1、1掌握掌握MHCMHC的概念；的概念；掌握掌握HLAHLA复合体复合体I I、IIII类基因位点类基因位点;掌握掌握HLAHLA抗原的组织分布抗原的组织分布;掌握掌握HLA-IHLA-I、IIII类分子的结构；类分子的结构；熟悉熟悉MHCMHC分子的功能；分子的功能；了解了解HLAHLA的医学意义（的医学意义（HLAHLA与疾病的相关与疾病的相关性、性、HLAHLA与排斥反应、与排斥反应、HLAHLA与法医）。与法医）。2小鼠 MHC=H-2人 MHC=HLAJean DaussetJean Dausset 1916-1916-Nobel Prize 1980Nobel Prize 19803
2、组织相容性（移植）抗原组织相容性（移植）抗原 Histocompatibility Histocompatibility(transplantation)antigens:(transplantation)antigens:两个遗传不同的个两个遗传不同的个体之间进行移植（体之间进行移植（graftedgrafted）时，存在于组织或细胞）时，存在于组织或细胞上的决定排斥反应（上的决定排斥反应（rejectionrejection）的抗原。）的抗原。主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原 （Major histocompatibility Major histocompatibility(MHC)
3、antigens(MHC)antigens）：）：能够引起急性移植排斥反应的同种能够引起急性移植排斥反应的同种异型抗原称为主要组织相容性抗原，异型抗原称为主要组织相容性抗原，在排斥反应中是最在排斥反应中是最重要的。重要的。一、定义一、定义（DEFINITIONSDEFINITIONS）:4主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 （MHC complexMHC complex）：）：单一染色单一染色体上编码体上编码MHCMHC抗原的一组基因抗原的一组基因 （Group of genes on a single chromosome encoding the MHC antigens）。人白细胞
4、抗原人白细胞抗原 HLA (human leukocyte antigensHLA (human leukocyte antigens)：人的人的MHC MHC 抗原抗原 （MHC antigens of manMHC antigens of man）首先上在白首先上在白细胞表面检测到细胞表面检测到 (first detected on leukocytes)(first detected on leukocytes)。H-2 H-2 抗原抗原 （H-2 antigensH-2 antigens）：）：小鼠的小鼠的MHC MHC 抗原（抗原（MHC antigens of mouse）。51.
5、1.在移植研究中，认为在移植研究中，认为MHC MHC 基因产物对移植排斥反应责基因产物对移植排斥反应责任重大。任重大。*异种移植异种移植 ：不同种属之间的移植：不同种属之间的移植 。二、历史二、历史 HistoryHistory6同种移植：同种移植：同一种属不同个体之间的移植。同一种属不同个体之间的移植。同系移植：同系移植：同一种属的不同个体具有相同的遗传型同一种属的不同个体具有相同的遗传型（单卵双生、同系繁殖的动物）。（单卵双生、同系繁殖的动物）。7 Types of graft Types of graft8Figure 2 Laws of transplantationFigure 2
6、 Laws of transplantation92.2.在研究抗原免疫反应时，发现在研究抗原免疫反应时，发现MHCMHC基因基因可控制免疫反应，称为免疫反应基因可控制免疫反应，称为免疫反应基因 (Ir)(Ir)。10Figure A.参参与细胞毒与细胞毒T细胞细胞与靶细胞相互与靶细胞相互作用的分子作用的分子 a:a:由于由于MHCMHC分子不是可溶性的，而是表达在膜表面，分子不是可溶性的，而是表达在膜表面，T T细胞必须和表达细胞必须和表达MHCMHC分子的细胞结合。分子的细胞结合。11b.b.成熟的成熟的T T细胞对外源性抗原反应，而对自身蛋白无反应。细胞对外源性抗原反应，而对自身蛋白无反
