1、高血糖控制的联合治疗高血糖控制的联合治疗胰岛素联合二甲双胍胰岛素联合二甲双胍 中国糖尿病患者血糖控制现状不容乐观中国糖尿病患者血糖控制现状不容乐观调查了中国调查了中国3030家三甲医院专科糖尿病中心家三甲医院专科糖尿病中心（N=2702N=2702）Pan C,et al.Curr Med Res Opin.2009 Jan;25(1):39-4520102010年中国年中国2 2型糖尿病诊治指南指出型糖尿病诊治指南指出高血糖的药物治疗多基于2型糖尿病的两个主要病理生理改变l胰岛素抵抗l胰岛素分泌受损2010年中国2型糖尿病防治指南中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南20102010
2、版版中华医学会糖尿病学分会20102010年中国指南口服降糖药治疗流程年中国指南口服降糖药治疗流程:二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药或或或或生活方式干预生活方式干预生生活活方方式式干干预预一线药物治疗一线药物治疗二甲双胍二甲双胍-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂二线药物治疗二线药物治疗胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂或或-糖苷酶抑制糖苷酶抑制剂剂噻唑烷二酮类药物或噻唑烷二酮类药物或DPP-DPP-抑制剂抑制剂三线药物治疗三线药物治疗基础胰岛素基础胰岛素或或预混胰岛素预混胰岛素GLP-1GLP-1受体激动剂受体激动剂-糖苷酶抑制剂或胰岛糖苷
3、酶抑制剂或胰岛素促分泌剂或素促分泌剂或噻唑烷二酮噻唑烷二酮类药物或类药物或DPP-DPP-抑制剂抑制剂四线药物治疗四线药物治疗基础胰岛素基础胰岛素+餐时胰餐时胰岛素或每日岛素或每日3 3次次预混预混胰岛素类似物胰岛素类似物基础胰岛素基础胰岛素或或预混胰岛素预混胰岛素如血糖控制不达标如血糖控制不达标(HbA1c7.0%)(HbA1c7.0%)则进入下一步治疗则进入下一步治疗主要治疗路径主要治疗路径备选治疗路径备选治疗路径2010年中国2型糖尿病防治指南2008ADA/EASD2008ADA/EASD糖尿病管理共识：糖尿病管理共识：新诊断患者的第一步治疗新诊断患者的第一步治疗,并贯穿始终并贯穿始终
4、一经诊断：一经诊断：生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+基础胰岛素基础胰岛素生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类a a生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+强化胰岛素强化胰岛素第二步第二步第一步第一步第三步第三步生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮无低血糖无低血糖水肿水肿/CHF/CHF骨质流失骨质流失生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+GLP-1GLP-1激动剂激动剂b b无低血糖无低血糖体重下降体重下降恶心恶心/呕吐呕吐生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮+磺
5、脲类磺脲类a a生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+基础胰岛素基础胰岛素首选：充分验证的核心治疗首选：充分验证的核心治疗注：每次就诊时强调生活方式干预，且每3个月检测1次HbA1c，直至HbA1c7%，其后至少每6个月检测1次。如果HbA1c7%应该改变干预方式。a 除了格列本脲和氯磺丙脲外的磺脲类药物。b缺乏明确的安全性临床资料。DAVID M.NATHAN,et al.Diabetes Care.2009,32:111.次选：尚未充分验证的治疗次选：尚未充分验证的治疗2 2型糖尿病较理想的治疗型糖尿病较理想的治疗胰岛素联合二甲双胍胰岛素联合二甲双胍改善改善细胞细胞功能功能纠正胰岛素
6、纠正胰岛素作用障碍作用障碍HBAHBA1c1c恢复胰岛素分泌恢复胰岛素分泌胰岛素敏感性胰岛素敏感性肝脏葡萄糖异生肝脏葡萄糖异生胰岛素联合二甲双胍胰岛素联合二甲双胍胰岛素胰岛素二甲双胍二甲双胍细胞功能减退细胞功能减退胰岛素抵抗胰岛素抵抗Huibert Hendrik ponssen,et al.Clinical therapeutics.2000.22:710.胰岛素联合二甲双胍胰岛素联合二甲双胍注：注：TZDTZD由于由于增加水钠储留的风险增加水钠储留的风险，在欧洲不被批准与胰岛素联用。，在欧洲不被批准与胰岛素联用。胰岛素胰岛素 补充缺乏的胰岛素补充缺乏的胰岛素二甲双胍二甲双胍 改善胰岛素抵抗
