1、【北京大学】药学院药物合成反应精品课件精品课程药物合成反应药物合成反应缩合反应：缩合反应：两个分子作用，失去一个小分子，生成较大的分子。两个分子作用，失去一个小分子，生成较大的分子。本章讨论：本章讨论：具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应药物合成反应 1 Aldol缩合缩合（羟醛缩合）（羟醛缩合）药物合成反应 无机碱:NaOH,Na2CO3 有机碱:EtONa,NaH第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 机 理 a：碱催化 RH2CCCCRRORHORH2CCRO+RHCCRO快RH2CCCC
2、RROHRHORH2CCCCRRROB：B：-H2O产物不稳定RH2CCRORHCCRORCHCROB：慢药物合成反应H2SO4 HCl TsOH第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 机 理 b：酸催化RH2CCCHCRRROH2OCCCRRH-H2O-HORRH2CR CH2CRORCH2CROHRCH2C RHOH+RHCCROHRCH3CRHORH2CCCHCRRROHO+药物合成反应第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 1 1）自身缩合）自身缩合 （一
3、般用碱性催化剂）（一般用碱性催化剂）CH3CH2CH2CHOHHCCHOCH2CH3CH3CH2CH2CHCCHOCH2CH32CH3CH2CH2CHONaOH25NaOH80OHOOOH3PO4Al(t-BuO)4O+药物合成反应第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 1 1）自身缩合）自身缩合 （一般用碱性催化剂）（一般用碱性催化剂）应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产CH3CH2CH2CH2-CHCH2OHCH2CH3CH3CH2CH2CH2=CHCHOCH2CH3CH3CH2CH2CH2-CHCHOCH2CH3OHCH3CH2CH2CHO2
4、药物合成反应第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iiii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合RH2CCRORH2CCRO+a 与含-H醛酮的反应（羟甲基化Tollens）H CHOCH3CCH3OHOH2C CH2CCH3OH2C CHCCH3OHCHO+NaOH草酸O2NCCH2NHCOCH3OO2NCCHNHCOCH3OCH2OHHCHONaHCO3药物合成反应第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iiii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合卡尼查罗反应：位上无活泼氢的醛类和浓
5、NaOH2RCHO+OH-RCH2OH+RCOO-或KOH（或醇）作用生成醇和酸CH3CHOHOH2CCCHOCH2OHCH2OHHOH2CCCH2OHCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2+3HCHO+(HCOO)2CaCa(OH)2季 戊 四 醇应用药物合成反应第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iiii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合b 苯甲醛与含-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)）CH3CHOHCOHH2CCHOCHHCCHOCHO+KOH-H2O肉桂醛（反式）H3CCPhOHCCHCPhOHCOPhC6
6、H5HCHO反式+NaOH药物合成反应第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iiii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合CHOH3CCCH2CH3OCCH2CH3OCHHCCCH3OCHCCH3+KOHH+13SOSOHCO2NCHONO2+H2SO4b 苯甲醛与含-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)催化剂的影响催化剂的影响药物合成反应第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iii)iii)含不同含不同-H-H 醛酮之间的定向缩合反应醛酮之间的定向缩合反应a a 与LDA作用定
