1、第三十七章第三十七章 抗菌药物概论抗菌药物概论 第一节第一节 抗菌药物与化学疗法抗菌药物与化学疗法抗菌药抗菌药 对因治疗对因治疗n对病原菌具有对病原菌具有抑制抑制其其生长繁生长繁殖殖或或杀灭杀灭作用，用于对病原作用，用于对病原菌所致的菌所致的感染性疾病的治疗感染性疾病的治疗 前者称前者称抑菌药抑菌药 四环素类四环素类 后者称后者称杀菌药杀菌药 青霉素类青霉素类抗菌谱抗菌谱 n药物抑制或杀灭病原微生物的范药物抑制或杀灭病原微生物的范围围 窄谱抗菌药窄谱抗菌药：如异烟肼：如异烟肼 广谱抗菌药广谱抗菌药：四环素、氯霉素等：四环素、氯霉素等抗菌活性抗菌活性n药物抑制或杀灭病原微生物的能药物抑制或杀灭病
2、原微生物的能力力n体外抗菌实验体外抗菌实验 最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MIC） 最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBC）化学疗法（化疗）化学疗法（化疗）n用用化学药物化学药物抑制或杀灭机体抑制或杀灭机体内的内的病原微生物病原微生物、寄生虫寄生虫及及恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞化疗药物化疗药物n抗菌药抗菌药n抗病毒药抗病毒药n抗寄生虫药抗寄生虫药n抗癌药抗癌药化疗指数化疗指数C.In化学药物的评价指数化学药物的评价指数 半数致死剂量半数致死剂量(LD50)与病原体感与病原体感染动物半数有效治疗剂量染动物半数有效治疗剂量(ED50)之之比比 5%致死量致死量(LD5)与与95%有效量有效量(ED95)之
3、比来表示之比来表示化疗指数意义化疗指数意义n化疗指数越大，表明药物治疗效化疗指数越大，表明药物治疗效果越好，对机体毒性越小，临床果越好，对机体毒性越小，临床应用价值越高。应用价值越高。 用化疗药物治疗感染性疾用化疗药物治疗感染性疾病过程中，要注意病过程中，要注意机体、机体、病原微生物、抗菌药物病原微生物、抗菌药物三三者之间的相互关系者之间的相互关系机机 体体 不良反应不良反应体内过程体内过程抗微生物药抗菌作用抗菌作用耐药性耐药性病原微生物抗病能力抗病能力致病作用致病作用合理应用抗菌药合理应用抗菌药n发挥抗菌作用发挥抗菌作用n调动机体的调动机体的抗菌能力抗菌能力n避免和减少药物对机体的避免和减少
4、药物对机体的不良反应不良反应及及耐药性耐药性的产生的产生理想的抗菌药：理想的抗菌药：n对病菌对病菌高度的选择性高度的选择性n细菌对其不易产生细菌对其不易产生耐药性耐药性n对机体对机体毒副作用小毒副作用小n药动学条件药动学条件优良优良n性状稳定性状稳定n使用方便，价格低廉使用方便，价格低廉 第二节第二节 抗菌药作用机制抗菌药作用机制n干扰致病菌的干扰致病菌的生化代谢过程生化代谢过程n影响其影响其结构和功能结构和功能n致使其失去生长繁殖的能力致使其失去生长繁殖的能力n抑菌或杀菌抑菌或杀菌一、一、 阻碍细菌细胞阻碍细菌细胞 壁的合成壁的合成细菌细胞壁的结构特点：细菌细胞壁的结构特点：n胞浆膜外有一坚
5、韧而有弹性细胞胞浆膜外有一坚韧而有弹性细胞壁（壁（胞壁粘肽胞壁粘肽）n粘肽的生物合成分粘肽的生物合成分胞浆内、胞浆胞浆内、胞浆膜、胞浆外膜、胞浆外三个连贯的过程三个连贯的过程细胞壁作用细胞壁作用n维持细菌维持细菌正常形态正常形态和和物质交换物质交换功功能能n保持菌体内的保持菌体内的高渗压高渗压，使细菌不，使细菌不受外环境渗透压变化的影响受外环境渗透压变化的影响阻碍细菌细胞壁的合成阻碍细菌细胞壁的合成n在在胞浆内胞浆内抑制粘肽前体物质抑制粘肽前体物质核苷核苷的形成（的形成（磷霉素、环丝氨酸磷霉素、环丝氨酸）n胞浆膜胞浆膜抑制抑制十肽聚合物十肽聚合物的形成及的形成及转运（转运（万古霉素、杆菌肽万古