7、应。抗原识别的机制是基于抗原识别的机制是基于MHCMHC分子参与的选择过程，这主要分子参与的选择过程，这主要发生在胸腺。这是免疫反应控制的另一个机制。发生在胸腺。这是免疫反应控制的另一个机制。Figure B 参与参与T细胞和抗原呈细胞和抗原呈递细胞相互作递细胞相互作用的分子。用的分子。123.3.已经确定抗原特异性已经确定抗原特异性T T细胞识别与细胞识别与MHCMHC基因产物基因产物非共价结合的蛋白质抗原的片段。非共价结合的蛋白质抗原的片段。13Structure of a crystal Structure of a crystal structure of a complex stru
8、cture of a complex of a human T cell of a human T cell receptor,influenzareceptor,influenza（流（流感病毒）感病毒）Ha Antigen Ha Antigen Peptide and an MHC Class Peptide and an MHC Class II Molecule.The alpha II Molecule.The alpha and beta chains of the and beta chains of the MHC II molecules are in MHC II mole
9、cules are in dark and light blue.The dark and light blue.The T cell receptor is in T cell receptor is in yellow and green.The yellow and green.The influenza peptide is in influenza peptide is in gray.gray.a.Helper T a.Helper T 细胞识别和细胞识别和MHC-II MHC-II 基因产物结合的肽。基因产物结合的肽。14Structure of A6-T cell Struct
10、ure of A6-T cell receptor bound to MHC receptor bound to MHC class I molecule class I molecule complexed with an altered complexed with an altered Htlv-1 Tax Peptide Y8a.Htlv-1 Tax Peptide Y8a.The HIV peptide is shown The HIV peptide is shown in gray.in gray.MHC class I MHC class I molecule is in da
11、rk blue,molecule is in dark blue,the associated beta 2 the associated beta 2 microglobulin in light microglobulin in light blue.blue.T cell receptor is T cell receptor is in greenin greenb.Cytolytic T cells b.Cytolytic T cells 识别与识别与MHC-IMHC-I基因产物结合的肽。基因产物结合的肽。15COOHCOOHa a1a a2b b1b2b2NH2NH2NH2a1a1
12、a2a2a3a3NH2COOHCOOHb2Mb2MMHC MHC 分分 子子 胞胞 外外 区区 的的 三三 维维 结结 构构MHC-I MHC-I 分子分子 MHC-II MHC-II 分子分子4.MHC-I 4.MHC-I 和和MHC-IIMHC-II分子完整的三分子完整的三维结构已经维结构已经X X线晶体衍射技术确定。线晶体衍射技术确定。16三、三、MHC MHC 分子的基本结构与组织分布分子的基本结构与组织分布MHC MHC 分子的基本结构分子的基本结构 MHC-IMHC-IIa a2a3a3a1a1b b1b2b2b b2 2ma a1a2a2肽结合单位肽结合单位IgIg样单位样单位跨
13、膜单位跨膜单位17MHCMHC分子的基本结构分子的基本结构T 链均为跨膜蛋白，链均为跨膜蛋白，MHC-IMHC-I的的 链是可溶性的链是可溶性的 2m2m，IIII类分子的类分子的 链为跨膜蛋白。链为跨膜蛋白。TI I和和IIII类类MHCMHC分子均由一条分子均由一条 和和 一条一条 链非共价结合而成。链非共价结合而成。T从功能上可以将从功能上可以将MHCMHC分子分为（分子分为（1 1）抗原肽结合单位，（）抗原肽结合单位，（2 2）IgIg样单位和跨膜单位和（样单位和跨膜单位和（3 3）胞内区。）胞内区。181 1、MHC-IMHC-I类分子：类分子：a a链：链：MHC-IMHC-I类基
