1、肿瘤放化疗后粒细胞减少的预防管理1ppt课件粒缺的分级和定义中性粒细胞减少是放化疗的常见不良反应，美国感染病学会（IDSA）粒缺并发热指南和德国血液肿瘤感染工作组（AGIHO）指南定义如下：中性粒细胞缺乏：-中性粒细胞2000/mm3 MildModerateSeverelife-threatening2ppt课件粒缺性发热FN的定义和分级 在化疗后中性粒细胞减少事件中，最主要的就是FN（占30%）2540%初次治疗的患者在常规化疗下会发生FN(Febrile Neutropenia)中性粒细胞缺乏发热发热：-口表单次体温38.3 -中性粒细胞500/mm3 -或两次38.0持续至少1小时 -
2、或1000/mm3，预计2日内降至500/mm3 -或12小时内两次体温38.0 德国血液肿瘤学会根据感染与粒缺的幅度和持续时间危险分级（AGIHO）低危：粒缺5天，无原发病症状、无低血压、无慢阻肺、无脱水，实体瘤或无真菌感染，在医院外发热，年龄60岁中危：粒缺持续6-9天高危：粒缺持续10天3ppt课件中性粒细胞减少的危害 中性粒细胞减少是化疗延迟和剂量减少的首要原因（61.2%）。中性粒细胞减少可显著降低患者生活质量 粒缺患者的死亡率显著高于非粒缺患者与中性粒细胞数500的患者相比，中性粒细胞数20%）中中（10-20%）低低（10%）中性粒细胞减少性发热预防性应用中性粒细胞减少性发热预防
3、性应用CSF c,e化疗治疗目的化疗治疗目的治愈治愈/辅助辅助f延长生存延长生存/生活质量生活质量控制症状控制症状/生活质量生活质量CSFs（1级）级）gCSFs（1级）级）iCSFs i考虑使用考虑使用CSF考虑使用考虑使用CSF i考虑使用考虑使用CSF k不使用不使用CSF j不使用不使用CSF不使用不使用CSFCSFs=生长因子l疾病l化疗方案d 高剂量治疗 剂量密集治疗 标准剂量治疗l患者危险因素dl治疗目的（治愈性或姑息性）MGF-1 FN发生的危险度为20%以上为高危，10%20%为中危，10%为低危，同时根据患者治疗目的是根治性/姑息性治疗来决定是否使用G-CSF 高危患者不管
4、是接受根治性还是姑息治疗，都须预防性使用G-CSF 而中危患者可考虑使用G-CSF 对于低危患者则不须使用G-CSF，仅当患者可能出现严重的粒细胞缺乏并发症甚至死亡时才考虑应用CSFs的一级预防15ppt课件MASCC关于FN风险的评分预测模型（源于1386例FN患者的数据分析）特征评分疾病负担没有或者轻度症状5中度症状3无低血压5无慢性阻塞性肺病4实体瘤或无既往真菌感染4门诊状态3无脱水3年龄20%）的疾病及化疗方案17ppt课件MGF-A隐性原发性腺癌隐性原发性腺癌 吉西他滨、多西紫杉醇 34乳腺癌乳腺癌 多西紫杉醇 每21天一次 35 表阿霉素（辅助性）36 表阿霉素+序贯环磷酰胺+甲氨
5、喋呤+5-氟尿嘧啶（辅助性）36 CMF经典（环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（辅助性）36 AC（阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇（辅助性）（仅taxane 部分）37 AC+序贯多西紫杉醇+曲妥珠单抗（辅助性的）38 FEC（氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺）+序贯多 西紫杉醇 39 紫杉醇 每21天一次（转移性或复发性）40 长春花碱（转移性的或复发性的）41宫颈宫颈癌癌 顺铂+托泊替康（复发或转移性的）42 托泊替康（复发或转移性的）43 伊立替康（复发或转移性的）44结肠癌结肠癌 FOLFOX（氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利铂）45食管癌食管癌 伊立替康/顺铂 46 表阿霉素/顺铂/5-氟尿
6、嘧啶 47 表阿霉素/顺铂/卡培他滨 47中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%）的疾病及化疗方案非非小细胞小细胞肺癌肺癌 顺铂/紫杉醇(辅助、晚期/转移)59 顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转移）60 顺铂/多西紫杉醇(辅助、晚期/转移)59,61 顺铂/伊立替康(晚期/转移)62 顺铂/依托泊甙（辅助、晚期/转移）63 卡铂/紫杉醇(辅助、晚期/转移)62 多西紫杉醇(晚期/转移)61卵巢卵巢癌癌 卡铂/多西紫杉醇 64小细胞小细胞肺癌肺癌 依托泊甙/卡铂 66睾丸癌睾丸癌 依托泊甙/顺铂 67子宫癌子宫癌 多西紫杉醇（子宫癌，晚期或转移性）6818ppt课件在评估时，除了化疗方案和所治
