1、第二十章第二十章 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药(antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs)药理学教研室药理学教研室 张义军张义军第一节第一节 概概 述述 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药(antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs)，是一类具有解是一类具有解热、镇痛，而且多数还具有抗炎、抗风湿作用热、镇痛，而且多数还具有抗炎、抗风湿作用的药物。又称为的药物。又称为非甾体抗炎药非甾体抗炎药(nonsteroid anti-inflammatory drugs,NSAIDs)共同作用机理共
2、同作用机理:一、药理作用与机制一、药理作用与机制抑制体内环氧酶抑制体内环氧酶(COX)，减少前列腺素减少前列腺素(prostaglandines,PGs)的生物合成。的生物合成。返回返回返回COX-1和COX-2特性比较生成生成 固有的固有的 需经诱导需经诱导功能功能 生理学生理学 ：生理学：妊娠时，生理学：妊娠时，PGPG生成生成 增加增加 COX-1 COX-2保护胃肠保护胃肠调节血小板聚集调节血小板聚集调节外周血管阻力调节外周血管阻力调节肾血流分布调节肾血流分布TXATXA2 2/PGI/PGI2 2病理学病理学：化学、物理：化学、物理损伤，生物因子、损伤，生物因子、细细胞胞因子因子(I
3、L.1.IL6.IL8;(IL.1.IL6.IL8;TNFTNF；ICAM-1ICAM-1等）等）诱导诱导表达表达1.1.解热作用解热作用使发热病人的体温降低，对正常体温几无影响。使发热病人的体温降低，对正常体温几无影响。体温的正常调节：位于下丘脑的体温调节中枢，体温的正常调节：位于下丘脑的体温调节中枢，通过对产热和散热两个过程的精细调节，使体温通过对产热和散热两个过程的精细调节，使体温保持于相对恒定水平。保持于相对恒定水平。感染感染组织损伤组织损伤炎症炎症免疫反应免疫反应恶性肿瘤恶性肿瘤中性粒细胞中性粒细胞释放内热源释放内热源(IL-1)中枢中枢PG合成增加合成增加体温调节中枢体温调节中枢体
4、温调节点体温调节点上移上移产热产热散热散热体温上升体温上升 内热源并非直接作用于体温调节中枢，而是促进中枢内热源并非直接作用于体温调节中枢，而是促进中枢PG合成和释放，合成和释放，PG再作用于体温调节中枢引起发热。再作用于体温调节中枢引起发热。NSAIDs的解热作用的解热作用 病毒病毒 细菌细菌 内毒素内毒素抗原抗体抗原抗体 组织损伤组织损伤外热源外热源丘脑下部丘脑下部磷脂磷脂不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸COXCOX前列腺素（前列腺素（PGEPGE2 2)体温调定点体温调定点发热（发热（产热产热散热散热）NSAIDNSAID抑制抑制*降低发热者的体温降低发热者的体温解热作用解热作用IL-1IL-6
5、IFN-IFN-TNF-NSAIDsNSAIDs的解热作用的解热作用l对内热原引起的发热有解热作用，但对直接注射对内热原引起的发热有解热作用，但对直接注射PG引起的发热无效。引起的发热无效。l通过抑制中枢通过抑制中枢PGs合成，阻断内热原对体温中枢的合成，阻断内热原对体温中枢的作用，使体温调定点恢复到正常水平而解热。作用，使体温调定点恢复到正常水平而解热。l解热药是对症治疗，注意合理应用。解热药是对症治疗，注意合理应用。l注意与抗精神病药影响体温作用与用途的比较。注意与抗精神病药影响体温作用与用途的比较。2.NSAIDs的镇痛作用的镇痛作用l对轻、中度慢性钝痛有效，对创伤性剧痛及内脏平滑对轻、