6、霉素、杆菌肽）n抑制抑制细胞膜外细胞膜外的的十肽聚合物十肽聚合物的交的交叉联结，阻止粘肽的最后形成叉联结，阻止粘肽的最后形成（ -内酰胺类内酰胺类）n细菌细胞壁缺损细菌细胞壁缺损 受菌体内受菌体内高渗透压高渗透压的作用，的作用，水分水分不断渗入不断渗入,使细菌使细菌膨胀、变形膨胀、变形，在，在自溶酶的作用下菌体自溶酶的作用下菌体破裂、溶解破裂、溶解而而死亡死亡. 二、影响胞浆膜二、影响胞浆膜 的通透性的通透性胞浆膜结构与功能胞浆膜结构与功能n类脂质和蛋白质分子构成的类脂质和蛋白质分子构成的半透半透膜膜n具有具有渗透屏障渗透屏障及及运输物质运输物质的功能的功能n保护菌体所含物质保护菌体所含物质不
7、外漏不外漏n合成粘肽前体物质，脂多糖合成粘肽前体物质，脂多糖增加胞浆膜的通透性增加胞浆膜的通透性n与与G-菌胞浆膜中菌胞浆膜中磷脂磷脂结合结合 多粘菌素多粘菌素B、En与与真菌真菌胞浆膜中胞浆膜中固醇类物质固醇类物质结合结合 制霉菌素、两性霉素制霉菌素、两性霉素Bn通透性通透性增加，致菌体内氨基酸、嘌呤、增加，致菌体内氨基酸、嘌呤、戊糖、蛋白质等生命重要成分戊糖、蛋白质等生命重要成分外漏外漏而死而死 三、影响胞浆内生三、影响胞浆内生命物质的合成命物质的合成（一）抑制细菌核酸的（一）抑制细菌核酸的合成合成1.影响叶酸的代谢影响叶酸的代谢n抑制抑制二氢叶酸合成酶与还原酶二氢叶酸合成酶与还原酶，防碍
8、叶酸的代谢防碍叶酸的代谢 磺胺类、甲氧苄氨嘧啶磺胺类、甲氧苄氨嘧啶n叶酸是叶酸是核酸合成核酸合成前体，由叶酸缺前体，由叶酸缺乏导致核酸合成受阻，抑制细菌乏导致核酸合成受阻，抑制细菌的生长繁殖。的生长繁殖。2.抑制细菌核酸的合成抑制细菌核酸的合成：n抑制抑制DNA回旋酶回旋酶，使，使DNA复制复制受阻，导致受阻，导致DNA降解及细菌死亡降解及细菌死亡 喹诺酮类喹诺酮类n抑制抑制RNA多聚酶多聚酶，从而阻断，从而阻断mRNA的合成的合成 利福霉素类利福霉素类（二）抑制细菌蛋白质的合成（二）抑制细菌蛋白质的合成n细菌蛋白质合成与哺乳动物基本细菌蛋白质合成与哺乳动物基本相似相似n细菌细菌核蛋白体核蛋白
9、体为为70S（30S、50S亚基），哺乳动物为亚基），哺乳动物为80Sn抗菌药抗菌药对菌体的核蛋白体对菌体的核蛋白体高度选高度选择性择性n1.对蛋白质合成的对蛋白质合成的起始、终止过程起始、终止过程产生抑制作用产生抑制作用 氨基苷类氨基苷类n2.与核蛋白体与核蛋白体30S亚基结合，阻止氨亚基结合，阻止氨基酰基酰t-RNA进入进入30S亚基亚基A位位 四环素类四环素类n3.与核蛋白体与核蛋白体50S亚基结合，使亚基结合，使肽链肽链的形成和延伸受阻的形成和延伸受阻 大环内酯类、氯霉素、林可霉素大环内酯类、氯霉素、林可霉素第三节第三节 细菌对抗菌药细菌对抗菌药物的耐药性物的耐药性天然耐药性天然耐药性
10、n如如绿脓杆菌绿脓杆菌对多数抗菌药不敏感对多数抗菌药不敏感获得性耐药性：获得性耐药性：n细菌与药物长期接触而产生了结构、细菌与药物长期接触而产生了结构、生理、生化功能的改变，生理、生化功能的改变，形成抗药形成抗药性性的的变异菌株变异菌株 对药物对药物敏感性下降敏感性下降，甚至消失，造成，甚至消失，造成抗菌药疗效降低或无效抗菌药疗效降低或无效 可通过染色体或质粒而可通过染色体或质粒而传代传代，转移，转移，传播和扩散传播和扩散耐药性产生机理耐药性产生机理n一、产生灭活抗菌药物的酶一、产生灭活抗菌药物的酶n水解酶：水解酶： -内酰胺酶内酰胺酶使使青霉素类青霉素类和和头头孢菌素类孢菌素类的的 -内酰胺
