1、第第十五十五章章 消化系统的病理生理学消化系统的病理生理学Pathophysiology of digestive system Diseases 陈鹏 南方医科大学病理生理教研室肠道简介Nat Rev Immunol. 2014 Oct;14(10):667-85.Nat Rev Immunol. 2014 Oct;14(10):667-85.肠道炎症Nat Rev Immunol. 2003 Jul;3(7):521-33.The liver is the largest gland and plays a major role in metabolism with numerous fu
2、nctions in the human body.includingglycogen storage;decomposition of red blood cells;plasma protein synthesis;vitamin production;detoxification.Liver is very easy to be injured!第一节 肝功能不全 各种致肝损伤因素可引起不同程度肝细胞（包括肝实质细胞和Kupffer细胞）损害，导致其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生障碍，出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、脑病等一系列临床综合征，称之为肝功能不全（肝功能不全（he
3、patic insufficiency）。 一、肝功能不全的常见病因与分类1肝功能不全的常见病因肝功能不全的常见病因致病因素致病因素病因及疾病病因及疾病生物性因素甲型、乙型、丙型、丁型、戊型、己型、庚型肝炎病毒及细菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫 化学性因素含砷杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、硝基甲苯等工业毒物、抗生素、中枢神经类药、麻醉剂等药物、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐、毒蕈等、慢性酒精中毒 遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症、I-III型高脂血症、酪氨酸血症(肝肾型)等营养性因素饥饿、摄入过多的高脂食物、摄入维生素A过多免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢
4、性活动性肝炎、原发性硬化性胆管炎等2. 肝功能不全的分类肝功能不全的分类 肝功能不全按病程经过可分为急性和慢性两种。肝功能不全按病程经过可分为急性和慢性两种。急性肝功能不全 常在发病后1224小时后发生黄疸，24天后即进入嗜睡、昏迷状态，并有明显的出血倾向。慢性肝功能不全病情进展缓慢，病程较长，往往在某些诱因作用下病情突然加重，进而发生昏迷。慢性肝功能不全多见于各种类型肝硬化的失代偿期和部分肝癌晚期。一、肝功能不全的常见病因与分类二、 肝功能不全的发病环节1.免疫反应异常免疫反应异常 免疫反应介导免疫细胞能识别表面有HBV等特异性病毒抗原的肝细胞，为清除肝细胞内的病毒在杀灭细胞内的的同时，受攻
5、击感染的肝细胞也遭到破坏。 抗肝细胞膜抗体和抗肝特异性脂蛋白抗体等自身免疫抗体的出现，也可介导依赖性细胞毒作用导致肝细胞损伤和炎症反应。肝脏受损时，肠源性内毒素不能有效清除而进入体循环，进一步加重肝细胞损伤血清免疫球蛋白有明显增高2.缺血缺氧缺血缺氧3.氧化应激损伤氧化应激损伤 肝硬化时，肝窦被挤压或血管间动静脉短路开放使流经肝血窦的血流减少 继发上消化道出血 缺血缺氧使肝窦内皮细胞内皮素释放，加剧肝细胞缺血缺氧。 通过直接刺激肝星形细胞（活化、增殖，活化的HSC生成大量细胞外基质（ECM）是肝纤维化发生的关键。二、 肝功能不全的发病环节三、 肝功能不全时主要的代谢、功能变化23456激素代谢