6、中度慢性钝痛有效，对创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。几无耐受性、成瘾性和欣快感。肌绞痛无效。几无耐受性、成瘾性和欣快感。l镇痛镇痛作用部位作用部位主要在主要在外周外周。l炎症及组织损伤时会释放致炎、致痛因子，如缓激肽炎症及组织损伤时会释放致炎、致痛因子，如缓激肽类、组胺、类、组胺、5-HT、PGs等。等。PGs本身有致痛作用，还本身有致痛作用，还有痛觉增敏作用。有痛觉增敏作用。lNSAIDs抑制抑制PGs的合成，阻断的合成，阻断PGs的致痛及痛觉增的致痛及痛觉增敏作用，发挥镇痛效果。敏作用，发挥镇痛效果。l注意与镇痛药镇痛作用与用途的比较。注意与镇痛药镇痛作用与用途的比较。3.NSAIDs的抗
7、炎和抗风湿作用的抗炎和抗风湿作用PGs可致血管扩张和组织水肿，与缓激肽等协同致炎l除苯胺类外除苯胺类外，都有抗炎作用。仅有对症治疗的功效都有抗炎作用。仅有对症治疗的功效 l抑制炎症部位抑制炎症部位COX-2，使，使PGs的合成减少，减弱的合成减少，减弱PGs在炎症过程中的致炎和增敏作用而抗炎、抗风湿。在炎症过程中的致炎和增敏作用而抗炎、抗风湿。l抑制血管内皮细胞的抑制血管内皮细胞的粘附分子，粘附分子，细胞间粘附分子细胞间粘附分子,血血管细胞粘附分子管细胞粘附分子 -1,-1,白细胞整合素白细胞整合素活性表达。活性表达。l4 4、其他、其他（1 1）抑制环氧化酶有强大的抗血小板聚集作用）抑制环氧
8、化酶有强大的抗血小板聚集作用（2 2）对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用）对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用 可能与激活可能与激活caspase-3,caspase-9.caspase-3,caspase-9.诱导细诱导细胞凋亡等有关。胞凋亡等有关。（3 3）预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜）预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。老化等作用。二、常见不良反应二、常见不良反应1 1、胃肠道反应：上腹不适、恶心、呕吐、出血、胃肠道反应：上腹不适、恶心、呕吐、出血和溃疡和溃疡2 2、皮肤反应、皮肤反应 皮疹、皮疹、剥脱性皮炎剥脱性皮炎3 3、肾损害、肾损害 镇痛性肾病镇痛性肾病4
9、4、肝损害、肝损害5 5、心血管系统反应、心血管系统反应 血压升高、心悸血压升高、心悸6 6、血液系统、血液系统 延长出血时间延长出血时间7 7、其他、其他一、水杨酸类一、水杨酸类（salicylates)阿司匹林（乙酰水杨酸阿司匹林（乙酰水杨酸,aspirin)在在1898年就已经投入临床试用，距今已有年就已经投入临床试用，距今已有100多年的历史。多年的历史。本类药物成为世界上最畅销的药品。在美国，每年有超过本类药物成为世界上最畅销的药品。在美国，每年有超过 一亿七千万张的处方使用解热镇痛药，是目前最常用的解热、一亿七千万张的处方使用解热镇痛药，是目前最常用的解热、镇痛、抗炎药之一镇痛、抗
10、炎药之一 。COOHCCOCH3第二节第二节 非选择性环氧酶抑制药非选择性环氧酶抑制药 体内过程体内过程 1.PO吸收吸收2.分布广，关节腔、脑脊液、胎盘分布广，关节腔、脑脊液、胎盘3.水杨酸盐消除：水杨酸盐消除：po1g:恒比消除恒比消除，t1/2:23hpo1g:恒量消除恒量消除,t1/2:1530h4.碱化尿液可促进其排泄碱化尿液可促进其排泄药理作用与用途药理作用与用途 对对COX-1和和COX-2的抑制作用相当的抑制作用相当1.解热镇痛及抗风湿解热镇痛及抗风湿 具有较强的具有较强的 解热、镇痛及抗炎抗风湿作用。解热、镇痛及抗炎抗风湿作用。组成复方（复方阿司匹林，组成复方（复方阿司匹林，
