1、细胞衰老细胞衰老一一. 细胞衰老的概念细胞衰老的概念 1. 衰老衰老(aging)：细胞衰老的过程是细胞的：细胞衰老的过程是细胞的生理状态和化学反应发生复杂变化的过程，生理状态和化学反应发生复杂变化的过程，最终表现为生物体的形态、结构和生理功最终表现为生物体的形态、结构和生理功能逐渐衰退的总现象。能逐渐衰退的总现象。 有两层含义：一是其增殖分化的停止。二有两层含义：一是其增殖分化的停止。二是其同时能够维持细胞的基本功能。是其同时能够维持细胞的基本功能。细胞衰老是客观存在的。同新陈代谢一样细胞衰老是客观存在的。同新陈代谢一样, 细胞衰老是细细胞衰老是细胞生命活动的客观规律。对多细胞生物而言胞生命
2、活动的客观规律。对多细胞生物而言, 细胞的衰老细胞的衰老和死亡与机体的衰老和死亡是两个不同的概念和死亡与机体的衰老和死亡是两个不同的概念, 机体的衰机体的衰老并不等于所有细胞的衰老老并不等于所有细胞的衰老, 但是细胞的衰老又是同机体但是细胞的衰老又是同机体的衰老紧密相关的。的衰老紧密相关的。是不可逆的生命过程细胞衰老的原因细胞衰老的原因端粒学说：每条染色体的两端都有一段特殊端粒学说：每条染色体的两端都有一段特殊序列的序列的DNA蛋白质复合体，称为端粒蛋白质复合体，称为端粒 。端粒端粒DNA序列在每次细胞分裂后会缩短一截。序列在每次细胞分裂后会缩短一截。随着细胞分裂次数的增加，截断的部分会逐随着
3、细胞分裂次数的增加，截断的部分会逐渐向内延伸。最终会使内侧的渐向内延伸。最终会使内侧的DNA受到损伤，受到损伤，细胞活动渐趋异常。细胞活动渐趋异常。自由基学说：自由基学说： 正常代谢反应的中间产物每含自由基，对细正常代谢反应的中间产物每含自由基，对细胞会造成不可逆的损伤，如脂类的过氧化与大分胞会造成不可逆的损伤，如脂类的过氧化与大分子的交联，其后果是使胞内酶失活，以及象脂褐子的交联，其后果是使胞内酶失活，以及象脂褐质一类的惰性物质在胞内沉积。此说虽然无直接质一类的惰性物质在胞内沉积。此说虽然无直接证据，但以抗氧化剂或自由基净化剂饲喂小鼠可证据，但以抗氧化剂或自由基净化剂饲喂小鼠可延长寿命，或抑
4、制脂褐质的形成。此外，抗氧化延长寿命，或抑制脂褐质的形成。此外，抗氧化剂还有加强机体免疫反应，抑制肿瘤及自体免疫剂还有加强机体免疫反应，抑制肿瘤及自体免疫疾病等作用，都从侧面为此说提供了间接的证据疾病等作用，都从侧面为此说提供了间接的证据，然而也有一些反面的实验结果。，然而也有一些反面的实验结果。如如AB两个原子各提供一个电子通过共价键形成一个分子两个原子各提供一个电子通过共价键形成一个分子A B, 这两个电子是配对的。如果这两个电子是配对的。如果在化学反应中发生了均裂在化学反应中发生了均裂, A和和B各带走一个电子各带走一个电子,它们就是未成对电子。它们就是未成对电子。A B A + BA和
5、和B就称为自由基就称为自由基具有自由基的是一类高度活化的分子。当这种分子与其他物质反应时，力图得到电子，具有自由基的是一类高度活化的分子。当这种分子与其他物质反应时，力图得到电子，而对细胞及组织产生十分有害的生物效应。而对细胞及组织产生十分有害的生物效应。何为自由基何为自由基成成年年小小鼠鼠各各类类细细胞胞的的寿寿命命接近或等于接近或等于自自身寿命身寿命的细胞的细胞神经元、肾髓质、肌细胞神经元、肾髓质、肌细胞脂肪、胃酶原细胞脂肪、胃酶原细胞骨、肾上腺髓质细胞骨、肾上腺髓质细胞缓慢缓慢更新的细更新的细胞胞(长于长于30天天)呼吸道上皮、肾上腺皮质细胞呼吸道上皮、肾上腺皮质细胞肾皮质、皮肤结缔组织
