1、胰岛素及其他降血糖胰岛素及其他降血糖药药胰岛素及其他降血糖药2胰岛素及其他降血糖药3Estimated Number of People with Diabetes in 2000 and 2030(and%change)Wild,S et al.:Global prevalence of diabetes:Estimates for 2000 and projections for 2030 Diabetes Care 2004 In press胰岛素及其他降血糖药4The cover of The Economist,Dec.13-19,2003.胰岛素及其他降血糖药5本章学习的药物本章学
2、习的药物胰岛素胰岛素1口服降糖药口服降糖药2其他新型降血糖药其他新型降血糖药3胰岛素及其他降血糖药6糖尿病糖尿病是由多种病因引起的以慢性高血糖是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的为特征的代谢紊乱代谢紊乱 1 1型糖尿病型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）：（胰岛素依赖性糖尿病）：胰岛素绝对缺乏胰岛素绝对缺乏 2 2型糖尿病型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病）：（非胰岛素依赖性糖尿病）：胰岛素相对不足胰岛素相对不足胰岛素抵抗和胰岛胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷素分泌缺陷胰岛素及其他降血糖药7第一节第一节 胰岛素胰岛素（insulin）体内过程体内过程 不能口服，皮下注射吸收快不能口服，皮下注射吸收快 作用时
3、间短，作用时间短，t1/2约约10min，作用可维持数小时，作用可维持数小时 肝、肾灭活肝、肾灭活胰岛素及其他降血糖药8HISTRORY1889年，Minkowski和Mering通过切除狗胰腺引起糖尿病症状，证实了insulin的存在；1921年Benting和Macleod首次提取含有insulin的胰腺浸出液，1922年成功用于治疗第一例糖尿病患者。1923年分离纯化的insulin问世。1937年研制出鱼精蛋白和鱼精蛋白锌insulin。1960年，Sanger确定了insulin的氨基酸序列。1963年，我国首先用化学方法人工合成insulin。20世纪70年代后，获得半合成的人in
4、sulin。1982年，美国应用DNA重组技术，以大肠埃希菌为母体，生物合成了人insulin。胰岛素及其他降血糖药9药理作用药理作用一、对糖代谢的影响：一、对糖代谢的影响：增加葡萄糖的跨膜转运增加葡萄糖的跨膜转运加速葡萄糖的氧化和酵解加速葡萄糖的氧化和酵解促进糖原的合成和贮存促进糖原的合成和贮存 抑制糖原分解和异生抑制糖原分解和异生胰岛素及其他降血糖药10胰岛素及其他降血糖药11二、对脂肪代谢：二、对脂肪代谢：增加脂肪酸的转运，促进脂肪合增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成抑制其分解，减少游离脂肪酸成抑制其分解，减少游离脂肪酸及酮体生成及酮体生成三、对蛋白质代谢：三、对蛋白质代谢：增加氨基酸的转运
5、和蛋白质的合增加氨基酸的转运和蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解成，抑制蛋白质的分解胰岛素及其他降血糖药12作用机制作用机制胰岛素及其他降血糖药13 1 1型糖尿病型糖尿病 饮食控制或口服降糖药无效的饮食控制或口服降糖药无效的2 2型糖尿病患型糖尿病患者者 发生急性或严重发生急性或严重并发症并发症的糖尿病的糖尿病 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的创伤以及手术的各型糖尿病各型糖尿病 细胞内缺钾者细胞内缺钾者临床应用临床应用胰岛素及其他降血糖药14胰岛素制剂胰岛素制剂-注射剂注射剂1 1）速效胰岛素：可静脉注射）速效胰岛素：可静脉注射2 2）中