7、改善胰岛素抵抗 更有效降低血糖更有效降低血糖 减少胰岛素用量，降低低血糖风险减少胰岛素用量，降低低血糖风险 降低大血管并发症的风险，减少死亡率降低大血管并发症的风险，减少死亡率 有效控制体重有效控制体重Suzanne M,et al.Diabetes Care.2002.25:16921695.Michiel G,et al.Diabetes Care.2002.25:213438.9治疗过程中出现的低血糖和体重增加治疗过程中出现的低血糖和体重增加可能提高患者死亡率可能提高患者死亡率Dluhy RG,et al.N Engl J Med 2008;358:2630-3.结果（强化 vs.标准）
8、ACCORD研究结束时的中位HbA1c6.4 vs.7.5死亡 全因死亡（%）心血管死亡（%）5.0 vs.4.02.6 vs.1.8非致死性心梗（%）3.6 vs.4.6非致死性卒中（%）1.3 vs.1.2主要的需要治疗的低血糖事件(ACCORD)，严重低血糖(ADVANCE)（%/年）3.1 vs.1.0体重增加（kg）3.5 vs.0.4目前吸烟（%）10 vs.10 P0.05格华止与胰岛素联合格华止与胰岛素联合在确保同等降糖的同时减少低血糖风险在确保同等降糖的同时减少低血糖风险 Strowig SM,et al.Diabetes Care.2002.25:16911698.20.6
9、00.511.522.5胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素低血糖发生数（低血糖发生数（/患者患者-月）月）+二甲双胍二甲双胍P0.018.78.877.1012345678910胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素+二甲双胍二甲双胍HbA1c（%）治疗前治疗前治疗后治疗后*P0.0001P0.0001*格华止与胰岛素联合格华止与胰岛素联合显著降低胰岛素用量，有效控制体重显著降低胰岛素用量，有效控制体重Strowig SM,et al.Diabetes Care.2002.25:16911698.107111.480.3134.9105.8106.382.981.5020406080100120140160治疗前治疗
10、前治疗后治疗后治疗前治疗前治疗后治疗后胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素+二甲双胍二甲双胍体重（体重（kgkg）胰岛素用量（胰岛素用量（IU/IU/天）天）*P15mg/d,优降糖10mg/d)治疗空腹血糖仍8mmol/L，年龄4070岁，BMI35的2型糖尿病 96例，平均：A1c9.9%，FPG11.9mmol/L 睡前胰岛素基础上随机分组：二甲双胍；早餐前胰岛素；优降糖；优降糖二甲双胍 二甲双胍剂量固定2000mg/日，优降糖剂量固定为10.5mg/日，胰岛素剂量根据空腹血糖调整 控制目标为空腹血糖46mmol/L，治疗一年Hannele Yki-Jarvinen et al.Ann Intern
11、 Med.1999;130:389-396二甲双胍二甲双胍+睡前中效胰岛素睡前中效胰岛素l显著降低HbA1c，不影响体重Hannele Yki-Jarvinen et al.Ann Intern Med.1999;130:389-396HbA1c%HbA1c%体重改变体重改变 KgKg月月月月+Met+早餐前早餐前Ins+Gly+Met+Gly二甲双胍二甲双胍+睡前中效胰岛素睡前中效胰岛素l显著减少低血糖发生Hannele Yki-Jarvinen et al.Ann Intern Med.1999;130:389-396生化低血糖：生化低血糖：3.5mmol/L3.5mmol/L*与二甲双胍
12、组相比，与二甲双胍组相比，P0.05P0.05症状性低血糖（次症状性低血糖（次/人）人）生化低血糖（生化低血糖（%）+二甲双胍二甲双胍 +优降糖优降糖 +优降糖优降糖+二甲双胍二甲双胍 +早餐前胰岛素早餐前胰岛素4.54.54 43.53.53 32.52.52 21.51.51 10.50.50 0二甲双胍二甲双胍+基础胰岛素基础胰岛素l二甲双胍联合甘精胰岛素显著改善磺脲类继发失效患者的细胞功能和胰岛素抵抗l研究对34例2型糖尿病磺脲类继发失效患者，采用甘精胰岛素(起始剂量0.2-0.3IU/kg)和二甲双胍(0.75-2.25g/d)联合治疗，疗程12周。比较联合治疗前后，糖、脂代谢水平、