14、因编码，类基因编码，43 kDa43 kDab b链：链：b2mb2m，非，非MHC-IMHC-I类基因编码类基因编码,12 kDa ,12 kDa 193.3.跨膜区：将跨膜区：将MHC-IMHC-I类分子固定于细胞膜上类分子固定于细胞膜上4.4.胞浆区：与细胞内外信息传递有关。胞浆区：与细胞内外信息传递有关。1.1.肽结合区：肽结合区：a a1 1+a a2 2 与与抗原肽结合的部位抗原肽结合的部位，多态性多态性区域区域（决定了肽类结合及细胞识别的（决定了肽类结合及细胞识别的特异性和亲和力特异性和亲和力）2.2.免疫球蛋白样区：免疫球蛋白样区：a a3 3+b b2m,2m,与免疫球蛋白的
15、与免疫球蛋白的恒定区有同源性恒定区有同源性.a a3 3：MHC-IMHC-I类分子与类分子与CD8CD8类分子结合的部位类分子结合的部位b b2m2m：维持的天然构型及其分子表达：维持的天然构型及其分子表达20Figure 2 MHC-1Figure 2 MHC-1分子分子a a链不同部位氨基酸的大部分差链不同部位氨基酸的大部分差异（异（variabilityvariability）主要见于）主要见于a a1 1和和a a2 2区域。最大的多区域。最大的多态性发生在与肽结合的沟槽（态性发生在与肽结合的沟槽（groovegroove）的外周的外周（wallwall）和底部和底部（floorfl
16、oor）的氨基酸的氨基酸 。21a a 1-domain 1-domaina a 2-domain 2-domaina a 3-domain 3-domainb2-microglubulin2-microglubulin22a.contains two non-covalently associated a.contains two non-covalently associated polypeptide chains,both MHC-encoded and polypeptide chains,both MHC-encoded and polymorphicpolymorphic2.Cl
17、ass II MHC2.Class II MHCFigure 3 shows the structure of class II MHC.(1)alpha chain;34 kDa(1)alpha chain;34 kDa(2)beta chain;29 kDa(2)beta chain;29 kDa23MHC-IIMHC-II类分子类分子1.1.肽结合区：肽结合区：a a1 1+b b1 1 与抗原肽结合的部位，与抗原肽结合的部位，多态性区域（决定了肽类结合及细胞识别的特异性和多态性区域（决定了肽类结合及细胞识别的特异性和亲和力）亲和力）2.2.免疫球蛋白样区：免疫球蛋白样区：a a2 2+
18、b b2 2 与免疫球蛋白的恒定与免疫球蛋白的恒定区区 有同源性，有同源性，MHC-IIMHC-II类分子的类分子的b b2 2与与CDCD4 4类分子结合。类分子结合。3.3.跨膜区：将跨膜区：将MHC-IIMHC-II类分子固定于细胞膜上类分子固定于细胞膜上4.4.胞浆区：与细胞内外信息传递有关。胞浆区：与细胞内外信息传递有关。24MHC-II MHC-II 的的b b 链最大的多态性见于链最大的多态性见于b b 1 1 区的氨基酸，这区的氨基酸，这些氨基酸位于肽结合槽些氨基酸位于肽结合槽(groove)(groove)的周围的周围(wall)(wall)和底部和底部(floor)(flo
19、or)。25连接的肽（连接的肽（Bound peptidesBound peptides）：黄色）：黄色 (yellow)(yellow)肽结合槽（肽结合槽（Peptide-binding cleftsPeptide-binding clefts）：红色）：红色和兰色和兰色 (red and blue)(red and blue)MHC-II分子的分子的X线结晶线结晶衍射显示为衍射显示为a a b b 异型二异型二聚体聚体。二聚体分子中。二聚体分子中的两个肽结合槽相对。的两个肽结合槽相对。262023-6-1427可编辑28MHC MHC 分子的组织分布分子的组织分布表表 1 人人 MHC-I
20、 与与 MHC-II 分子的组成与结构分子的组成与结构MHC-IMHC-II肽链肽链ab2mab分子量分子量（kDakDa）4411.531-3426-29分子式分子式a/b2m（a/b）2胞外区结构域胞外区结构域a 1、a2、a3 b2ma 1、a2b1、b2肽结合单位肽结合单位a 1/a2a1/b1CD4/CD8CD4/CD8结合部位结合部位a3b2HLAHLA编码基因座编码基因座A、B、CDRA、DPA、DQA DRB、DPB、DQB组织分布组织分布所有有核细胞巨噬细胞、树突细胞、胸腺上皮细胞、B细胞和活化T细胞29 人人MHCMHC基因位于第六对染色体的短基因位于第六对染色体的短臂上，