6、长效胰岛素：）中长效胰岛素：用碱性蛋白与之结合，再加微量锌稳定用碱性蛋白与之结合，再加微量锌稳定 均为均为混悬液混悬液，不宜静注，不宜静注 中效制剂中效制剂 低精蛋白锌胰岛素低精蛋白锌胰岛素 珠蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素 长效制剂长效制剂 精蛋白锌胰岛素精蛋白锌胰岛素(不能静脉给药不能静脉给药)3 3）单组分胰岛素）单组分胰岛素胰岛素及其他降血糖药15胰岛素制剂胰岛素制剂-吸入剂吸入剂 将重组胰岛素与适宜辅料制备的溶液喷雾干燥后得到，患者使用专用的吸入器，将雾化的胰岛素经口腔吸入送达肺部，达到给药目的。胰岛素及其他降血糖药16InsulinInsulin连续给药系统连续给药系统闭环系统（闭环系
7、统（closed loop systemclosed loop system）：）：葡萄糖传感器葡萄糖传感器微型计算机微型计算机泵泵InsulinInsulin储存库储存库开环系统（开环系统（open loop systemopen loop system）胰岛素及其他降血糖药17不良反应不良反应 低血糖反应低血糖反应 饥饿，出汗，心跳加快，焦虑等饥饿，出汗，心跳加快，焦虑等 严重引起昏迷，惊厥及休克严重引起昏迷，惊厥及休克 过敏反应过敏反应 多为使用牛胰岛素产生多为使用牛胰岛素产生 制剂中的杂质制剂中的杂质 胰岛素抵抗胰岛素抵抗：急性抵抗和慢性抵抗：急性抵抗和慢性抵抗 脂肪萎缩脂肪萎缩胰岛素
8、及其他降血糖药18第二节第二节 口服降糖药口服降糖药 胰岛素增敏药胰岛素增敏药 磺酰脲类磺酰脲类 双胍类双胍类 葡萄糖苷酶抑制药葡萄糖苷酶抑制药 餐时血糖调节药餐时血糖调节药胰岛素及其他降血糖药19一、胰岛素增敏剂一、胰岛素增敏剂 噻唑烷酮类化合物噻唑烷酮类化合物 罗罗格列酮格列酮 rosiglitazone 吡吡格列酮格列酮 pioglitazone 曲曲格列酮格列酮 troglitazone 环环格列酮格列酮 ciglitazone 恩恩格列酮格列酮 englitazone增加胰岛素的用量增加胰岛素的用量 增加对胰岛素的敏感性增加对胰岛素的敏感性胰岛素及其他降血糖药20药理作用药理作用 1
9、.1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖改善胰岛素抵抗、降低高血糖（该（该作用的发挥需要有作用的发挥需要有insulininsulin的存在）的存在）2.2.改善脂肪代谢紊乱改善脂肪代谢紊乱 3.3.对对2 2型糖尿病血管并发症的防治作用型糖尿病血管并发症的防治作用 4.4.改善胰岛改善胰岛B B细胞功能细胞功能胰岛素及其他降血糖药21作用机制作用机制 竞争性激活过氧化物酶增殖体受体竞争性激活过氧化物酶增殖体受体gammagamma，调节胰岛素反应性基因的转录。调节胰岛素反应性基因的转录。1 1）增加脂肪细胞总量）增加脂肪细胞总量 2 2）增强胰岛素信号传递）增强胰岛素信号传递 3 3）减低脂肪细胞瘦
10、素和）减低脂肪细胞瘦素和TNF-a a的表达的表达 4 4）改善胰岛）改善胰岛B B细胞功能细胞功能 5 5）增加外周组织葡萄糖转运体）增加外周组织葡萄糖转运体1 1和和4 4等的等的 转录和蛋白合成转录和蛋白合成胰岛素及其他降血糖药22临床应用临床应用胰岛素抵抗和胰岛素抵抗和2 2型糖尿病，可单独使用，也可与型糖尿病，可单独使用，也可与磺酰脲类或磺酰脲类或insulininsulin联合使用。联合使用。不良反应不良反应良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状曲格列酮曲格列酮对极少数敏感人群
11、具有明显的肝毒性、对极少数敏感人群具有明显的肝毒性、可引起肝功能衰竭甚至死亡可引起肝功能衰竭甚至死亡胰岛素及其他降血糖药23 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列苯脲，格列吡嗪第二代：格列苯脲，格列吡嗪 第三代：格列美脲，格列齐特第三代：格列美脲，格列齐特二、磺酰脲类二、磺酰脲类胰岛素及其他降血糖药24体内过程体内过程 口服吸收迅速而完全，与血浆蛋白口服吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高。多数经肝代谢，肾排泄结合率高。多数经肝代谢，肾排泄胰岛素及其他降血糖药25药理作用及作用机制药理作用及作用机制1.1.降血糖作用：降血糖作用：降低正常人血糖，对胰岛功降低正常