6、障碍激素代谢障碍胆汁代谢障碍胆汁代谢障碍凝血功能障碍凝血功能障碍免疫功能障碍免疫功能障碍生物转化功能障碍生物转化功能障碍71物质代谢障碍物质代谢障碍水、电解质及酸碱平衡紊乱水、电解质及酸碱平衡紊乱1.物质代谢障碍物质代谢障碍糖代谢障碍 血浆白蛋白浓度下降 急性期反应蛋白的产生不足，防御功能下降 凝血与抗凝血活性因子、免疫、代谢蛋白质代谢障碍胆汁分泌减少运脂能力降低肝内脂肪输出障碍，出现脂肪肝胆固醇转化为胆汁酸的能力也发生下降脂类代谢障碍糖原合成障碍糖异生能力下降肝糖原储备减少空腹低血糖糖耐量降低。胰岛素灭活减少胰岛素灭活减少: :高胰岛素血症糖代谢紊乱发生低血糖糖耐量降低 2.激素代谢障碍激素
7、代谢障碍雌激素水平升高雌激素水平升高: :月经失调、闭经、不孕等，男性性欲减退、睾丸萎缩、乳房发育小动脉扩张,蜘蛛痣、肝掌 醛固酮及抗利尿醛固酮及抗利尿激素灭活减弱激素灭活减弱: :可出现钠水潴留水肿加重腹水形成 3凝血功能障碍凝血功能障碍维生素K依赖性凝血因子合成减少蛋白C,抗凝血酶-III等抗凝血因子减少-抗纤溶酶减少，PA清除减少纤维蛋白溶解功能异常血小板生成素合成不足，脾功能亢进血小板数量减少功能异常对胆红素的转化障碍氨、胺类、氨基丁酸等毒性代谢产物转化障碍药物在肝脏内代谢降解障碍，易发生药物中毒 4生物转化功能障碍生物转化功能障碍细胞（Kupffer细胞）和体液免疫功能障碍，补体水平
8、下降免疫功能低下，易发生肠道细菌移位5免疫功能障碍免疫功能障碍6水、电解质及酸碱平衡紊乱水、电解质及酸碱平衡紊乱水肿低钠血症 低钾血症 碱中毒高胆红素血症肝内胆汁淤积7胆汁代谢障碍胆汁代谢障碍第二节第二节 黄黄 疸疸显性黄疸显性黄疸 ：当血清胆红素浓度34.4 mol/L(2 mg/dl)时，肉眼即可见皮肤、巩膜黄染 。隐性黄疸隐性黄疸 ：如血清胆红素虽已超过正常范围，但仍在34.4 mol/L以下，巩膜、皮肤未见明显的黄染 黄疸黄疸 (jaundice) ： 是指血浆胆红素浓度增高所引起的巩膜、皮肤、粘膜、内脏组织器官和体液黄染。胆红素正常代谢血红素酶血红素酶酯型胆红酯型胆红素仅占血素仅占血
9、清总胆红清总胆红素的素的l5 1.溶血性黄疸溶血性黄疸2.肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸3.梗阻性黄疸梗阻性黄疸 4.先天性非溶血性黄疸先天性非溶血性黄疸黄疸的分类黄疸的分类三、三、 黄疸的病因及发病机制黄疸的病因及发病机制1.溶血性黄疸（溶血性黄疸（hemolytic jaundice） 因红细胞大量破坏导致非酯型胆红素生成过多，当生成的非酯型胆红素超过了肝脏的处理能力便会使血液中非酯型胆红素浓度升高，导致巩膜、皮肤、黏膜的黄染，这种类型的黄疸称为溶血性黄疸（hemolytic jaundice） 溶血性黄疸病因和发病机制（1）免疫性因素免疫性因素 异型输血、新生儿溶血病、自身免疫性溶血性贫血、磺
10、胺、奎宁等药物（2）生物性因素生物性因素 病毒性肝炎、细菌性心内膜炎时，单核吞噬细胞系统受到刺激而发生脾功能亢进；恶性疟疾时也可造成红细胞大量破坏（3）理化因素理化因素 高温、如DIC、体外血液循环、人工心瓣膜安置不妥时机械性损伤、 铅、砷、苯肼等化学物质（4）遗传因素遗传因素 遗传性球形细胞增多症患者红细胞变形能力降低易被破坏；蚕豆病患者葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase，G6PD）缺陷，因而在摄入具有氧化作用的物质或具有氧化剂特性的药物伯氨喹啉、磺胺时可发生溶血；血红蛋白病或地中海贫血患者2.肝细胞性黄疸（肝细胞性黄疸（hepatoc
