1、药物临床试验实施药物临床试验实施与质量管理规范（与质量管理规范（GCPGCP）GCP定义 GCP(Good Clinical Practice)药物临床试验质量管理规范 一、定义：临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。二、目的：1、保护受试者权益和保障其安全（伦理性）2、试验资料完整、准确、公正，结果科学可靠（科学性）凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行！WHO、ICH-GCP WHO-GCP：全球药品临床试验通用规定 ICH-GCP（International Conference on Harmonization
2、 GCP）人用药品注册技术规定国际协调会议：欧盟、日本、美国实施临床试验，以求各国间临床试验资料共享用于药品临床注册。(当前的趋势)SFDA、WHO及ICH GCP三者覆盖区域、详细程度及书写形式不同，但差别会随着新版本的出现而消除。临床试验的分期临床试验分为I、II、III、IV期（新药）。仿制药申请和补充申请另算。I期临床试验：正常人为受试者，抗肿瘤等特殊药物除外。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学（20-30）II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。探寻量效关系。（100，样本量问题）III期临床试验：治疗作用确证阶段。进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。应具有足够样本量
3、（300）。临床试验分期 IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。（2000，药物自费）生物等效性试验：是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物 的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。与临床试验相关的-临床试验伦理委员会受试者申办者SFDA研究者研究者的职责（1）主要研究者（Principle Investigator,PI）研究者（Investigator）:具体负责人，一般一项试验授权3-4个研究者就可以了：授权：任何参与临床试验的研究者必须有PI授权，并在授权表上签字，不得进行授权表中未授权的事项，且授权
4、表中所有事项必须有专人管理。研究者的职责（2）(a)完成伦理资料递交、药理机构备案及合同签署等工作；及时完成SAE及SUSAR等相关安全报告(b)完成试验各个阶段研究中心的文档收集、整理、归档；(c)完成受试者管理工作，包括受试者招募、筛选潜在的受试者、安排受试者访视、安排实验室各项检查、获取检查结果等；(d)完成试验标本的处理、保存和运送工作；研究者的职责（3）(e)完成临床研究药物及其相关物资的管理和计数，包括药物及其相关物资的接收、保存、分发、回收和归还，并完成相关记录；(f)在PI授权下填写病例报告表及差异解决(g)配合申办方（或CRA）的中心访视工作，提前准备各种文档供申办方（或CR
5、A）监查；申办者(Sponsor)的职责 申办者(Sponsor)：发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或者组织。（研究者发起的临床研究）。职责：获取SFDA临床批件、选择临床试验机构和研究者、提供药物（包括标签、包装）和研究者手册、采取保障受试者权益的措施（如与药物相关，应提供相应的经济补偿）、与研究者一起报告严重不良事件等。CRO CRO(Contract Research Organization)合同研究组织:是一种学术性或商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须作出书面规定。CRO 可以作为制药企业的一种可借用的外部
6、资源，可在短时间内迅速组织起一个具有高度专业化的和具有丰富临床研究经验的临床研究队伍，并能降低整个制药企业的管理费用。监查员（Monitor)监查员CRA(Clinical research Associate）：申办者和研究者之间的主要联系人。有适当医学、药学或相关专业背景，并经过必要训练，熟悉GCP及现行管理法律法规，熟悉试验用药品临床前和临床方面信息以及临床试验方案和相关文件的人员。监查目的：保证受试者权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误（真实性），保证试验遵循方案、GCP和有关法规。监查员的主要职责 工作内容：1、保证速度：跟进入组、CRF(Case Report Form