12、人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，对能尚存的病人有效，对1 1型糖尿病病人及切型糖尿病病人及切除胰腺之动物无作用。除胰腺之动物无作用。1 1）直接作用于）直接作用于B B细胞，刺激内源性胰岛素的细胞，刺激内源性胰岛素的释放；释放；2 2）降低血清糖原水平；降低血清糖原水平；3)3)增加胰岛增加胰岛素与靶组织的结合能力素与靶组织的结合能力胰岛素及其他降血糖药26与胰岛与胰岛B B细胞膜上的磺酰脲受体结合细胞膜上的磺酰脲受体结合阻断阻断ATPATP敏感性钾通道，阻止钾外流敏感性钾通道，阻止钾外流 胞膜去极化胞膜去极化 钙通道开放，钙内流钙通道开放，钙内流 胰岛素释放胰岛素释放 作用机制作用机制胰岛
13、素及其他降血糖药272.2.对水排泄的影响对水排泄的影响 氯磺丙脲、格列本脲可促进抗利尿激素分氯磺丙脲、格列本脲可促进抗利尿激素分 泌并增强其作用，可用于尿崩症泌并增强其作用，可用于尿崩症3.3.对凝血功能的影响对凝血功能的影响 第三代磺酰脲类的特点第三代磺酰脲类的特点。能使血小板粘附。能使血小板粘附力减弱，刺激纤维酶原的合成。力减弱，刺激纤维酶原的合成。胰岛素及其他降血糖药28临床应用临床应用1.1.用于用于胰岛功能尚存的胰岛功能尚存的2 2型糖尿病型糖尿病且单用饮且单用饮食控制无效者。食控制无效者。2.2.尿崩症尿崩症 氯磺丙脲氯磺丙脲，0.125-0.5g/d0.125-0.5g/d，可
14、使病人尿，可使病人尿量明显减少量明显减少胰岛素及其他降血糖药29不良反应不良反应 胃肠道反应胃肠道反应 大剂量引起中枢神经系统症状大剂量引起中枢神经系统症状 粒细胞减少粒细胞减少 胆汁淤积性黄疸及肝损害胆汁淤积性黄疸及肝损害 持久性低血糖（氯磺丙脲大部分以原形持久性低血糖（氯磺丙脲大部分以原形经肾排除，易在体内蓄积而致低血糖，经肾排除，易在体内蓄积而致低血糖，因此老年人及肾功能不全者忌用）因此老年人及肾功能不全者忌用）胰岛素及其他降血糖药30药物相互作用药物相互作用 与保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双与保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等药物竞争血浆蛋白结合，使游离药物香豆素等
15、药物竞争血浆蛋白结合，使游离药物浓度上升引起低血糖反应浓度上升引起低血糖反应 氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药降低其降低血糖作用孕药降低其降低血糖作用胰岛素及其他降血糖药32临床应用临床应用 轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖及单用轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者饮食控制无效者 需要时与磺酰脲类联合用药加强效果需要时与磺酰脲类联合用药加强效果 1 1型糖尿病患者用胰岛素时，如血糖波型糖尿病患者用胰岛素时，如血糖波动过大，可加用双胍类。动过大，可加用双胍类。胰岛素及其他降血糖药33不良反应不良反应严重不良反应：乳酸性酸血症、酮血症严重
16、不良反应：乳酸性酸血症、酮血症其他不良反应：食欲下降、恶心、腹部其他不良反应：食欲下降、恶心、腹部 不适及腹泻等不适及腹泻等胰岛素及其他降血糖药34四、四、a a-糖苷酶抑制剂与餐时血糖调节剂糖苷酶抑制剂与餐时血糖调节剂a a-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂-阿卡波糖阿卡波糖 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的化合物的糖苷水解酶糖苷水解酶，从而减慢水解及产生葡，从而减慢水解及产生葡萄糖的速度，延缓其吸收。萄糖的速度，延缓其吸收。单独或与其他降糖药合用，可降低病人的餐后单独或与其他降糖药合用，可降低病人的餐后血糖血糖 主要副作用为胃肠道反应主要副作