11、ellular jaundice） 肝细胞受损时，肝细胞对胆红素的摄取、转运、结合及排泄均受到影响，而导致的血清非酯型胆红素和酯型胆红素升高，该种类型的黄疸称为肝细胞性黄疸 。 各种使肝细胞广泛损害的疾病，如病毒性肝炎、肝硬化、中毒性肝炎、原发性肝癌、钩端螺旋体病等。 肝细胞性黄疸病因及发生机制：3.梗阻性黄疸梗阻性黄疸 肝外胆道系统因各种原因发生完全或不完全性阻塞，使酯型胆红素排出困难而返流入血，此种黄疸称为梗阻性黄疸。核黄疸大脑基底核显著黄染和变性坏死，临床上可出现肌肉抽搐、全身痉挛、锥体外系运动障碍等神经症状，称为（nuclear jaundice，kernicterus）。患儿往往因此
12、死亡或留有紧张性肢体瘫痪、智力减退等后遗症 干扰脑细胞的能量代谢。非酯型胆红素能抑制大脑神经细胞的生物氧化，使氧化磷酸化脱偶联改变神经细胞质膜的成分和功能。 近来有人发现脂溶性的非酯型胆红素可与脑细胞的脂质膜形成磷脂复合物 Na+-K+-ATP酶、线粒体呼吸链的有关酶类发生改变，细胞膜电位和能量代谢发生改变，神经递质生成障碍。神经系统：神经系统：黄疸对机体的影响黄疸对机体的影响对肾泌尿功能的影响对肾泌尿功能的影响胆红素肝外排泄障碍时可有发生低血压或手术后出现休克的倾向，从而导致肾血液灌流量的不足酯型胆红素可使肾小管上皮细胞对缺血性损害敏感性增加，从而肾小管上皮细胞容易发生变性坏死胆道梗阻时，肠
13、道胆汁少，胆酸盐对肠道细菌的抑制作用减弱，肠源性内毒素血症加重肾脏损害大量胆红素和胆汁酸等经肾脏排出体外，可损害肾脏黄疸对机体的影响黄疸对机体的影响心血管系统的影响心血管系统的影响梗阻性黄疸血清中某些物质可加强血管对去甲肾上腺素的反应性。加重休克的倾向胆汁中的某些成份还可引起心动过缓。肺功能的影响肺功能的影响非酯型胆红素能改变磷脂膜的表面张力，导致肺泡顺应性降低，肺不易扩张而发生限制性通气不足黄疸对机体的影响黄疸对机体的影响凝血障碍凝血障碍消化系统的影响消化系统的影响其他影响：其他影响：伤口愈合缓慢，皮肤瘙痒 脂肪的消化吸收障碍，脂肪痢；肠道胆汁减少可造成维生素A、D、E、K吸收障碍； 胃肠蠕
14、动减弱，患者易发生腹胀和消化不良等黄疸对机体的影响黄疸对机体的影响第三节第三节 肝性脑病肝性脑病 肝性脑病（hepatic encephalopathy）是继发于急、慢性肝功能衰竭或严重慢性实质性肝脏疾病的一种神经精神综合征，其主要临床表现是中枢神经系统功能紊乱继而出现的一系列神经精神症状。 u精神神经综合征：神经上神经上： 嗜睡、昏迷嗜睡、昏迷肌张力增高，键反射亢进和扑翼样震颤。肌张力增高，键反射亢进和扑翼样震颤。精神上精神上： 一、肝性脑病的病因、分类和分期一、肝性脑病的病因、分类和分期 内源性肝性脑病外源性肝性脑病原因急性重型肝炎、急性肝中毒、药物性肝炎肝硬化晚期、肝癌晚期、门-体分流手
15、术后。机制肝功能衰竭，有毒代谢产物不能被解毒，毒性物质经肝进入体循环有毒代谢产物经门-体侧支绕过肝脏直接进入体循环。诱因无有（消化道出血、镇静剂、麻醉剂、氮质血症）速度迅速（急性、亚急性）进展缓慢病程短，病情凶险（12h24黄疸，2 d4 d昏迷）较长预后差较好2.肝性脑病的分期肝性脑病的分期 根据肝性脑病在临床上病情的发展及其神经精神症状的轻重通常可分为四期：前驱期:患者有轻微的性格和行为改变及判断力下降，多数病人表现欣快，少数变得淡漠，注意力不集中、易激惹、烦躁。嗜睡期: 以意识错乱，睡眠障碍，行为失常为主。昏睡期: 以昏睡及精神错乱为主昏迷期:神志完全丧失，不能唤醒 二、肝性脑病的发病机