21、利用分子生物学的手段已经测得了臂上，利用分子生物学的手段已经测得了该区全部该区全部DNADNA序列。人序列。人MHCMHC分为三个区。第分为三个区。第I I和和IIII区内的多态基因分别编码区内的多态基因分别编码HLA-IHLA-I和和HLA-HLA-IIII分子。第分子。第IIIIII区内的基因仅有少数与免疫区内的基因仅有少数与免疫功能有关。功能有关。四、人四、人MHCMHC基因的结构基因的结构30人人MHCMHC基因的结构基因的结构 RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B*A Class I
22、I Class III Class I第六对第六对 染色体染色体 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H 31 对人群中不同亚型HLA-B a a链的氨基酸序列进行比较，发现它们的差异主要集中在N N端的180180个个氨基酸残基之内，该区域恰好是组成MHC分子肽槽肽槽的部位。HLAHLA多态性的特点多态性的特点32HLA HLA 基因第基因第I I区区8 8 个个 MHC-IMHC-I 基因，即基因，即HLA-AHLA-A、-B-B、-C-C、-E-E、-F-F、-G-G、MIC-A
23、MIC-A 和和MIC-BMIC-B，散布于一些非免疫相关基因之间。散布于一些非免疫相关基因之间。HLA-EHLA-E、-G-G 和和 -F-F 属于非典型属于非典型 MHC MHC 基因，又称基因，又称 MHC-Ib MHC-Ib 基因。基因。HLA-AHLA-A、B B 和和 C C 是经典的是经典的I I 类类 MHCMHC基因，又称基因，又称 MHC-MHC-Ia Ia 基因。它们具有明显的多态性，而且表达基因。它们具有明显的多态性，而且表达(编码编码MHC-IMHC-I的的a a 链链)于几乎所有有核细胞的表面。于几乎所有有核细胞的表面。Class IIClass IIIClass
24、I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H 33HLAHLA基因第基因第IIII区区共有共有9 9个免疫相关基因座，包括个免疫相关基因座，包括 HLAHLA-DPDP、DNDN、DM(DO)DM(DO)、DQ DQ 和和 DR DR 等等5 5 个基因家族，每个家族包括个基因家族，每个家族包括 A A 和和 B B 两类基因座，分别编码两类基因座，分别编码 HLA-II HLA-II a a 和和 b b链。链。来自同一个来自同一个HLA-DHLA-D家族的家族的MHC-II MHC-II a a 和和 b b 链组成膜表链组成膜表面面
25、MHC-IIMHC-II分子，不同家族的分子，不同家族的 a a 和和 b b 链不能配对。链不能配对。Class II RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B*A 34 DMDMA A 和和 DMB DMB 基因分别编码一条基因分别编码一条 a a 和和 b b 链，链，在在MHC-IIMHC-II类分子在细胞内的类分子在细胞内的装配过程装配过程中起重要的作用。中起重要的作用。LMP-2LMP-2 和和 LMP-7LMP-7 编码的多肽链是蛋白酶体编码的多肽链是蛋白酶体（proteasomep
26、roteasome）的组成部分。）的组成部分。T A P-1T A P-1 和和 T A P-2 T A P-2 编 码 转 肽 蛋 白编 码 转 肽 蛋 白（transporter in antigen processingtransporter in antigen processing，TAPTAP）。）。3536LMP-2LMP-2，LMP-7LMP-737HLA HLA 基因第基因第IIIIII区区主要包括几个与免疫功能相关的基因，如补体主要包括几个与免疫功能相关的基因，如补体C4C4、C2C2和和B B因子以及因子以及TNF-a TNF-a 和和TNF-bTNF-b（淋巴毒素）（淋
27、巴毒素）的基因等。的基因等。此区内的其它基因（如类固醇脱羧酶和热休此区内的其它基因（如类固醇脱羧酶和热休克蛋白的基因）的总数超过克蛋白的基因）的总数超过MHCMHC基因的总和。基因的总和。Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H 3839内源性抗原递呈途径内源性抗原递呈途径外源性抗原递呈途径外源性抗原递呈途径40 MHC-I MHC-I 类类 分分 子子 抗抗 原原 呈呈 递递 途途 径径TAPMHCI分分子的合成子的合成短肽短肽内源性蛋白内源性蛋白 细细 胞胞 核核 CD8 T 细胞细胞