7、向生成动力学盐（低温强碱）OCH3OCH3H3CHCLDA /-78反 应 受 动 力 学 控 制CH3CHOC3H7COCH3R C RORC CH2HORCCH2CH2CH3OCCH2OLiH3CH2CH2C-78LDA二异丙胺锂LDA药物合成反应第二节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iii)iii)含不同含不同-H-H 醛酮之间的反应醛酮之间的反应b b 亚胺法：（醛类化合物）N H2NH2CH3CHO+H3CHCNH2CCHN-H2OLDAH3CH2CHCH2CCHHONH3CH2CCHH2CHOCHO-H2OCH3CH2CHO药物合成
8、反应(3)分子内的醛醇缩合分子内的醛醇缩合分子间缩合？分子间缩合？Robinson环化环化OOOHOOCH3O+CH3-C-CH=CH2OMichael加成加成OO+CH3-C-CH=CH2O药物合成反应第二节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化2 2 不饱和烃不饱和烃羟烷基化（羟烷基化（PrinsPrins普林斯）普林斯）(1,3-(1,3-丙二醇丙二醇 缩醛）缩醛）H2CCHRCHCHOCH2OHH2CCOCH2ORorH+HCHOR+HCHOHCHOHH2COH+H+RCHCH2RHCH2CH2C OHRCHH2CH2C OHOHOORH2OHCHOPrins反应（
9、反应（Prins Cyclization）最初是指由烯烃在酸催化下对甲醛的缩）最初是指由烯烃在酸催化下对甲醛的缩合反应合反应,后来泛指一系列历经氧鎓离子中间态的烯烃与羰基的加成。后来泛指一系列历经氧鎓离子中间态的烯烃与羰基的加成。药物合成反应第二节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化2 2 不饱和烃不饱和烃羟烷基化（羟烷基化（PrinsPrins）如果用如果用HClHCl作催化剂则生成作催化剂则生成CH2OHClCH2OH+HCHOHCl中间体HCCH2CH CH2OH CH2OHOO+HCHOH2OHCOOHHCHO药物合成反应Application 1937年，有人研
10、究了利用甲醛与异丁烯的 Prins 反应并失水以制取异戊二烯（作为合成橡胶原料）的反应 药物合成反应第二节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化3 3 芳醛的芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成-羟基酮羟基酮 机理（关键：如何来制造一个碳负离子）ArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArO2ArCHONaCN/EtOH/H2OpH=78 药物合成反应 影
11、响因素影响因素 芳醛结构的影响芳醛结构的影响第二节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化COHCNR中 间 体R为吸电子集团增加中间体的稳定性R为推电子集团时增加中间体的反应活性。药物合成反应 催化剂的影响催化剂的影响 NaCN剧毒，可用噻唑鎓盐、咪唑鎓盐等代剧毒，可用噻唑鎓盐、咪唑鎓盐等代替替药物合成反应药物合成反应第二节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化Benzoin Reaction-应用特点应用特点1.制备对称的制备对称的-羟基酮。羟基酮。药物合成反应NH3CH3CCCHOOHNaCN/EtOH/H2OpH=78 NH3CH3CArCHO+C
12、HO2.制备不对称的制备不对称的-羟基酮。羟基酮。CCOO?思考题思考题药物合成反应CCOO?CCOOCCHOHOCHONaCN/C2H5OH/H2OCu(OAc)2/NH4NO3药物合成反应药物合成反应第二节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化4 4 ReformatskReformatsky y（雷福尔马特斯基）（雷福尔马特斯基）反应反应醛或酮与醛或酮与a-卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得-羟基羟基酸酯或脱水得酸酯或脱水得a、-不饱和羧酸酯的反应：不饱和羧酸酯的反应：+BrCH2COOC2H5ZnBr ZnCH2COOC2H5+RH3O
13、COHBr ZnCH2COOC2H5RCOHCH2COOC2H5ZnBrCHH2ORCHOHCOOC2H5HCOOC2H5RCHCH药物合成反应影响反应的因素影响反应的因素-卤代酸酯结构的影响卤代酸酯结构的影响Br Zn CH2COOC2H5IZnCH2COOC2H5ClZn CH2COOC2H5反应物一般以溴代羧酸酯为主醛、酮结构的影响醛、酮结构的影响反应活性：醛酮芳香醛芳香酮药物合成反应（iii)催化剂催化剂 锌粉必须活化，常用锌粉必须活化，常用20%盐酸处理，再用丙酮、乙醚洗涤，盐酸处理，再用丙酮、乙醚洗涤，真空干燥。真空干燥。亦可用亦可用K、Na、Li等还原无水氯化锌，此法活性较高。等