11、环水解而内酰胺环水解而灭活灭活n合成酶（钝化酶）：合成酶（钝化酶）： 氨基甙类氨基甙类耐药的耐药的G-杆菌杆菌产生此种酶产生此种酶 作用于氨基苷类作用于氨基苷类-NH2上的上的乙酰转移酶乙酰转移酶，使其使其乙酰化乙酰化失效失效 作用于作用于-OH上的上的磷酸转移酶磷酸转移酶及及核苷转核苷转移酶移酶，使其，使其磷酸化及腺苷化磷酸化及腺苷化失效失效二、菌体原始靶位结构的改变二、菌体原始靶位结构的改变n30S亚基亚基的蛋白质构象变化，而的蛋白质构象变化，而耐药耐药 氨基苷类氨基苷类nRNA多聚酶的多聚酶的 -亚基变化亚基变化 利福平利福平三、胞浆膜通透性的改变三、胞浆膜通透性的改变nG-杆菌杆菌对对
12、青霉素青霉素固有耐药性固有耐药性n水通道及非特异性通道功能改水通道及非特异性通道功能改变，对变，对四环素四环素、氨基甙类氨基甙类摄取摄取减少而造成抗菌作用下降减少而造成抗菌作用下降四、细菌代谢途径改变四、细菌代谢途径改变n金霉菌金霉菌多次接触多次接触磺胺磺胺后，自身对后，自身对氨基苯甲酸氨基苯甲酸（PABA）的产量增的产量增加，可耐药加，可耐药 第四节第四节 抗菌药的合理应用抗菌药的合理应用http:/ 抗菌谱与适应症抗菌谱与适应症 肝、肾功能，感染部位等肝、肾功能，感染部位等二二.防止抗菌药的不合理应用（防止滥用）防止抗菌药的不合理应用（防止滥用）n1.各种各种病毒病毒、衣原体衣原体、支原体
13、支原体感染，感染，抗菌药通常无效抗菌药通常无效 感冒、上呼吸道感染多是感冒、上呼吸道感染多是病毒性病毒性，故少用故少用n2.除病情严重或疑为细菌感染外，除病情严重或疑为细菌感染外，发烧不明发烧不明不宜用抗菌药不宜用抗菌药n3.除局部用药的杆菌肽，磺胺米隆、除局部用药的杆菌肽，磺胺米隆、磺胺嘧啶银外，应尽量磺胺嘧啶银外，应尽量避免局部使避免局部使用用，防止过敏及耐药性，防止过敏及耐药性n4.剂量要适当，疗程应足够剂量要适当，疗程应足够 三、抗菌药物的预防性应用三、抗菌药物的预防性应用n1.心脏病患者（风湿性、先天心脏病患者（风湿性、先天性、动脉硬化等）口腔、尿路性、动脉硬化等）口腔、尿路及心脏手
14、术及心脏手术青霉素青霉素n2.预防风湿热的发作预防风湿热的发作苄星青苄星青霉素、普鲁卡因青霉素霉素、普鲁卡因青霉素n3.复杂外伤，防止气性坏疽复杂外伤，防止气性坏疽青青霉素霉素n4.结肠手术，预防需氧菌与厌氧结肠手术，预防需氧菌与厌氧菌感染菌感染甲硝唑甲硝唑+庆大霉素或卡庆大霉素或卡那霉素那霉素n5.预防接触性感染预防接触性感染。四、肝、肾功能障碍患者抗菌素的合理应用n1.肾功能不良患者肾功能不良患者 应用主要经肾排泻应用主要经肾排泻的药物时，应减量或延长给药的间隔时的药物时，应减量或延长给药的间隔时间；对有肾毒性的药物如两性霉素间；对有肾毒性的药物如两性霉素B、万古霉素及氨基苷类避免应用。万
15、古霉素及氨基苷类避免应用。n2.慢性肝病慢性肝病 禁用氯霉素、红霉素；新禁用氯霉素、红霉素；新生儿、早产儿禁用氯霉素。生儿、早产儿禁用氯霉素。五五.抗菌药的联合应用抗菌药的联合应用n目的：目的：n1.利用协同作用提高疗效利用协同作用提高疗效n2.利用拮抗作用延缓或减少不良利用拮抗作用延缓或减少不良反应反应n3.对混合感染可扩大抗菌范围对混合感染可扩大抗菌范围抗菌药根据作用性质分类抗菌药根据作用性质分类n类：繁殖期或速效杀菌剂类：繁殖期或速效杀菌剂 青霉素、头孢菌素类青霉素、头孢菌素类n类：静止期杀菌剂类：静止期杀菌剂 氨基甙类、多粘菌素类氨基甙类、多粘菌素类n类：速效抑菌剂类：速效抑菌剂 四环