7、)填写、数据统计、差异（query）解决2、控制质量：一个原则（No record,no happend)，表现在文档的齐全、按时以及是否完整。确认实验前受试者签署知情同意书原始资料核查(SDV,Source Data Verification)确认CRF与原始资料一致（包括原始资料的真实性，溯源）确认不良事件(AE,SAE)记录在案核实试验药物供应、发放、归还、销毁记录在案3、其他 确定研究单位及研究者，必要的会议组织和安排，各部门之间的关系协调监查员的职责 管理者：管理那些我们不能真正控制的人 推销员：向研究者推销临床试验 谈判者：满足研究者的要求，同时要达到申办者的目的 研究者：确保试验
8、数据准确和有效 行政管理者：如果没有文件记录就是没有发生！外交家：与试验各相关人员良好的沟通能力 培训员：培训研究者及中心试验相关人员伦理委员会（EC、IEC）职责（1）伦理委员会（Ethics mittee,Independent Ethics Committee）组成 至少有5人组成 有不同性别的委员 有从事非医药相关专业的工作者（法律专家）有来自其他单位的委员 委员中参与临床试验者不投票 非委员专家不投票 伦理委员会的独立性是指独立于所审查的试验项目伦理委员会职责（2）从保障受试者权益的角度严格审议方案：研究者的资质 受试者可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性（包括对照、药物等）受试者
9、入选方法、招募方法（包括招募广告）、知情同意书是否完整易懂、获取知情同意书方法是否适当 受试者的医疗和保护措施 受试者的隐私和保密伦理委员会职责（3）伦理委员会应接到申请后开会并审阅相关文件，签发书面意见。伦理委员会批文上应附上方案号，及审阅文件及其版本号 伦理委员会意见：同意；不同意；作必要的修改后同意；终止或暂停已批准的试验。所有临床试验必须在经过伦理委员会批准之后方可以进行，其有权终止临床试验。在国外开展一项临床研究其实可以不经过药品管理部门，但必须由伦理委员会同意才行。伦理委员会职责（4）不同医院的伦理委员会运作形式不同，分两种情况：审批和备案。牵头单位的伦理是必须审批并出具批文的，参
10、加单位可以以备案形式进行。但两者都必须有书面文件，一般都会收取一定的费用。审核文件：SFDA批件、方案、研究者手册、知情同意书、研究病历、CRF表、日记卡、招募广告、企业三证等。知情同意书（ICF）（1）知情同意书（ICF，Informed Consent Form）是患者表示自愿进行医疗、治疗的文件证明.内容为告知受试者试验目的、过程与期限、受试者可能的收益和可能的风险（包括已知的药物不良反应）；受试者参加临床试验是自愿的，在试验中有权随时退出试验而且不会遭到歧视，其医疗待遇与权益不会因此受到影响等等。EC和ICF是受试者权益的两个基本保障。ICF是临床试验的重要文件，再强调也不过分。所有受
11、试者必须签署ICF之后才能进行相关检查。受试者和研究者签署日期必须一致（注意字迹不能一样）。在获取知情同意书前，研究者应给予受试者或法定代表人足够的时间了解试验细节，知情同意的过程应采用受试者或其法定代理人能理解的语言和文字。知情同意书（2）对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加临床试验符合其自身利益，则这些病人也可以进入试验，同时应经其法定监护人同意并签名及注明日期。儿童作为受试者，必须征得其法定监护人知情同意，并签署知情同意书，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意。在紧急情况下，无法取得本人及其代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法
12、，而试验药有望挽救生命，恢复健康或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明，并事先取得伦理委员会同意。药品不良事件（1）不良事件AE（Adverse Event）GCP:病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，如异常的体格检查、症状以及评估为异常有临床意义的试验室检查。但并不一定与治疗有因果关系（从签署ICF时算起）。临床试验过程中必须把AE如实记录在CRF上，并进行随访，直至正常或证实无法恢复。药品不良反应ADR（Adverse Drug Reaction）GCP:在规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的，与药品应用有因果关系的反应。药品不良
13、事件（2）严重不良事件Serious Adverse Event(SAE)：临床试验过程中发生的需要住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。不一定与药物相关，如试验期间因车祸住院等。(研究者在获知SAE发生的24h内必须联系CRA及申办方，CRA协助完成SAE报告并传真给SFDA)非预期严重不良反应Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions(SUSARs)：指性质和严重程度与文献标志或上市批文不一致，或者根据药物特性预料不到的严重不良反应。（多见于国外药品，申办方知晓后告知各研究者，并完善研究者手册存档）