14、还原无水氯化锌，此法活性较高。Mg,Cd,Ba,In,Ge,Co,Ni,Ce等。等。ReformatskReformatsky y 反应的应用反应的应用本质上Reformatsky 试剂类似于格式试剂，进行亲核反应药物合成反应第二节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化应用应用 合成合成-羟基羧酸酯或羟基羧酸羟基羧酸酯或羟基羧酸药物合成反应第二节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化制备制备 -酮酸酯酮酸酯ClOCl+BrZnOOC2H5ClOOOC2H5Pd(0)ReformatskReformatsky y试剂试剂和酰氯反应式和酰氯反应式上述化合物用
15、格氏试剂就不能制备应用应用药物合成反应CH3COHCH2CH2OHCH2COOC2H5CH3COCH3 +HCHOZn,BrCH2COOC2H5KOH,CH3OH-C2H5OHOH-CH3COCH2CH2OHOHOCH3OTollens缩合Reformatsky反应甲瓦龙酸内酯甲瓦龙酸内酯(MVA)合成生物药物萜类化合物的重要前体合成生物药物萜类化合物的重要前体06年毕业论文药物合成反应OOCHCH2ClOOCH=CHClOOHCH=CHClOOOOClCH2CHObaseOH-H2O-HClOOHOOCH2COOC2H5OCH2COOC2H5OCH2COOC2H5Zn,BrCH2COOC2H
16、5-H2O四氯苯醌NaOHH3O+OCH2COOH苯并呋喃乙酸OOOOClCH2CHO镇痛药依那朵林(enadoline)的关键中间体药物合成反应维生素维生素A A的合成的合成 药物合成反应第二节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 二、二、-卤烷基化（卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）反应，氯甲基化反应）+CH2OHCH2OHHHCH2OHHClCH2Cl+CHOHHCHHOHCHHOH机理机理:(:(苯环上有供电子基有利于反应苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应因为此为亲电反应)芳烃及其衍生物在ZnCl2存在下与甲醛和氯化氢作用在芳环上引入氯甲基的反应药物合成反应 3.3.影响因素
17、影响因素（1 1）苯环上供电子基）苯环上供电子基,有利于反应进行。有利于反应进行。吸电子基不利于反应进行吸电子基不利于反应进行。见 P139OCH3OCH3C(CH3)3C(CH3)3(CH2O)n/HCl/H3PO4OCH3OCH3C(CH3)3C(CH3)3CH2ClClH2C药物合成反应 （2 2）醛结构影响）醛结构影响 不同的醛可合成不同的氯甲基衍生物。不同的醛可合成不同的氯甲基衍生物。药物合成反应 （3）反应温度的影响反应温度的影响低温引进单氯甲基，高温引进多氯甲基低温引进单氯甲基，高温引进多氯甲基COCH3OHH3COCOHClH2CCOCH3OHClH2CCH2ClHCl/ZnC
18、l2HCHO 30HCHO 70HCl/ZnCl2位 阻 小药物合成反应第二节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反应）反应，氯甲基化反应）ArH+HCHOHCl/ZnCl2ArCH2Cl Blanc反应作用与意义ArCH2ClNaOHKCNNH3R3NArCH2OHArCHOOArCH2CNArCH2COOHH2O(H+)ArCH2NH2ArCH2NR3Cl药物合成反应第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反应）反应，氯甲基化反应）Blanc氯甲基化反应可用于制备长链化
19、合物，如制备芳香乙酸和丙酸。CH2ClCH2CNCH2COOHHCHO/HCl/ZnCl2KCNH2OH+ArCH2ClCH2(COOC2H5)2Et2OArCH2CH(COOC2H5)2ArCH2CH2COOH -CO2水解药物合成反应第二节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）RHNRHClRH2CNRRRH+HCHO+or苯活性氢化合物:EtOH通式：醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活泼氢的炔、活化的芳环。应用最广的是甲基酮和环酮。含有-活泼氢的化合物与甲醛（其它醛）及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲
20、基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）药物合成反应第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）反应机理药物合成反应影响因素影响因素:（1 1）、底物的影响）、底物的影响胺胺:仲胺氮上只有一个氢，反应产物单一，而氨或伯胺，仲胺氮上只有一个氢，反应产物单一，而氨或伯胺，产物复杂，伯胺发生两次反应。产物复杂，伯胺发生两次反应。最 常 用二 乙 胺哌 啶吗 啉吡 咯 烷HNCH3CH2HClHNHNOHN、-活泼氢的化合物：含有两种或两种以上：含有两种或两种以上-H-H时，则在时，
21、则在甲醛、胺过量时发生多取代。甲醛、胺过量时发生多取代。例子例子p141p141药物合成反应如氨或伯胺可发生多次反应RO+HOH+NH3RONH2RONH2RONOROR例1例2C6H5COCH3+3H2NCH33HCHOC6H5COC(CH2NHCH3)3药物合成反应例例:H3CCCH3OH3CCCH2CH2NHCH2OHClH3C C CH3O+HCHO+CH3NH2HClHCHO+H3CCCH2CH2NHCH3OHClHCl/CH3OH（2）pH的影响的影响反应需在一定浓度的质子下进行。药物合成反应对称酮与伯胺（或氨）、甲醛进行对称酮与伯胺（或氨）、甲醛进行MannichMannich反
22、应，可以得到反应，可以得到环状化合物。环状化合物。OHHOHHOCH3NHH+NO1.制备对称化合物制备对称化合物MannichMannich反应的应用反应的应用药物合成反应 如：如：(90%)(90%)抗胆碱药阿托品的中间体颠茄酮的制备抗胆碱药阿托品的中间体颠茄酮的制备第二节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）药物合成反应第二节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）抗疟疾药常洛林抗疟疾药常洛林NHOHHCHONHNHOHNNCH2CH22.酚类和杂环化合物引进Mannich碱碱药物合成反
23、应3.置换反应置换反应 MannichMannich碱可被强的亲核试剂置换，如将吲哚的碱可被强的亲核试剂置换，如将吲哚的MannichMannich碱用氰化钠处理，再经水解可制得植物生长素碱用氰化钠处理，再经水解可制得植物生长素吲哚乙吲哚乙酸。酸。2MannichMannich碱可置换生成其它类型化合物碱可置换生成其它类型化合物2药物合成反应 有机合成中的应用：有机合成中的应用：生成多一个碳原子的同系物生成多一个碳原子的同系物 酮与甲醛和二甲胺盐酸盐先进行酮与甲醛和二甲胺盐酸盐先进行MannichMannich反应，其产物经加热反应，其产物经加热消除胺后，生成消除胺后，生成,不饱和酮，后者经催
24、化氢化还原，制得不饱和酮，后者经催化氢化还原，制得比反应物酮多一个碳原子的同系物。比反应物酮多一个碳原子的同系物。药物合成反应直接氢解反应生成多一个碳的化合物直接氢解反应生成多一个碳的化合物 MannichMannich碱或其盐酸盐在活性镍催化下可进行氢解，从而制得碱或其盐酸盐在活性镍催化下可进行氢解，从而制得比原反应物多一个碳原子的同系物。比原反应物多一个碳原子的同系物。药物合成反应 消除反应后进行消除反应后进行Michael Michael 加成反应加成反应 MannichMannich碱不稳定，加热后易消除一分子胺形成烯键。碱不稳定，加热后易消除一分子胺形成烯键。药物合成反应CH3CH3
25、COCH2CH3CH3CH2COClAlCl3HNHCHO,CH3COCHCH2CH3N2甲苯,为原料合成CH3COCHCH2CH3N托哌酮等的中间体药物合成反应第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应一、一、-羟烷基化反应1.芳烃的-羟烷基化CH3CH3H2CCH2O+AlCl3CH3CH3CH2CH2OH2.活性亚甲基化合物的碱性下-羟烷基化 CH2H2COCH3CH2CCHCH3CH2CCCH2CH2OH药物合成反应 2.反应机理反应机理CHH2COCH3CH2CCHBCH3CH2CC-CH3CH2CCCH2CH(OH)CH3BH酸式催化碱式催化药物合成反应CH3CHCH2CH2OHCH3CHC
26、H2CH2OH苯环连在取代基多的苯环连在取代基多的C C上上SnCl2/CS2-100C+(40%)C6H5CH3CHCH2OCH3CHCH2CH2OHCH23.应用特点应用特点（1）区域选择性）区域选择性药物合成反应（2）立体选择性）立体选择性 构型反转构型反转药物合成反应（3）制备环内酯）制备环内酯药物合成反应烯醇负离子进攻烯醇负离子进攻不对称环氧乙烷取代基少的一边不对称环氧乙烷取代基少的一边 CH2OCH3COCH2COOC2H5ClCH2CHCH2CHOCH COC2H5OH2CCHCH2ClOCH2CHOCH COCH2CHCH2ClO第三节 -羟烷基、-羰烷基化反应一、一、-羟烷基