6、、肝细胞肾皮质、皮肤结缔组织、肝细胞胰脏腺泡及胰岛、唾液腺细胞胰脏腺泡及胰岛、唾液腺细胞快速快速更新的细更新的细胞胞(少于少于30天天)皮肤表皮、角膜上皮细胞皮肤表皮、角膜上皮细胞口腔和胃肠道上皮细胞口腔和胃肠道上皮细胞红细胞、白细胞红细胞、白细胞细胞衰老与个体衰老的关系：细胞衰老与个体衰老的关系：细胞总体的衰细胞总体的衰老可以反映机体的衰老，而机体的衰老是以老可以反映机体的衰老，而机体的衰老是以总体细胞的衰老为基础的。根据细胞衰老速总体细胞的衰老为基础的。根据细胞衰老速度不同将其分为三类：度不同将其分为三类： 影响细胞衰老的内在因素影响细胞衰老的内在因素资料资料1：Hayflick等发现，从
7、胎儿肺得到的成纤维细胞可在体外条件下传代等发现，从胎儿肺得到的成纤维细胞可在体外条件下传代50次，而从成人肺得到的成纤维细胞只能传代次，而从成人肺得到的成纤维细胞只能传代20次，可见细胞的增殖能力与供体的次，可见细胞的增殖能力与供体的年龄有关。年龄有关。资料资料2：Hayflick还比较了取自寿命长度不同的生物的胚成纤维细胞在体外培养还比较了取自寿命长度不同的生物的胚成纤维细胞在体外培养条件下的传代次数和寿命的关系，发现物种寿命与培养细胞寿命之间存在着确定条件下的传代次数和寿命的关系，发现物种寿命与培养细胞寿命之间存在着确定的相互关系，例如取自龟的培养细胞传代次数达的相互关系，例如取自龟的培养
8、细胞传代次数达90125次，而来自小鼠的细胞次，而来自小鼠的细胞在体外的传代次数只有在体外的传代次数只有1428次次资料资料3：为了确定体外培养的人二倍体细胞的衰老是细胞本身决定的还是由于培：为了确定体外培养的人二倍体细胞的衰老是细胞本身决定的还是由于培养环境的恶化养环境的恶化(例如培养基中营养物质的缺乏，细菌的污染或有毒物质的积累例如培养基中营养物质的缺乏，细菌的污染或有毒物质的积累)造造成的，成的，Hayflick设计了巧妙的实验，他以间期有无巴氏小体作为供体细胞的标记，设计了巧妙的实验，他以间期有无巴氏小体作为供体细胞的标记，将取自老年男性个体的细胞将取自老年男性个体的细胞(间期无巴氏小
9、体间期无巴氏小体)和取自年轻女性个体的细胞和取自年轻女性个体的细胞(间期可间期可见巴氏小体见巴氏小体)进行单独或混合培养，并统计其倍增次数。结果混合培养中的两类进行单独或混合培养，并统计其倍增次数。结果混合培养中的两类细胞的倍增次数与各自单独培养时相同，即在同一培养基中，当年轻细胞旺盛增细胞的倍增次数与各自单独培养时相同，即在同一培养基中，当年轻细胞旺盛增殖的同时，年老细胞就停止生长了。这一结果有力地说明，巴氏小体的污染并没殖的同时，年老细胞就停止生长了。这一结果有力地说明，巴氏小体的污染并没有影响细胞的衰老，决定细胞有影响细胞的衰老，决定细胞 衰老的因素在细胞内部，而不是外部的环境衰老的因素
10、在细胞内部，而不是外部的环境资料资料4：年轻的细：年轻的细 胞质体与年老的完整细胞融合时，得到的杂种细胞不能分裂；胞质体与年老的完整细胞融合时，得到的杂种细胞不能分裂；而年老的细胞质体与年轻的完整细胞融合时，杂种细胞的分裂能力与年轻细胞几而年老的细胞质体与年轻的完整细胞融合时，杂种细胞的分裂能力与年轻细胞几乎相同（见下图）。乎相同（见下图）。细胞，不是不死的，而是有一定的寿命的；它们的增殖能力不是细胞，不是不死的，而是有一定的寿命的；它们的增殖能力不是无限的，而是有一定的界限，这就是著名的无限的，而是有一定的界限，这就是著名的Hayflick海弗利克界限海弗利克界限。个体的衰老与细胞的增殖界限