16、素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素n类：慢效抑菌剂类：慢效抑菌剂 磺胺类磺胺类联合用药的四种表现联合用药的四种表现n无关作用无关作用n增强作用增强作用n相加作用相加作用n拮抗作用拮抗作用联合用药中相互作用联合用药中相互作用n类和类和类合用获增强作用类合用获增强作用 青霉素与链霉素或庆大霉素合用青霉素与链霉素或庆大霉素合用n类和类和类合用出现拮抗作用类合用出现拮抗作用 青霉素与四环素及氯霉素青霉素与四环素及氯霉素 速效抑菌药使细菌迅速处于静止速效抑菌药使细菌迅速处于静止态态联合用药适应症联合用药适应症n病因未明的严重感染病因未明的严重感染n单一抗菌药不能控制的混
17、合感染及严重单一抗菌药不能控制的混合感染及严重感染感染n长期用药产生耐药性者长期用药产生耐药性者n其他其他 治疗隐球菌脑膜炎，合用两性霉素治疗隐球菌脑膜炎，合用两性霉素B及氟胞嘧啶及氟胞嘧啶第五节第五节 抗生素的不良反应抗生素的不良反应n国家药品不良反应监测中心国家药品不良反应监测中心报告报告指出，我国每年有万人指出，我国每年有万人死于药品不良反应，其中抗生素死于药品不良反应，其中抗生素所造成的占以上。所造成的占以上。1.神经系统毒性反应神经系统毒性反应 氨基甙类损害第八对脑神经，引氨基甙类损害第八对脑神经，引起耳鸣、眩晕、耳聋；大剂量青霉起耳鸣、眩晕、耳聋；大剂量青霉素素G可致神经肌肉阻滞，
18、表现为呼吸可致神经肌肉阻滞，表现为呼吸抑制。氯霉素、环丝氨酸引起精神抑制。氯霉素、环丝氨酸引起精神病反应等。病反应等。2.造血系统毒性反应造血系统毒性反应 氯霉素可引起再障性贫血；氯霉氯霉素可引起再障性贫血；氯霉素、氨苄青霉素、链霉素等有时可素、氨苄青霉素、链霉素等有时可引起粒细胞缺乏症。庆大霉素、卡引起粒细胞缺乏症。庆大霉素、卡那霉素、先锋霉素那霉素、先锋霉素、可引可引起白细胞减少。起白细胞减少。3.肝、肾毒性反应肝、肾毒性反应n妥布霉素偶可致转氨酶升高，多妥布霉素偶可致转氨酶升高，多数头孢菌素类大剂量可致转氨酶、数头孢菌素类大剂量可致转氨酶、碱性磷酸脂酶、血胆红素值升高。碱性磷酸脂酶、血胆
19、红素值升高。四环素类、无味红霉素类和抗肿四环素类、无味红霉素类和抗肿瘤抗生素引起肝脏损害。多粘菌瘤抗生素引起肝脏损害。多粘菌素类、氨基甙类及磺胺药可引起素类、氨基甙类及磺胺药可引起肾小管损害。肾小管损害。4.菌群失调菌群失调及其他及其他 抗生素可致菌群失调，引起维生素抗生素可致菌群失调，引起维生素B族和族和K缺乏；可引起二重感染，如伪膜性肠炎、缺乏；可引起二重感染，如伪膜性肠炎、急性出血性肠炎、念珠菌感染等，林可急性出血性肠炎、念珠菌感染等，林可霉素和氯林可霉素引起伪膜性肠炎最多霉素和氯林可霉素引起伪膜性肠炎最多见，其次是先锋霉素见，其次是先锋霉素和和。抗生素的。抗生素的过敏反应临床较多见，以过敏反应临床较多见，以内酰胺类、内酰胺类、链霉素、氯霉素为常见。后遗效应是指链霉素、氯霉素为常见。后遗效应是指停药后的后遗生物效应，如链霉素引起停药后的后遗生物效应，如链霉素引起的永久性耳聋。的永久性耳聋。5.胃肠道反应胃肠道反应n口服抗生素后可引起胃部不适，如恶心、口服抗生素后可引起胃部不适，如恶心、呕吐、上腹饱胀及食欲减退等。四环素呕吐、上腹饱胀及食欲减退等。四环素类和利福平偶可致胃溃疡。类和利福平偶可致胃溃疡。小小 结结n1.抗菌药的作用原理抗菌药的作用原理n2.耐药性产生机理耐药性产生机理n3.抗菌药的合理应用及联合应用抗菌药的合理应用及联合应用
