氯丙咪嗪、米帕明、西酞普兰、吗氯贝胺、安非他酮、地
8、西泮、奥美拉唑、普萘洛尔、苯妥英、苯巴比妥、氯吡格雷l 抑制剂：吗氯贝胺、氟伏沙明、氟西汀、氯霉素l 诱导剂：卡马西平（非特定）l 经过多种肝药酶代谢：CYP1A2，CYP2C19，CYP1A2，CYP2B6。l CYP2C19参与活性代谢产物中间代谢物2-氢-氯吡格雷的形成。l 抗血小板作用因CYP2C19基因型不同而又差异。lCYP2C191等位基因与完整的功能代谢相对应。lCYP2C192、CYP2C193等位基因则功能缺失。l 人种不同，CYP2C19基因缺陷不同。l 底物：环孢素、氟哌啶醇、阿立哌唑、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、TCAs、西酞普兰、舍曲林、去甲氟西汀、米氮平、瑞波西汀、
9、曲唑酮、丁螺环酮、阿普唑仑、咪达唑仑、三唑仑、Z-drug、他汀类（阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀）、钙离子通道拮抗剂（非洛地平、硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米）、抗心律失常药（奎尼丁、胺碘酮）、蛋白酶抑制剂（茚地那韦、利托那韦）l 抑制剂：蛋白酶抑制剂、甲硝唑、大环内酯类（克拉霉素、泰利霉素、红霉素、酮康唑、伊曲康唑、维拉帕米、奈法唑酮、氟西汀、氟伏沙明、西咪替丁。l 诱导剂：卡马西平、苯妥英、奥卡西平、苯巴比妥、圣约翰草、利福平、利福布丁、降糖药（吡格列酮、曲格列酮）。l 当一个细胞色素P450酶的底物与其诱导剂合用时，底物代谢加快，作用减弱。l 与其抑制剂合用时，底物代谢减慢，
10、作用增强。l 当药物是某个细胞色素P450酶的底物时，同时也可以认为他是这个酶的抑制剂。l 细胞色素P450酶的抑制剂不一定是其底物。氟西汀与米帕明都经氟西汀与米帕明都经CYP2D6代谢，合用时可代谢，合用时可彼此互为竞争性抑制剂。彼此互为竞争性抑制剂。奎尼丁是已知奎尼丁是已知CYP2D6最最强的抑制剂，但本身却通强的抑制剂，但本身却通过过CYP3A4代谢。代谢。目标药目标药酶诱导剂酶诱导剂临床后果临床后果环孢素环孢素苯妥英、苯妥英、卡马西平卡马西平环孢素浓度降低，导致移植物排斥环孢素浓度降低，导致移植物排斥口服避孕药口服避孕药利福平（利福平（2B6）避孕失败避孕失败对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚长
11、期嗜酒（长期嗜酒（2E1、3A4）低剂量也产生肝毒性低剂量也产生肝毒性奥氮平奥氮平卡马西平卡马西平吸烟吸烟奥氮平浓度降低，导致缺乏疗效奥氮平浓度降低，导致缺乏疗效目标药目标药酶抑制剂酶抑制剂临床后果临床后果氯氮平氯氮平红霉素红霉素可使氯氮平血药可使氯氮平血药 浓度显著增加，诱浓度显著增加，诱发癫痫，心脏毒性增加发癫痫，心脏毒性增加非洛地平非洛地平伊曲康唑伊曲康唑 红霉素红霉素可使非洛地平可使非洛地平Cmax增加增加6倍倍 可使非洛地平可使非洛地平Cmax增加增加2.5倍倍喹硫平喹硫平酮康唑酮康唑红霉素红霉素喹硫平血药浓度显著增高，诱发体喹硫平血药浓度显著增高，诱发体位性低血压和心脏毒性位性低血
12、压和心脏毒性辛伐他汀辛伐他汀克拉霉素克拉霉素HIV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂奈法唑酮奈法唑酮横纹肌溶解症，严重肾损害，肾衰横纹肌溶解症，严重肾损害，肾衰竭，导致死亡竭，导致死亡l 个体差异是指人群中不同个体对同一剂量的同一药物所产生的不同反应。l 给药方案个体化是提高临床疗效的重要保证。l 药品相关的基因多态性以及患者的基因差异，是导致个体差异的重要原因。人体肝内P450酶的组成差异是导致药物作用的个体差异的一个重要原因l 受体是基因表达的产物，在进化过程中呈现遗传多态性是一种普遍现象。个体化给药的基因差异l 基因多态性是指在一定数量的人体发生在受体结构基因或调解基因上的突变。l 在结构基因外显
13、子上的突变将引起受体蛋白多态性，受体的蛋白多态性就极有可能对药物效应产生影响。个体化给药的基因差异l 研究个体化给药，应从基因差异入手，分析患者对某些药物的疗效反应与基因亚型之间的相关性，通过基因和转运体检测，实现“量体裁衣”，为特定人群设计理想的个体化给药方案，从而提高疗效、减少或避免不良反应，实现真正意义的药物个体化治疗。个体化给药的基因差异l 相加作用或协同作用 氯氮平+抗精神病药 抗精神病药+舍曲林 心境稳定剂+抗精神病药 丙戊酸盐+锂盐 丙戊酸盐/锂盐+苯二氮卓类 锂盐+拉莫三嗪 喹硫平+锂盐/丙戊酸盐l 相加作用或协同作用 异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇（HRZE）异烟肼+利福
14、平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇+链霉素（HRZES）氨氯地平+缬沙坦 硝苯地平+美托洛尔 胰岛素+二甲双胍 二甲双胍+阿卡波糖 抗血小板药+他汀+受体阻滞剂+ACEIl 相加作用或协同作用 癸酸氟哌啶醇注射液+抗精神病药 癸酸氟奋乃静注射液+抗精神病药l 相加作用或协同作用 氯氮平+卡马西平 氯氮平+碳酸锂 齐拉西酮+氯丙嗪 氨磺必利+舒必利/氟哌啶醇/氯丙嗪 SSRIs+MAOI 氯吡格雷+兰索拉唑l 拮抗作用 抗精神病药+盐酸苯海索 苯二氮卓类药物+氟马西尼 吗啡+纳洛酮 有机磷农药+阿托品+解磷定 酒精中毒+50%葡萄糖+维生素B1、B6l 肝药酶概念、分类、作用l CYP450l 临床合并用药应考虑 药效学的相互作用 药代学的相互作用 感谢您的聆听！感谢您的聆听！