14、几个基本词汇 标准操作规程 文档管理：申办者文件夹（Sponsor File）和研究者文件夹（Investigator File）药物管理 受试者管理：筛选、入组、退出和窗口期 差异（Query）研究病历（SD）剔除和脱落 分析集 SOP(Standard Operation Procedure)SOP是临床试验质量的基本保证（申办者表格：文档目录、受试者管理、药物管理、各阶段访视报告模板、监查报告模板等）研究单位、伦理委员会、申办者、数据统计部门、CRO以及药品监督管理部门均应建立完善的SOP规则。文档管理 研究者文件夹（Investigator File）：存放于医院，临床试验结束后至少保
15、存5年。申办者文件夹（Sponsor File）：存放于申办方。GCP附录里面有详细的文件保存目录，只可以比目录里面的文件多，而不可缺失必要的文件，这也是SOP的重要体现。药物管理 药物管理包括：供应、发放、库存、回收、销毁等。每一环节均需要有相应的表格：Drug ManagerSupplyDispensingInventoryReturnDestruction依从性不要忘了我：Room Temperature Log受试者管理 筛选（Screening）：从患者签署ICF起，算开始筛选，等筛选期的各项检查完成后，看能否入组。筛选失败的，必须保存研究病历和ICF，不需要填写CRF。要完成Scr
16、eening log.鉴认代码表 入组（Enrollment）：病人签署知情同意书后，筛选期检查各项结果符合入组标准，不符合排除标准，即可按照药物号发药入组（注意随机）。所有入组患者必须填写CRF。完成enrollment log.退出（withdrawal）：注意退出的原因 窗口期SD与CRF 研究研究病历病历SDSD（Source DateSource Date）:为了临床试验专门设计的模板病历，收集记录病人相关记录，以便查询。研究病历与病历报告表有很大不同（国外研究多没有研究病历）：1、目的不同：研究病历主要用于方便记录；病历报告表用于统计。2、内容格式不同：研究病历包括姓名,住址,电话
17、等，内容详尽清楚；CRF只有最精准的内容，隐去受试者身份，只有姓名缩写。3、填写顺序不同：填写研究病历在先；CRF是在间就病历的基础上抄录下来的。4、样式不同：CRF一式两联或三联，一联存于研究单位，另一联统计完成后存于申办者，有三联者，第三联存于统计单位或者牵头单位。研究病历只存于医院。剔除和脱落 剔除病例指的是违反方案方案操作的病例，譬如不符合入选标准，符合剔除标准，违反方案合并用药的规定，未按规定用药以致影响药物疗效判断，资料不全影响疗效和安全性的判断等。在试验方案里都有有关病例剔除的明确标准。脱落病例指的是填写了知情同意书并筛选合格进入临床试临床试验验但没有完成临床试验全程的观察的病例
18、。脱落的原因很多，可能因为不良事件不良事件、患者失访、缺乏疗效、患者主动撤回知情同意书等等。分析集-FAS全分析集(full analysis set,FAS)该数据集是从所有随机化的受试者中,以最少的和合理的方法剔除受试者后得出的。受试者被剔除FAS集主要有以下两种情况:(1)没有用过一次药的病例;(2)随机化后没有任何数据集的病例。有些受试者是在接受处理的过程中出现了因其他原因造成失访,结果使某次随访后的数据缺失了,这些受试者应该保留在“全分析集”中。因为这些受试者在失访前的数据还是很有价值的。如果这些受试者被剔除,这可能严重削弱信息的真实性。通过全分析集分析获得的结果是比较保守的,在许多
19、情况下它对治疗效果作出的估计更能反映药品上市后实践中的情况。在实际工作中,通常是将随机化后接受过至少一次治疗,并且有一次疗效指标记录(除基线时的记录外)的病例纳入全分析集。分析集-PPS 符合方案集(per protocol set,PPS)进入“符合方案集”的病例被称为“可评价病例”或“有效病例”。它是全分析集的一个子集,是指将未完成的和违反方案的病例排除在外的受试者所组成的分析集。实际工作中,通常将依从性好、完成方案中规定的治疗、疗效指标无缺失、试验期间未服禁用药物、完成CRF)的病例纳入该分析集中。另外,有些受试者虽然在试验前的条件超出了入组标准,或试验中有一些违反方案的情况出现,如年龄超出12 岁等,只要研究者认为对试验结果没有重大影响,还是不要排除在PPS之外。分析集-SS 安全性分析集(safety set,SS)安全性分析集是用于分析药物安全方面的分析集。与全分析集和符合方案集的定义范围不同的是,安全性分析集通过安全性指标判断受试者能否被选中。药物安全性评价的常用指标为生命体征、实验室检查、心电图检查和不良事件发生情况等。实际工作中,通常将所有随机化后至少接受一次治疗、有一次任何一个安全性评价指标记录的受试者纳入而组成的分析集。感谢您的聆听！感谢您的聆听！