27、化反应药物合成反应第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应二、-羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成，-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成 迈克尔给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等迈克尔受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱BCH2XYCR1R2CHZCHXYCCH2R1R2Z药物合成反应第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应61 2.2.Michael
28、加成反应机理CH2(COOEt)2EtONaCH(COOEt)2NaEtOHCH(COOEt)2+H2CCHCOCH3H2CCHCOCH3CH(COOEt)2H2CCHCOCH3CH(COOEt)2H2CCH COCH3CH(COOEt)2+CH3CH2OHH2CH2CCOCH3CH(COOEt)2+CH3CH2OCH2(COOEt)2+H2CCHCOCH3EtONa/EtOH为例药物合成反应MichaelMichael加成反应加成反应反应影响因素：反应影响因素：1 1），-不饱和羰基化合物（或类似物）的影响不饱和羰基化合物（或类似物）的影响 吸电子能力越强，则吸电子能力越强，则-位电子云密度
29、降低越多，反应位电子云密度降低越多，反应 活性越高。活性越高。（2 2）活性亚甲基化合物的影响）活性亚甲基化合物的影响 活性亚甲基化合物分子结构中所连接的吸电子基活性亚甲基化合物分子结构中所连接的吸电子基 吸吸 电子能力越强，则活性亚甲基化合物反应活性越高。电子能力越强，则活性亚甲基化合物反应活性越高。第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应药物合成反应第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应C6H5CH C(COOC2H5)2C6H5COCH3NH/EtOHheatC6H5COCH2CHCH(COOC2H5)2C6H5+
30、困难困难CH2=CHCOCH3+CH2(COOC2H5)2C2H5ONaC2H5OH,25CH(COOC2H5)2CH2-CH2COCH3药物合成反应第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应不对称酮的Micheal加成 OCOOHOROR+H2CCHCOCH3OCH2CH2COCH3O在 取 代 基 多 的 一 侧 取 代OCH3+NHNCH3+H2CCHCOCH3O在取代基少的一侧反应药物合成反应MichaelMichael加成反应的应用加成反应的应用 引进三个碳原子的侧链引进三个碳原子的侧链 合成二环或多环不饱和酮类合成二环或多环不饱和酮类第二节 -羟烷
31、基、-羰烷基化反应二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应由旅欧的美国留学生阿瑟麦克尔于1887年发现并做了系统研究。在二十世纪前半叶的合成实践中被大量运用于天然产物和药物的合成。药物合成反应第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应MichealMicheal反应的应用反应的应用 OCH3CH2CH2COOCH3CHCNC2H5CH2CHCNKOH/MeOH9095CH5C2CNCH2CH2CN+OCH3CH2CHCOOCH3+t BuOK/t BuOH药物合成反应第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应Micheal
32、Micheal反应的应用反应的应用 H3CO+EtNEtCH3CH2CH2CCH3OOCH3CH2CH2CCH3OOCH3OH3COHOONaOEtEtOHAldoleH2OOOCH3OOCH3CH2CH2COCH3 CH2CHCOCH3NaOH(催化量)/EtOHOCH3OHHOOCH3OTHFH2O63%H3CO+EtNEtCH3CH2CH2CCH3OOCH3CH2CH2CCH3OOCH3OH3COHOONaOEtEtOHAldoleH2O维兰德维兰德-米舍尔酮米舍尔酮 药物合成反应维兰德维兰德-米舍尔酮米舍尔酮 它以在汽巴汽巴-嘉基嘉基的两位早期研究者卡尔米舍尔（Karl Miesche
33、r）和彼特维兰德（Peter Wieland）的名字命 名。是一种双环二酮类，用作很多固醇类和萜类化合物萜类化合物的合成前体 药物合成反应第三节 亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）WittingWitting试剂试剂R1CR2OR3CR4PPh3R1CR2CR4R3+R3CR4PPh3Wittig 试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可