17、用为胃肠道反应 注意：服药期间应增加饮食中碳水化合物比例，注意：服药期间应增加饮食中碳水化合物比例，并并限制单糖的摄入量限制单糖的摄入量，以提高药物的疗效，以提高药物的疗效胰岛素及其他降血糖药35瑞格列奈瑞格列奈 19981998年，第一个餐时血糖调节剂年，第一个餐时血糖调节剂 体内过程：口服给药，体内过程：口服给药，15min15min起效起效 药理作用：促进胰岛素分泌，促进胰岛药理作用：促进胰岛素分泌，促进胰岛素生理性分泌曲线的恢复素生理性分泌曲线的恢复 临床应用：临床应用：2 2型糖尿病患者，糖尿病肾病型糖尿病患者，糖尿病肾病患者；对磺酰脲类药物过敏者仍可使用患者；对磺酰脲类药物过敏者仍
18、可使用胰岛素及其他降血糖药36第三节、其他新型降血糖药第三节、其他新型降血糖药一、以胰高血糖素样肽一、以胰高血糖素样肽-1-1（GLP-1GLP-1）为）为作用靶点的药物作用靶点的药物二、胰淀粉样多肽类似物二、胰淀粉样多肽类似物胰岛素及其他降血糖药37胰高血糖素样肽-1（GLP-1)药理作用药理作用 以葡萄糖依赖的方式作用于胰岛以葡萄糖依赖的方式作用于胰岛B B细胞，增细胞，增加胰岛素的合成和分泌加胰岛素的合成和分泌 刺激刺激B B细胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加细胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加胰岛胰岛B B细胞的数量细胞的数量 强烈抑制胰岛强烈抑制胰岛A A细胞分泌胰高血糖素细胞分泌胰高血糖
19、素 促进胰岛促进胰岛D D细胞分泌生长抑素细胞分泌生长抑素 抑制食欲与摄食抑制食欲与摄食 延缓胃内容物排空延缓胃内容物排空胰岛素及其他降血糖药38 GLP-1被二肽基肽酶被二肽基肽酶IV（DPP-IV）降解，）降解，t1/22min 长效长效GLP-1受体激动剂：受体激动剂：依克那肽依克那肽 DPP-IV抑制剂抑制剂Sitagliptin Phosphate胰岛素及其他降血糖药39依克那肽依克那肽 药理作用：长效激动药理作用：长效激动GLP-1GLP-1受体，以依受体，以依赖于血糖增高的方式发挥其作用。赖于血糖增高的方式发挥其作用。临床应用：采用二甲双胍、磺酰脲类制临床应用：采用二甲双胍、磺酰
20、脲类制剂，或两药联合治疗达不到目标血糖水剂，或两药联合治疗达不到目标血糖水平的患者。平的患者。注射用药，每天两次。注射用药，每天两次。胰岛素及其他降血糖药40Stagliptin PhosphateStagliptin Phosphate 作用机制：与作用机制：与DPP-IVDPP-IV活性部位形成盐桥，活性部位形成盐桥，抑制抑制DDP-IVDDP-IV活性，保护内源性活性，保护内源性GLP-1GLP-1免受免受DDP-IVDDP-IV降解。降解。作用完全依赖于内源性作用完全依赖于内源性GLP-1GLP-1分泌，分泌，不适不适用用于于GLP-1GLP-1分泌有障碍的患者。分泌有障碍的患者。胰岛
21、素及其他降血糖药41胰淀粉样多肽类似物胰淀粉样多肽类似物 醋酸普兰林肽醋酸普兰林肽 药理作用：延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血药理作用：延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖的生成和释放，具有糖素的分泌，减少肝糖的生成和释放，具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和幅度，降低糖尿病患者体内血糖波动频率和幅度，改善总体血糖控制的作用。改善总体血糖控制的作用。临床应用：临床应用：1 1型和型和2 2型糖尿病患者胰岛素治疗型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗，但不能替代胰岛素。的辅助治疗，但不能替代胰岛素。胰岛素及其他降血糖药42 中、轻度糖尿病人伴有严重肾脏疾病时禁用：A.胰岛素 B.珠蛋白胰岛素 C.氯磺丙脲D.甲苯磺丁脲E.苯乙双胍胰岛素及其他降血糖药43 甲苯磺丁脲的主要作用机制是：A.拮抗胰岛素的作用 B.促进葡萄糖的利用C.刺激胰岛素细胞释放胰岛素 D.刺激胰高血糖素释放E.提高组织对胰岛素的亲合力胰岛素及其他降血糖药44 下列哪种药物与磺酰脲类药物合用，能增强磺酰脲类的降血糖作用：A.保秦松 B.氯丙嗪 C.口服避孕药D.糖皮质激素 E.噻嗪类利尿药胰岛素及其他降血糖药45 哪一种胰岛素制剂的作用时间最长：A.正规胰岛素B.精蛋白锌胰岛素C.珠蛋白锌胰岛素D.低精蛋白锌胰岛素E.单组分胰岛素 胰岛素及其他降血糖药46