11、APC）治疗感冒治疗感冒 发热及慢性钝痛。发热及慢性钝痛。风湿和类风湿首选（解热镇痛剂量的风湿和类风湿首选（解热镇痛剂量的12倍倍,最最大耐受量）。诊断急性风湿热。大耐受量）。诊断急性风湿热。药理作用与用途药理作用与用途2.影响血栓形成影响血栓形成 小剂量小剂量（50100mg/日）抗血小板聚日）抗血小板聚集和抗血栓形成，预防心肌梗塞及脑血栓集和抗血栓形成，预防心肌梗塞及脑血栓形成；治疗缺血性心脏病（包括稳定型、形成；治疗缺血性心脏病（包括稳定型、不稳定型心绞痛及进展性心肌梗死）及脑不稳定型心绞痛及进展性心肌梗死）及脑缺血病。缺血病。阿司匹林的抗血小板聚集作用阿司匹林的抗血小板聚集作用不可逆抑
12、制血小板环氧酶，减少血小板中不可逆抑制血小板环氧酶，减少血小板中TXA2的生成，影响血小板聚集及抗血栓形成，的生成，影响血小板聚集及抗血栓形成，达到抗凝作用。达到抗凝作用。高浓度阿司匹林能直接抑制血管壁中高浓度阿司匹林能直接抑制血管壁中PG合成合成酶，减少前列环素（酶，减少前列环素（PGI2）合成。合成。PGI2是是TXA2的生理对抗剂，其合成减少可能的生理对抗剂，其合成减少可能促进血栓形成。促进血栓形成。3 3、最近报道，脑内最近报道，脑内COX-2COX-2过度表达与老年过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用性痴呆有关，认为每天服用100mg100mg对老年对老年痴呆发生有阻遏作用。痴呆发
13、生有阻遏作用。不良反应不良反应1、胃肠道反应：、胃肠道反应：常见，饭后服用可减轻。常见，饭后服用可减轻。机理：机理：(1)对胃粘膜的直接刺激作用。对胃粘膜的直接刺激作用。(2)大剂量可兴奋延脑大剂量可兴奋延脑CTZ；(3)抑制抑制PGs对胃粘膜的保护作用。胃溃对胃粘膜的保护作用。胃溃疡及有胃溃疡病史者禁用。合用疡及有胃溃疡病史者禁用。合用PGE1衍生物米索衍生物米索前列醇可减少溃疡发生率。前列醇可减少溃疡发生率。不良反应不良反应2 2、凝血障碍：、凝血障碍：治疗量治疗量：抑制血小板聚集；：抑制血小板聚集；大剂量大剂量长期服用抑制凝血酶原，延长凝血酶原长期服用抑制凝血酶原，延长凝血酶原时间，维生
14、素时间，维生素K K可以防治。严重肝损害、低凝可以防治。严重肝损害、低凝血酶原血症、血酶原血症、VKVK缺乏等应避免服用。手术前一缺乏等应避免服用。手术前一周停药，产妇临产前停用。周停药，产妇临产前停用。不良反应不良反应3.过敏反应：过敏反应：阿司匹林哮喘（某些患者服用阿司匹阿司匹林哮喘（某些患者服用阿司匹林或其他解热镇痛药后诱发的哮喘）。林或其他解热镇痛药后诱发的哮喘）。阿司匹林哮喘的发病机制：阿司匹林哮喘的发病机制：(1)PGE2合成减少；合成减少；(2)LTs生成增多。生成增多。肾上腺素治疗无效，抗组胺药、糖皮质激素有效。肾上腺素治疗无效，抗组胺药、糖皮质激素有效。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻
15、疹患者禁用。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用。不良反应不良反应4、水杨酸反应：、水杨酸反应：剂量过大剂量过大(5g/d)，可引起中枢中毒症状，可引起中枢中毒症状，表现为头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣及视力和听力减表现为头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣及视力和听力减退等，严重者可出现过度呼吸，酸碱平衡失调，甚至精退等，严重者可出现过度呼吸，酸碱平衡失调，甚至精神错乱、昏迷等，总称为水杨酸反应。神错乱、昏迷等，总称为水杨酸反应。处理措施：处理措施：立即停药，静滴碳酸氢钠碱化尿液。立即停药，静滴碳酸氢钠碱化尿液。5、瑞夷综合症：较严重，、瑞夷综合症：较严重，病毒感染伴发热的儿童和青年病毒感染伴发热的儿童和