13、体重指数、空腹c肽、餐后2 h C肽、胰岛素敏感性指数的变化。陈劲松等.实用医学杂志.2009;25(20):3479-80.22二甲双胍二甲双胍+基础胰岛素基础胰岛素Vehkavaara S,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004 Feb;24(2):325-30研究入选了研究入选了1111例例T2DMT2DM患者和患者和1616名匹配的正常人群，受试的名匹配的正常人群，受试的T2DMT2DM患者接受二甲双胍患者接受二甲双胍1000mg bid1000mg bid和甘和甘精胰岛素治疗精胰岛素治疗3.53.5年，通过观察给予年，通过观察给予AchAch
14、和和SNPSNP后受试者血流灌注的变化来评估长期二甲双胍联合甘后受试者血流灌注的变化来评估长期二甲双胍联合甘精胰岛素治疗对精胰岛素治疗对T2DMT2DM患者内皮功能的影响患者内皮功能的影响l二甲双胍联合甘精胰岛素显著改善内皮功能23HOME试验：二甲双胍试验：二甲双胍+强化胰岛素治疗强化胰岛素治疗l背景：所有降糖药中,只有二甲双胍可以减少发病率和死亡率l研究者假设：T2DM长期用二甲双胍联合胰岛素强化治疗,有持续改善代谢的作用,因此能降低心血管事件发生率Kooy,A.,et al.The 67th Annual Scientific Sessions of ADA.Abstract Numbe
15、r:0578-P.HOME试验：二甲双胍试验：二甲双胍+强化胰岛素治疗强化胰岛素治疗l胰岛素或联合二甲双胍治疗的2型糖尿病：390例 平均：年龄 61yr，病程13yr，BMI：30，A1c：7.9%l随机双盲对照分组 胰岛素2段或4段安慰剂：194例 胰岛素2段或4段二甲双胍（中位剂量2163mg）：196例l终点 16周：血糖控制情况 48月：心血管事件和死亡率Wulffele MG et al.Diabetes Care 2002;25:2133-40HOME试验：二甲双胍试验：二甲双胍+强化胰岛素治疗强化胰岛素治疗l全面改善血糖控制Wulffele MG et al.Diabetes
16、Care 2002;25:2133-40.治疗治疗1616周时血糖与基线比较的差值周时血糖与基线比较的差值（mmol/Lmmol/L）0-1-2-3空腹空腹 早餐后早餐后 午餐前午餐前 午餐后午餐后 晚餐前晚餐前 晚餐后晚餐后 睡前睡前与安慰剂组相比：与安慰剂组相比：P0.01P0.01胰岛素胰岛素+安慰剂安慰剂胰岛素胰岛素+二甲双胍二甲双胍HOME试验：与胰岛素联合，试验：与胰岛素联合，二甲双胍可长期减少胰岛素剂量二甲双胍可长期减少胰岛素剂量两组比较：两组比较：P0.001P0.001两组比较：两组比较：P=0.02P=0.02Arch Intern Med.2009;169(6):616-
17、62527HOME试验：二甲双胍联合胰岛素较胰岛试验：二甲双胍联合胰岛素较胰岛素单药长期控制体重素单药长期控制体重安慰剂组安慰剂组二甲双胍组二甲双胍组安慰剂组安慰剂组二甲双胍组二甲双胍组Arch Intern Med.2009;169(6):616-625两组比较：两组比较：P0.001P0.001两组比较：两组比较：P0.001P0.00128HOME试验：二甲双胍试验：二甲双胍+强化胰岛素治疗强化胰岛素治疗l显著降低胆固醇和LDLC水平Wulffele MG et al.Diabetes Care 2002;25:2133-40P=0.006P=0.006P=0.01P=0.01mmol/
18、Lmmol/L安慰剂安慰剂二甲双胍二甲双胍HOME试验：二甲双胍与胰岛素联合长期试验：二甲双胍与胰岛素联合长期治疗可降低大血管并发症风险治疗可降低大血管并发症风险Arch Intern Med.2009;169(6):616-625无终点事件发生患者比率无终点事件发生患者比率(%)(%)5060708090100随访时间（年）随访时间（年）1 12 23 34 45 5主要终点事件主要终点事件次要终点事件：次要终点事件：大血管事件大血管事件HR:0.61(0.40-0.94)HR:0.61(0.40-0.94)P=0.02P=0.02HR:0.92(0.72-HR:0.92(0.72-1.18)1.18)P=0.33P=0.33加二甲双胍组加二甲双胍组加安慰剂组加安慰剂组30结结 论论二甲双胍与胰岛素联合使用:l更有效降低血糖l减少胰岛素用量，降低低血糖风险l降低大血管并发症的风险l有效控制体重谢谢 谢谢!