7、疗的特定的恶性疾病以外，还需要考虑下列因素：老年患者，特别是 65岁 既往接受过化疗或放疗 治疗前已经存在中性粒细胞减少或存在骨髓受侵 治疗前存在：中性粒细胞减少、感染/开放的伤口、最近手术史 体能状况差 肾功能差 肝功能异常，特别是胆红素升高MGF-B中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%）发生中性粒细胞减少性发热的患者危险因素19ppt课件对于非初次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤患者，在化疗前应对患者的情况进行评估如上次化疗出现了FN 或剂量限制性中性粒细胞事件，且上次化疗前已使用了G-CSF，则此次须考虑调整剂量或调整方案如上次没应用G-CSF，则此次须预防性使用G-CSF出现
8、过一次FN 的患者下次化疗后再次发生FN 的几率为50%60%，而使用G-CSF可使再发风险降低50%出现FN 后在下个疗程中预防性使用G-CSF 的主要目的是维持化疗药物的剂量，但并没有研究表明对此类患者不减少化疗药物能够延长DFS 或OSCSFs的二级预防MGF-220ppt课件三大指南一致推荐感染预防性使用G-CSF一级预防FN发生的危险度为20%以上，必须进行一级预防FN发生的危险度为10%20%，考虑进行一级预防二级预防非初次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤患者上次没应用G-CSF，则此次须预防性使用G-CSF出现过一次FN 的患者下次化疗后再次发生FN 的几率为50%60%，而
9、使用G-CSF可使再发风险降低50%小 结21ppt课件rhG-CSF的特点及不足特点预防中性粒细胞减少症的发生减轻中性粒细胞减少的程度缩短粒细胞缺乏症的持续时间加速粒细胞数的恢复减少合并感染发热的危险性不足体内半衰期短，仅为4-5个小时易被酶水解和肾脏清除 多次注射引起不良反应半衰期不随剂量增加而增加22ppt课件粒细胞刺激因子逐渐进入长效制剂的时代美国 1991年neupogen上市齐鲁 2000年瑞白上市美国2002年neulasta上市齐鲁 2015年新瑞白上市目前国内有G-CSF厂家16家，其中齐鲁制药瑞白占40%市场份额，年销售额额月10亿。全球市场来看，amgen公司的短效G-C
10、SF增速较为缓慢，长效制剂neulasta销售额由2002年的4.6亿美元增加到2013年的43.9亿美元，年复合增长率为22.7%。23ppt课件PEG-G-CSF是聚乙二醇化的G-CSF其在filgrastim的氨基酸N端连接了一个20k道尔顿的PEG链。PEG链无毒，不与生物组织或器官相互作用。链上每个环氧乙烷单元可紧密地与2-3水分子关联，在蛋白质分子外形成一个高度水合的壳状结构这个壳状结构可以阻止蛋白质被水解或被巨噬细胞吞噬。并且高度水化的结构可阻止分子被肾小球滤过。PEG-G-CSF分子结构特征G-CSFPEGPEG-G-CSF24ppt课件PEG-G-CSF的结构分子量是G-CS
11、F的2倍以上18.8KDa重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）20KDa聚乙二醇（PEG）+rhG-CSF蛋白蛋白N末端定点交联末端定点交联聚乙二醇化聚乙二醇化重组人粒细胞重组人粒细胞刺激因子刺激因子聚乙二醇化聚乙二醇化改善蛋白质药物溶解性、稳定性、免疫原性和药代动力学特征改善蛋白质药物溶解性、稳定性、免疫原性和药代动力学特征多种聚乙二醇化药物已在国内外上市：聚乙二醇化脂质体多柔比多种聚乙二醇化药物已在国内外上市：聚乙二醇化脂质体多柔比星，聚乙二醇化干扰素等星，聚乙二醇化干扰素等25ppt课件PEG-rhG-CSF在体内主要由中性粒细胞表面的rhG-CSF受体介导清除，这与rhG-CSF主要