16、青年服用阿斯匹林后，发生严重肝功能不良、急性脑水肿服用阿斯匹林后，发生严重肝功能不良、急性脑水肿（肝脂肪变性脑病综合征）。（肝脂肪变性脑病综合征）。不良反应不良反应6.对肾脏的影响：对肾脏的影响：对肾功能正常者无影响，对功对肾功能正常者无影响，对功能不良者可引起水肿、多尿等损害。能不良者可引起水肿、多尿等损害。阿司匹林的药物相互作用阿司匹林的药物相互作用 与与双香豆素双香豆素、甲苯磺丁脲、肾上腺皮质激素等、甲苯磺丁脲、肾上腺皮质激素等合用时，可竞争血浆蛋白结合部位，提高这些合用时，可竞争血浆蛋白结合部位，提高这些药物游离型浓度，增强疗效，同时毒副作用也药物游离型浓度，增强疗效，同时毒副作用也增
17、加。与糖皮质激素合用，可加剧胃肠出血、增加。与糖皮质激素合用，可加剧胃肠出血、诱发溃疡。诱发溃疡。二二 、苯胺苯胺类类对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(acetaminophen)又名扑热息痛又名扑热息痛(paracetamol)，醋氨酚，是非那西醋氨酚，是非那西丁丁(phenacetin)的体内代谢产物，后发现其作用较母体的体内代谢产物，后发现其作用较母体强，毒副作用少，因而合成单独应用。强，毒副作用少，因而合成单独应用。NHCOCH3OHNHCOCH3OC4H9NH2对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（acetaminophenacetaminophen）解热作用强解热作用强,止痛效果较差止痛效果较差,无
18、抗炎抗风湿作用无抗炎抗风湿作用。临床用于解热镇痛。临床用于解热镇痛。治疗量，不良反应少，长期大剂量应用可造成肾治疗量，不良反应少，长期大剂量应用可造成肾毒性。过量急性中毒可致肝坏死。毒性。过量急性中毒可致肝坏死。三、吲哚基和茚基乙酸类三、吲哚基和茚基乙酸类吲哚美辛（吲哚美辛（Indomethacin，消炎痛，消炎痛）为最强的为最强的PG合成酶抑制剂之一，同时抑制合成酶抑制剂之一，同时抑制COX-1及及COX-2,也能抑制磷脂酶也能抑制磷脂酶A2和磷脂酶和磷脂酶C。1.抗炎、抗风湿作用较阿斯匹林强。抗炎、抗风湿作用较阿斯匹林强。2.解热作用与阿斯匹林相似。解热作用与阿斯匹林相似。3.用于其他药物
19、不能耐受或疗效不显著的病例，用于其他药物不能耐受或疗效不显著的病例，包括风湿性和类风湿性关节炎；关节强直性包括风湿性和类风湿性关节炎；关节强直性脊椎炎，骨关节炎；癌性发热及其他不易控脊椎炎，骨关节炎；癌性发热及其他不易控制的发热。制的发热。4.不良反应多（胃肠道反应、不良反应多（胃肠道反应、CNS反应、造血反应、造血系统反应、过敏反应）系统反应、过敏反应）四、其他有机酸类药物特点四、其他有机酸类药物特点l布洛芬布洛芬（ibuprofen,芬芬必得）必得）：解热镇痛抗炎解热镇痛抗炎 作用与阿司匹林相似，胃肠道反应轻，易于耐受。作用与阿司匹林相似，胃肠道反应轻，易于耐受。l萘普生：萘普生：治疗风湿
20、和类风湿性关节炎疗效与阿司治疗风湿和类风湿性关节炎疗效与阿司匹林相似，半衰期较长（匹林相似，半衰期较长（1215h）。）。l双氯芬酸双氯芬酸（扶他林）（扶他林）：解热镇痛抗炎作用较阿解热镇痛抗炎作用较阿司匹林与吲哚美辛均强，而不良反应少。司匹林与吲哚美辛均强，而不良反应少。l吡罗昔康（炎痛喜康）：吡罗昔康（炎痛喜康）：半衰期较长（半衰期较长（50h)五、吡唑酮类五、吡唑酮类保泰松和羟基保泰松保泰松和羟基保泰松 1.抗炎、抗风湿作用强（阿司匹林）抗炎、抗风湿作用强（阿司匹林）解热镇痛作用弱解热镇痛作用弱 （阿司匹林）（阿司匹林）2.作用机制也是通过抑制作用机制也是通过抑制PG生物合成而实现的。生