28、APCB7CD281234MHC-ICD8TCR抗原肽抗原肽蛋白酶体蛋白酶体运输至膜表面运输至膜表面 MHCI，2m 和抗原肽的组装和抗原肽的组装41内源性抗原递呈途径内源性抗原递呈途径 细胞内合成的蛋白质抗原在胞细胞内合成的蛋白质抗原在胞浆内被蛋白酶体裂解为小的肽段，浆内被蛋白酶体裂解为小的肽段，通过通过TAPTAP转运至内质网中。在此具有转运至内质网中。在此具有一定基序的肽段与一定基序的肽段与MHC-Ia MHC-Ia 和和2m2m结结合并通过高尔基体被递呈于细胞表合并通过高尔基体被递呈于细胞表面。面。CD8+TCD8+T细胞通过其细胞通过其TCRTCR和和CD8CD8分子分子识别识别MH
29、C-I/MHC-I/抗原肽复合分子。抗原肽复合分子。42 细细 胞胞 核核 CD4 T 细胞细胞APCB7CD285MHC-II分子的合成a,b链和不变链的运输运输至膜表432溶酶体吞噬体CD4TCR抗原肽抗原肽1 MHC-II MHC-II 类类 分分 子子 抗抗 原原 呈呈 递递 途途 径径43外源性递呈途径外源性递呈途径 细胞内质网中合成的细胞内质网中合成的MHC-IIa MHC-IIa 和和 b b 链与不链与不变链首先组装。变链首先组装。抗原递呈细胞（抗原递呈细胞（APCAPC）获取外）获取外源性抗原之后形成吞噬体，随后与溶酶体融合源性抗原之后形成吞噬体，随后与溶酶体融合为吞噬溶酶体
30、，溶酶体酶在此将外来抗原裂解为吞噬溶酶体，溶酶体酶在此将外来抗原裂解为肽段。随后吞噬溶酶体与含有为肽段。随后吞噬溶酶体与含有MHC-IIMHC-II分子的分子的内体融合，具有适当基序的肽段得以与内体融合，具有适当基序的肽段得以与MHC-IIMHC-II分子结合，并与之一起表达于细胞表面。分子结合，并与之一起表达于细胞表面。CD4+CD4+的的T T细胞通过其细胞通过其TCRTCR和和CD4CD4分子识别分子识别MHC-II/MHC-II/抗原肽复合分子。抗原肽复合分子。44两种抗原处理与递呈途径的比较两种抗原处理与递呈途径的比较II类MHC分子递呈途径 I类MHC分子递呈途径抗原的主要来源吞噬
31、的外来或自身抗原，在循环的膜表面自身抗原细胞内合成的自身抗原或微生物抗原蛋白处理酶溶酶体中的溶酶体酶胞浆中的蛋白酶体抗原处理细胞专业APC所有的有核细胞MHC抗原肽结合部位吞噬溶酶体粗面内质网MHC分子II类I类递呈对象CD4+T细胞CD8+T细胞451.1.HLAHLA与疾病的相关性与疾病的相关性2.2.HLAHLA表达异常与疾病的关系表达异常与疾病的关系3.3.HLAHLA与排斥反应与排斥反应4.4.HLAHLA与法医与法医HLAHLA在医学上的意义在医学上的意义46Table 3.Examples of significant HLA and disease Table 3.Exampl
32、es of significant HLA and disease associationsassociationsAssociated AllelesRelative RiskDiseaseFrequency inPatientsControl强直性脊柱炎Ankylosing spondylitisB2790987.4Reiters disease(syndrome)B2779937.0急性眼色素层炎Acute anterior uveitis B2752910.4牛皮癣Psoriasis vulgaris Cw6873313.3疱疹性皮炎Dermatitis herpetiformis D
33、R3852615.4小儿脂肪便病Celiac DiseaseDR3792610.8胰岛素依赖性糖尿病Insulin-dependent diabetes mellitusDR3/491577.947ankylosing spondylitis(B27),强直性脊柱炎强直性脊柱炎48 Psoriasis of the hand (Cw6)49Dermatitis Herpetiformis:Mouth Mucosa(DR3)50Uveitis Uveitis（眼色素层炎、葡萄膜炎）（眼色素层炎、葡萄膜炎）51写在最后写在最后成功的基础在于好的学习习惯成功的基础在于好的学习习惯The foundation of success lies in good habits52谢谢大家荣幸这一路，与你同行ItS An Honor To Walk With You All The Way讲师：XXXXXX XX年XX月XX日 53