12、由肾小球滤过清除不同，且随着外周血中中性粒细胞绝对计数（ANC）的升高，血浆PEG-rhG-CSF 浓度明显下降，这种现象被称为PEG-rhG-CSF血药浓度的“自我调节”（Self-regulation）作用。避免ANC过高PEG-G-CSF经中性粒细胞介导而清除，高效升白且避免ANC过高26ppt课件特点长效G-CSF普通G-CSF优势清除方式在血液中清除受ANC的介导肾小球过滤清除+ANC介导的清除机体自我调节清除机制，更加智能高效半衰期血浆半衰期47小时血浆半衰期3-8小时一个化疗周期一次用药即可血药浓度血药浓度更持续稳定峰浓度与谷浓度差异大更有效预防FN，减少3、4度粒细胞减少的持续
13、时间给药频率每个化疗周期（21天）仅注射一次每天注射用药方便，患者依从性更好PEG-G-CSF与G-CSF比较的优势27ppt课件研究发现，当PEG-G-CSF的血药浓度大于2ng/ml时，ANC值与PEG-G-CSF的血药浓度呈负相关。用药后的第12天，所有入组患者的ANC 均大于109/L，由于PEG-G-CSF的负反馈调节机制，PEG-G-CSF的血药浓度均小于0.2ng/ml。安全性评估：密集化疗用药方案研究机体自我调节清除机制使PEG-G-CSF血液浓度维持到粒细胞计数恢复正常水平用药12天之后粒细胞无明显增加，提示第二个化疗周期可以在注射PEG-G-CSF后第12天开始。28ppt
14、课件新瑞白3期临床试验总结 目的 观察PEG-rhG-CSF用于预防乳腺癌患者和非小细胞肺癌患者化疗后引起的中性粒细胞减少的安全性与疗效，为临床合理应用提供依据。方法 依据随机、开放、平行对照原则，将受试者按1:1:1比例随机分配:试验1组（PEG-rhG-CSF 100g/kg，PEG-G-CSF100UG/KG组）试验2组（PEG-rhG-CSF 6mg，PEG-G-CSF6MG组）对照组（rhG-CSF 5g/kg/day，G-CSF5UG/KG组）乳腺癌患者接受2个化疗周期的试验观察，非小细胞肺癌患者根据病情接受1-2个化疗周期的试验观察。所有患者采用TAC/TA联合化疗方案或多西他赛
15、联合卡铂化疗方案，化疗周期均为21天一个周期29ppt课件新瑞白疗效显著，不劣于G-CSF5ug/kg/d 连续使用10天注射，且更具临床优势进行TAC/TA化疗方案的乳腺癌或非小细胞肺癌患者，于化疗后48小时单次注射PEG-rhG-CSF 100g/kg或6mg固定剂量，不良反应发生率低，程度轻，疗效确切。与连续注射rhG-CSF 5g/kg/d比较，预防化疗引起的中性粒细胞减少的疗效相当且更具优势。30ppt课件新瑞白安全性好，不良反应发生率与G-CSF5ug/kg每日注射相当31ppt课件国外多项研究表明，长效G-CSF具有更好的临床获益肿瘤类型FN发生率有效性安全性粒缺发生率住院发生率
16、化疗剂量改变发生率抗生素使用率AEs发生率PEG-G-CSF n=77G-CSF n=75高风险乳腺癌13%vs20%4度C1：84%vs83%18%vs31%减量：-5%had25%正常剂量90%17%vs21%G-CSF相关：ALL：57%vs58%严重：1.3%vs2.7%骨痛：ALL：37%vs42%严重：1%vs8%PEG-G-CSF n=147G-CSF n=150乳腺癌9%vs18%4度C1：77%vs79%-骨痛：ALL：25%vs26%G-CSF相关：严重：19%vs20%PEG-G-CSF n=463Placebo n=465乳腺癌1vs17%-FN 1%vs14%正常剂量
17、80%vs78%2%vs10%骨痛：ALL：31%vs27%严重：2%vs1%PEG-G-CSF n=123Placebo n=118直肠癌2%vs8%3/4度:13%vs43%CIN：6%vs8%CIN：减量：3.3%vs11%延迟：4.1%vs19.5%FN：2%vs7%骨痛：ALL：10.5%vs0.9%严重：0.8%vs0%PEG-G-CSF n=151NSCLC3.3%-Adapted from Alena M.Pfeil，Support Care Cancer(2015)32ppt课件肿瘤类型FN发生率有效性安全性粒缺发生率住院发生率化疗剂量改变发生率抗生素使用率AEs发生率PEG