21、物合成而实现的。3.作为次选药物，主要用于风湿和类风湿性关节炎，作为次选药物，主要用于风湿和类风湿性关节炎，强直性脊柱炎。强直性脊柱炎。4.较大量可促进尿酸排泄，用于急性痛风。较大量可促进尿酸排泄，用于急性痛风。5.偶可用于某些高热，如恶性肿瘤及寄生虫引起偶可用于某些高热，如恶性肿瘤及寄生虫引起 的发热。的发热。6.不良反应多且严重（胃肠道反应、水钠潴留、不良反应多且严重（胃肠道反应、水钠潴留、过敏反应、肝肾损害、甲状腺肿及黏液性水肿）过敏反应、肝肾损害、甲状腺肿及黏液性水肿）第三节第三节 选择性环氧酶选择性环氧酶-2抑制药抑制药 传统解热镇痛药大多为非选择性的传统解热镇痛药大多为非选择性的C
22、OX抑制抑制药，抑制药，抑制COX-1常涉及药物的不良反应，近年常涉及药物的不良反应，近年来选择性的来选择性的COX-2抑制药相继出现。抑制药相继出现。塞来昔布塞来昔布(celecoxibcelecoxib)：选择性抑制选择性抑制COX-2，对，对COX-1无明显影响。不影无明显影响。不影响响TXA2合成，抑制合成，抑制PGI2合成。合成。1.风湿、类风湿性关节炎和骨关节炎及慢性钝痛。风湿、类风湿性关节炎和骨关节炎及慢性钝痛。不良反应轻。不良反应轻。2.术后镇痛、牙痛、痛经等。术后镇痛、牙痛、痛经等。血栓形成倾向慎用，磺胺药过敏禁用。血栓形成倾向慎用，磺胺药过敏禁用。六、解热镇痛药复方制剂六、
23、解热镇痛药复方制剂l解热镇痛药：解热镇痛药：aspirin、非那西丁、氨基、非那西丁、氨基比林、安替比林比林、安替比林l中枢兴奋药：咖啡因中枢兴奋药：咖啡因l中枢抑制药：苯巴比妥、巴比妥中枢抑制药：苯巴比妥、巴比妥l抗组胺药：扑尔敏抗组胺药：扑尔敏镇痛药与解热镇痛抗炎药区别镇痛药与解热镇痛抗炎药区别镇痛药镇痛药解热镇痛药解热镇痛药作用机制作用机制 中枢中枢,（）阿片（）阿片R 抑制抑制PG合成合成 镇痛主要在外周镇痛主要在外周药理作用药理作用 镇痛镇静抑呼吸镇痛镇静抑呼吸 解热镇痛抗风湿解热镇痛抗风湿 无解热、抗风湿无解热、抗风湿 无抑呼吸无抑呼吸、便秘便秘 不良反应不良反应 耐受、成瘾耐受、
24、成瘾 胃肠、血液、肝肾过敏胃肠、血液、肝肾过敏主要应用主要应用 剧痛剧痛、麻前给药、麻前给药 发热、钝痛、关节炎发热、钝痛、关节炎每片含每片含氨基比林氨基比林150mg非那西丁非那西丁150mg咖啡因咖啡因50mg苯巴比妥苯巴比妥15 mg每每2ml内含内含氨基比林氨基比林0.1g安替比林安替比林0.04g巴比妥巴比妥0.018g康泰克康泰克盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱+马来酸氯苯那敏（扑尔敏）马来酸氯苯那敏（扑尔敏）白加黑片白加黑片白：白：对乙酰氨基酚盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙芬对乙酰氨基酚盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙芬黑：黑：再加上盐酸苯海拉明再加上盐酸苯海拉明速效伤风胶囊速效伤风胶囊对乙酰氨基酚对
25、乙酰氨基酚 +人工牛黄人工牛黄+马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏+咖啡因咖啡因世一治感佳世一治感佳山芝麻、穿心莲，三叉苦、薄荷脑、对乙酰氨基酚山芝麻、穿心莲，三叉苦、薄荷脑、对乙酰氨基酚复习题复习题l1.镇痛药和解热镇痛药的镇痛作用有何异同？镇痛药和解热镇痛药的镇痛作用有何异同？为什么？为什么？l2.氯丙嗪和解热镇痛药对发热作用有何异同？氯丙嗪和解热镇痛药对发热作用有何异同？为什么？为什么？l3.阿司匹林有哪些药理作用、用途及不良反应？阿司匹林有哪些药理作用、用途及不良反应？其机理是什么？其机理是什么？l4.常用的解热镇痛抗炎药有哪几大类？其代表常用的解热镇痛抗炎药有哪几大类？其代表药物是什么？药物是什么？