11、有直接的关系。个体的衰老与细胞的增殖界限有直接的关系。大家交流一下：以上资料说明了哪些问题，你能从中得大家交流一下：以上资料说明了哪些问题，你能从中得出哪些结论？出哪些结论？ 人的一生要经历出生、生长、成熟、繁殖、衰老直至人的一生要经历出生、生长、成熟、繁殖、衰老直至最后死亡的生命历程。活细胞也一样，细胞总是会死亡的。最后死亡的生命历程。活细胞也一样，细胞总是会死亡的。细胞是怎么死亡的呢？科学家在显微镜下观察到图细胞是怎么死亡的呢？科学家在显微镜下观察到图1 1所示所示的两种细胞死亡的途径，的两种细胞死亡的途径，12341234为甲途径，为甲途径，156156为乙途径，请分析：为乙途径，请分析
12、：汉汉水水丑丑生生侯侯伟伟作作品品第二节第二节 细胞死亡细胞死亡细胞死亡的形式：细胞坏死细胞死亡的形式：细胞坏死(necrosis)和和 细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)。一一. 细胞死亡：细胞死亡：生命现象不可逆的终止。生命现象不可逆的终止。二二. 细胞凋亡细胞凋亡细胞坏死细胞坏死：由于多种致病因子、物理、化学、和：由于多种致病因子、物理、化学、和 生物因子的作用，而产生的急性损伤生物因子的作用，而产生的急性损伤 致。亦称病理性死亡。致。亦称病理性死亡。细胞凋亡细胞凋亡：由基因所决定的细胞自动结束生命的：由基因所决定的细胞自动结束生命的过程。因受相关基因的调控，是一种编程过程。因受相关
13、基因的调控，是一种编程 性细性细胞死亡胞死亡(progremmed cell death, PCD)。胸腺细胞胸腺细胞正常正常凋亡细胞凋亡过程中的小鼠趾细胞凋亡过程中的小鼠趾一天以后中的小鼠趾一天以后中的小鼠趾细细胞胞凋凋亡亡竞争上岗竞争上岗正常细胞正常细胞细胞细胞凋亡凋亡开始开始染色质固缩，染色质固缩，沿核膜分布，沿核膜分布，细胞质亦固缩细胞质亦固缩细胞膜反折，细胞膜反折，凋亡小体形成凋亡小体形成染色体形成串状片段，细胞染色体形成串状片段，细胞器膨胀，线粒体基质呈絮状。器膨胀，线粒体基质呈絮状。细胞膜破裂，细胞解体，细胞膜破裂，细胞解体，机体炎症反应。机体炎症反应。细胞细胞坏死坏死开始开始细
14、胞细胞凋亡凋亡细胞凋亡与细胞坏死的比较细胞凋亡与细胞坏死的比较凋亡凋亡坏死坏死性质性质生理性或病理性，特异性生理性或病理性，特异性病理性，非特异性病理性，非特异性诱导因素诱导因素较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生强烈刺激，随机发生强烈刺激，随机发生生化特点生化特点主动过程，有新蛋白合成，耗能主动过程，有新蛋白合成，耗能被动过程，无新蛋白合成，不耗能被动过程，无新蛋白合成，不耗能形态特点形态特点胞膜及细胞器相对完整胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩细胞皱缩，核固缩细胞结构全面溶解，细胞结构全面溶解，破坏、细胞肿胀破坏、细胞肿胀DNADNA片断化，电泳呈片断化，电泳呈“梯梯”状条带状条带D