34、表示如下：药物合成反应第三节 亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）制备制备R3CHR4XPh3PCHR4R3XPh3PCR4R3Ph3P CR4R3Ph3P+n-BuLi RXRX：RBr RBr 溶剂：溶剂：EtEt2 2O O 苯苯 DMF DMSODMF DMSO 碱：碱：NaNHNaNH2 2 RONa n-BuLi RONa n-BuLi药物合成反应71 Ph3P+ClCH2CH2OHPh3PCH2CH2OH ClPh3P+ClCH2CNPh3PCH2CN ClPh3P+ClCH2CONH2CH3NO280%100%74%PhLiPhLiP
35、hLiPh3PCH2CONH2 ClPh3PCHCH2OHPh3PCHCNPh3PCHCONH2PhHWittig 试剂制备举例例1例2例32-羟基氯乙烷氯乙腈氯乙酰胺药物合成反应72（2）Wittig试剂的结构特点CR1R2Ph3PCR1R2Ph3P叶立德（ylide)叶林（ylene)磷与碳电负性相差较小，以半极性键结合时，碳带负电荷，带正电荷彼此相邻，这种结构叫内鎓盐，称为叶立德(Ylide)。磷：3d空轨道；碳：孤对电子的2p轨道。形成3d空轨道与2p轨道重叠的键，d-p共轭，分散碳上的负电荷，可以形成类烯结构，称作叶林（ylene)。通过核磁共振谱分析结果表明参与Wittig试剂结构
36、主要是内鎓盐的极性结构（叶立德，ylide)，烯式的双键结构即使有也是微量的。药物合成反应第三节 亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）Witting Witting 反应机理反应机理 73 CO+Ph3PCRRPh3PCRRCOPh3PCRRCOPh3PCRRCOCRRC+Ph3PO氧磷杂四元环（氧磷环丁烷）烯烃三苯基氧磷 反应过程中稳定的三苯基氧磷的生成是 wittig 反应完成的重要推动因素药物合成反应74 4.Wittig反应影响因素(i)当R1，R2为H，脂肪烃基，脂环烃时，稳定性差，反应活性高。反应活性高的试剂对Wittig反应有利，但其制
37、备要求在无水条件下、N2气保护中进行。(ii)当R1，R2为吸电基(COOR，CN，SO2Ph，COR，CHO，Ph)时，反应性差，但稳定性好，可以在水溶液中制备。Ph3PCR1R2（1）.Wittig试剂的结构影响。第三节 亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）药物合成反应75 NO2H2CPh3PBrNa2CO3/H2ONO2HCPh3PCH2CH3Ph3PBr无水乙醚n-BuLiCHCH3Ph3P例1例2三苯基（对硝基苄基）溴化膦对硝基苄基三苯基膦三苯基乙基溴化膦亚乙基三苯基膦第三节 亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witti
38、ng 反应）反应）药物合成反应76 H3COCOCH2CH2COOCH3+Ph3P=CH2H3COCCH2CH2CH2COOCH3DMSO(2)羰基化合物结构的影响：醛酮酯CHCOOEtPh3PCH3CH=CHCHOC6H6/refOC6H6/refCH3CH=CHCH=CHCOOEtCHCOOEt80%25%例1 例2 第三节 亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）药物合成反应77 5.Wittig反应的特点：（1）反应条件比较温和，且生成的双键处于原来的羰基位置，一般不会发生异构化。（2）应用面广，具有各种不同取代基的羰基化合物均可作为反应物。（3
39、）与，不饱和羰基不饱和化合物反应时，不发生1，4加成，双键位置固定利用此特征可以合成许多共轭多烯化合物（如书150页维生素A的合成）。第三节 亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）药物合成反应第三节 亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）Witting Witting 反应的应用（增长碳链）反应的应用（增长碳链）CH3OCH3CH2+Ph3P=CH2DMSO莰酮CHOCOOEtPh3PCOOEt+Ph3PCHCH2CH2CH2COPhPhDMSO88%药物合成反应第三节 亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基
40、烯化反应：（Witting 反应）反应）Witting Witting 反应的应用（增长碳链）反应的应用（增长碳链）OCHOCH3CHO+Ph3P=CHOCH3H2OH+金 刚利 用 此 结 构 可 制 醛醚水解O+Ph3PCHCOEtO位阻大,不反应药物合成反应第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）H2CXYR1CR2OR1CR2CYX+B：+H2O碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等含活泼亚