18、-G-CSF n=343实体瘤4%3/4度；30%CIN/FN：5%CIN：减量：2%延迟：5%CIN；10%骨痛：12%N=73NHL15%3/4度：82%CIN/FN：17%CIN：减量：16%延迟：25%CIN：55%骨痛：12%PEG-G-CSF n=123G-CSF n=81NHL16.3%vs13.6%-减量：10.6%vs9.9%延迟：18.7%vs16%-PEG-G-CSF n=13280%B细胞淋巴瘤13.6%-FN:C H O P-14:11.7%C H O P-21:23.6%FN相关减量和延迟CHOP-14:10%/16.7%CHOP-21:41.7%/19.4%-PE
19、G-G-CSF n=180G-CSF n=211实体瘤（乳腺癌除外）6.7%vs13.3%3/4 度：28.3%vs49.3%C I N：3.9%vs14.7%FN:2.8%vs10.9%减量：31.6%vs38.4%延迟：41.7%vs54.7%CIN：9.4%vs23.7%FN：4.4%vs11.4%G-CSF相关：ALL：6.1%vs9.5%肌肉骨骼疼痛：ALL：1.7%vs6.2%Adapted from Alena M.Pfeil，Support Care Cancer(2015)国外多项研究表明，长效G-CSF具有更好的临床获益33ppt课件PEG-rhG-CSF的获益患者医生n确
20、保多周期的标准化疗方案得以实施n减少FN引起感染等其他并发症的处理n减轻医护工作量，实现门诊治疗n减少抗生素的使用n提高病房周转率，确保医疗资源的合理利用PEG-rhG-CSFn避免反复注射痛苦n降低FN风险n确保化疗足疗程、足剂量，化疗按时进行n提高化疗疗效n缩短住院时间n提高患者生活质量n减少治疗综合费用，日常生活影响小,有更多家庭时间34ppt课件新瑞白简易处方资料新瑞白简易处方资料通用名：聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液用 法：在化疗给药结束后24-48小时，皮下注射用 量：推 荐 使 用 剂 量 为 1 0 0 u g/k g 或 6.0 m g(婴儿、儿童和体重低于45kg的患
21、者，以100g/kg进行个体化治疗)规 格：3.0mg（1.0ml)/支价 格：1783元/支35ppt课件PEG-G-CSF（共识级别1）每个周期使用6 mg治疗，大多数试验在化疗给药结束后一天给予PEG-G-CSF。基于与G-CSF对照的试验表明在化疗给药结束后3-4天给予PEG-G-CSF也是合理的。有限的数据表明在化疗给药当天给予PEG-G-CSF在某些特定的情况下是可以考虑的。有证据支持适用于三周化疗方案。二期临床研究表明对于两周化疗方案也有效果。NCCN指南推荐PEG-rhG-CSF用法用量36ppt课件注意事项注意事项1、无论是rhG-CSF，还是PEG-rhG-CSF，都不能在
22、化疗药物给药期间应用因rhG-CSF的药理作用而被激活的骨髓造血功能受到化疗药物的杀伤，非但达不到升高ANC的治疗作用，相反还会进一步损伤造血功能。2、使用PEG-rhG-CSF过程中应注意血常规的监测，建议在使用后第4天和 8天分别进行血常规检查。37ppt课件注意事项注意事项3、如果使用PEG-rhG-CSF出现过敏症状或疑似过敏症状，需对症治疗，如重复使用后过敏症状仍然出现，建议不再使用。4、主要不良反应为骨痛，均为一过性不良反应。可使用对乙酰氨基酚和 非甾体类抗炎药物或其他治疗包括使用抗组胺药与阿片类药物进行对 症治疗，或者减少PEG-rhG-CSF剂量。5、PEG-rhG-CSF在妊
23、娠妇女中尚无充分和良好对照的研究，孕妇使用的 安全性尚未建立。目前尚不清楚本品是否从母乳分泌，故哺乳妇女慎 用。38ppt课件总 结n 预防性使用预防性使用PEG-PEG-rhG-CSFG-CSF能有效减少能有效减少FNFN的发生，支持高强的发生，支持高强度、密集化疗方案的实施度、密集化疗方案的实施n 预防性使用预防性使用PEG-rhG-CSF长效，每周期仅一次给药安全，有效避免中性粒细胞过高高效，持续保护患者，显著减少FN的发生率n NCCN推荐推荐预防性使用预防性使用PEG-rhG-CSF适应症及适应症及6mg一疗程一疗程一次一次n PEG-rhG-CSF一疗程一次用药，安全升高粒细胞，是肿一疗程一次用药，安全升高粒细胞，是肿瘤化疗后瘤化疗后预防粒细胞减少的简单之选预防粒细胞减少的简单之选39ppt课件谢 谢40ppt课件