15、NADNA电泳电泳弥散性降解，电泳呈均一弥散性降解，电泳呈均一DNADNA片状片状炎症反应炎症反应溶酶体相对完整溶酶体相对完整溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应凋亡小体凋亡小体有有无无基因调控基因调控有有无无细胞凋亡的意义细胞凋亡的意义（1）细胞凋亡保证生物体的正常发育和器官的形态建成。细胞凋亡保证生物体的正常发育和器官的形态建成。（2）细胞凋亡能维持正常组织中细胞数目的相对稳定。细胞凋亡能维持正常组织中细胞数目的相对稳定。（3）细胞凋亡是细胞的自我保护机制细胞凋亡是细胞的自我保护机制，维持内环境稳态。，维持内环境稳态。小结：小结：在胚胎发育阶段通过细胞凋亡清除多余或完成使命的分
16、在胚胎发育阶段通过细胞凋亡清除多余或完成使命的分化细胞，化细胞，保证胚胎发育正常保证胚胎发育正常；在成体发育阶段通过细胞凋亡维；在成体发育阶段通过细胞凋亡维持正常组织中持正常组织中细胞数目的相对稳定细胞数目的相对稳定以及清除衰老和病变的组织以及清除衰老和病变的组织细胞，维持细胞，维持内部环境的稳定内部环境的稳定，从而保证机体健康。，从而保证机体健康。汉汉水水丑丑生生侯侯伟伟作作品品自噬分为三种类型：巨自噬（macroautophagy），微自噬（microautophagy）和CMA（Champerone mediated autophagy，分子伴侣介导的自噬？）。新教材图示的自噬属于巨自噬
17、，这种自噬作用的典型特征是形成自噬体，并伴随着与溶酶体的结合；微自噬和巨自噬，这种自噬作用的典型特征是形成自噬体，并伴随着与溶酶体的结合；微自噬和CMA不涉及自噬体的形成，但都需要溶酶体的参与。不涉及自噬体的形成，但都需要溶酶体的参与。细胞自噬是一种细胞存活的自我保护机制。当细胞面临代谢压力时，通过降解自身蛋白质分子或细胞器，为细胞生存提供原材料或ATP。此外，细胞自噬还具有自我清理功能，细胞自噬能降解错误折叠的蛋白质多聚体，还能够降解功能失常的整个线粒体、高尔基体等细胞器，甚至可以清除细胞内的病原体。自噬性细胞死亡一般认为是由巨自噬引发的，属于细胞程序性死亡自噬性细胞死亡一般认为是由巨自噬引
18、发的，属于细胞程序性死亡。自噬性细胞死亡过程中没有染色质固缩，且常伴随大量的自噬空泡阅读阅读126页细胞自噬的内容：谈谈你对自噬的理解页细胞自噬的内容：谈谈你对自噬的理解自噬自噬什么？什么？第一种情况是异源自噬（吃外来物）。当一些感染性的粒子进入细胞后，细胞就会启动自噬程序，清除异物。这在细胞消灭病原体上有着重要意义；第二种情况是细胞的自我修复（吃自己的成分）。很多细胞活动都在细胞质中进行。由于生理生化反应多而复杂，经常产生大量残渣，致使细胞活动受到影响甚至停滞，在这种情况下，自噬作用就非常重要：将淤积在细胞质中的蛋白质等代谢残渣衰老损伤的细胞器清除掉，并把消化后产生的大分子原料用于新细胞器的
19、合成。恢复正常的细胞活动。这两种情况都能防止细胞非正常死亡。第三第三自噬自噬体有时候也会很调皮，它会一直吃一直吃（体有时候也会很调皮，它会一直吃一直吃（不断消化细胞不断消化细胞质中的组分，质中的组分，）直至细胞死亡；为什么防止细胞非正常死亡的生理直至细胞死亡；为什么防止细胞非正常死亡的生理过程，有时又会导致细胞死亡？过程，有时又会导致细胞死亡？那是因为那是因为细胞器的损坏程度过于严细胞器的损坏程度过于严重，超出自噬作用的控制范围，细胞就不得不死亡，以维护整个生重，超出自噬作用的控制范围，细胞就不得不死亡，以维护整个生物体的利益。物体的利益。这是这是自噬自噬作用导致细胞死亡的一种途径，作用导致细胞死亡的一种途径，另一种则是另一种则是直接激发细胞凋亡。直接激发细胞凋亡。