41、甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱仲胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到存在下缩合得到,-,-不饱和化合物。不饱和化合物。药物合成反应第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好H2CCNCNOCH3CHOH3CCH3CCCNCN(H3C)3CCH3CCCNCN+CH3COCH3(CH3)3COCH3H2
42、NCH2CH2COOHPhH/H3COHCCCNCN92%48%98%药物合成反应第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）酸性很强酸性很强-活泼活泼H2CCNCOOEtH2CCNCN，O+H2CCNCOOEtCCNCOOEtNH弱 碱H2CCNCNH3CCH3CH2CCCNCNCH3COCH2CH3+AcONH4苯带水药物合成反应第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoev
43、enagelKnoevenagel）活性稍弱于活性稍弱于H2CCOOEtCOOEtCH3CCH2COEtOO，OHCHOH2CCOOEtCOOEtOHHCCCOOEtCOOEtOOCOOEt+NHEtOH酯化反应NH2CHOOMeMeOH2CCOCH3COOEtNH2HCOMeMeOCCCOOEtCH3OOMeMeONCH3COOEt+NH制备喹啉的一种方法药物合成反应第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）用醇钠强碱作催化剂用醇钠强碱作催化剂CH2CN,CHOH
44、CCCNPh+PhCH2CNEtONa药物合成反应第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，是合成是合成，-不饱和酸的较好方法之一不饱和酸的较好方法之一CHO+CH2(COOH)2CH=CHCOOH药物合成反应第四节 、-环氧烷基化（Darzens反应）、-环氧烷基化（Darzens反应）药物合成反应第四节 、-环氧烷基化（Darzens反应）ClCH2COOEtClCHCOOEtEtONa
45、R1CR2OR1CR2HCOCOOEtClR1CR2HCOCOOEt+-ClR1CR2OR1CR2HCOCOOEt+EtONaClCH2COOEt药物合成反应药物合成反应影响因素影响因素 羰基化合物的结构羰基化合物的结构 脂肪醛的收率不高，其它芳香醛、脂肪酮、脂环酮以及脂肪醛的收率不高，其它芳香醛、脂肪酮、脂环酮以及,-,-不饱和酮等均可顺利进行反应。不饱和酮等均可顺利进行反应。卤代酸酯的结构卤代酸酯的结构 氯代酸酯、氯代酸酯、卤代酮、卤代酮、卤代腈、卤代腈、卤代亚砜和砜、苄卤代亚砜和砜、苄基卤化物基卤化物 无水条件进行无水条件进行 催化剂催化剂 醇钠、醇钾、氨基钠和手性相转移催化剂醇钠、醇钾
46、、氨基钠和手性相转移催化剂 第四节 、-环氧烷基化（Darzens反应）药物合成反应医药中的应用-布洛芬的合成布洛芬的合成 第四节 、-环氧烷基化（Darzens反应）H3CCH3CH3H3COCH3H3CCH3CH3CH3COClClCH2COOC2H5EtONaOOC2H5OAlCl3OH3CCH3HCH3OH3CCH3OHCH31,AgNO3,OH-2,H+H3CCH3CH3OOHONaOHH+解热镇痛药，为OTC用药。主要用于扭挫伤。劳损、头疼、腰疼、术后疼痛等止痛消炎作用 药物合成反应第四节 、-环氧烷基化（Darzens反应）COCH3H3COCH3COCH3OCOOEtClCH2
47、COOEtCHH3COCHOCH3NaOHH+HCH3COCOOHCH3奈普生SeO2用于缓解普通或严重的疼痛、发热、发炎，以及由风风湿性关节炎湿性关节炎、类风湿性关节炎类风湿性关节炎、银屑病关节炎银屑病关节炎、痛风、强直性脊柱炎、经痛、肌腱炎肌腱炎、滑囊炎滑囊炎等病症引发的强直性反应，对月经失调也有治疗效果 萘普生萘普生 的制备的制备药物合成反应第五节 环加成反应HCHCCH2CH2+CH2CH2CH2HCHCCH2CH2CH2是 六 个 电 子 参 与 的 4+2环 加 成 协 同 反 应双 烯 体二 烯共 轭 二 烯亲 二 烯亲 双 烯 体药物合成反应第五节 环加成反应-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-COCl,-CN,-NO2药物合成反应考察范围一：名称解释 论述各重要反应（文字+反应式）二：填空题（了解各反应，掌握生成的产品）三论述题1:羟基和氨基的保护方法。2:相转移催化3：酰化剂的种类和方式4：三种胺的制备方法5:极性反转及其应用6：重要反应的应用四机理题1：Darzens 反应2:wittig 反应3:Mannich反应4:安息香缩合5:Hofmann重排6:环氧乙烷的烃化7：Knoevenagel反应8：烯烃的卤化（马氏，反马氏）