16、制二、肝性脑病的发病机制 急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝功能失代偿，毒性代谢产物急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝功能失代偿，毒性代谢产物在血液循环中堆积而致脑细胞代谢和功能障碍在血液循环中堆积而致脑细胞代谢和功能障碍氨中毒学说氨中毒学说假性神经递质学说假性神经递质学说血浆氨基酸血浆氨基酸失衡学说失衡学说-氨基丁酸学说氨基丁酸学说（一）氨中毒学说（一）氨中毒学说 1氨的正常代谢氨的正常代谢 (1) 体内氨的三个主要来源：体内氨的三个主要来源： 肠道产氨肠道产氨 肾产氨肾产氨 其它组织器官产氨其它组织器官产氨 （2） 体内氨清除的主要三条途径：体内氨清除的主要三条途径： 合成尿素 以铵盐形式随尿排出 转
17、化为谷氨酸和谷氨酰胺 2血氨水平升高的原因血氨水平升高的原因氨中毒学说氨中毒学说干扰脑组干扰脑组织的能量织的能量代谢代谢氨使脑内氨使脑内神经递质神经递质发生改变发生改变氨对大脑神经氨对大脑神经元细胞膜的直元细胞膜的直接抑制作用接抑制作用氨刺激大脑氨刺激大脑边缘系统边缘系统其它其它上行激动系统的功能上行激动系统的功能 维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与觉醒网状结构神经递质网状结构神经递质 乙酰胆碱 去甲肾上腺素，多巴胺， -氨基丁酸，谷氨酸(二二) 假性神经递质学说假性神经递质学说 由于假性神经递质在网状结构的神经突出部位的堆积，使神经由于假性神经递质在网状结构的神经突出部位的堆积，使神经突触部
18、位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍而导突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍而导致昏迷。致昏迷。2.假性神经递质的毒性假性神经递质的毒性机制：昏迷：网状结构上行激动系统朴翼样震颤：纹状体特征特征 芳香族氨基酸(AAA)升高 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支链氨基酸(BCAA)减少 缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸(三三) 血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说失衡机制失衡机制 肝功能障碍血浆胰高血糖素胰岛素组织摄取和利用支链氨基酸芳香族氨基酸释放入血增强组织蛋白分解代谢5-羟色胺在中羟色胺在中枢神经系统是枢神经系统是去甲肾上腺素去甲肾上腺素的拮抗物。的拮抗物。（四）（四）-氨基
19、丁酸学说氨基丁酸学说 肝功能障碍时，肝不能清除肠源性GABA，使血液中GABA浓度增高，通过通透性增强的血-脑脊液屏障进入中枢神经系统，导致中枢神经系统功能抑制。谷氨酸谷氨酸脱羧酶-氨基丁酸昏迷昏迷与突触后膜GABA受体结合-细胞外氯离子内流出现超极化抑制第四节第四节 肝肾综合征肝肾综合征 肝肾综合征肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是继发于严重肝脏疾病的功能性肾功能衰竭综合症，常见于肝硬化和急性重症肝炎。 这种肾功能障碍通常是继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭，肾脏在组织学上并无显著性病变，其发病主要是因为肾血管收缩造成肾脏血流量明显降低，肾动脉灌流不足而非
20、肾脏疾病或其他疾病引起的肾衰，故又称肝性功能性肾衰。 一、肝肾综合症的病因及分类一、肝肾综合症的病因及分类 各种类型的肝硬变、重症病毒性肝炎、爆发性肝功能衰竭、肝癌、妊娠性急性脂肪肝等均可引起肝肾综合症。第五节第五节 肝疾病防治的病理生理学基础肝疾病防治的病理生理学基础肝功能不全防治的病理生理学基础肝功能不全防治的病理生理学基础黄疸防治的病理生理学基础黄疸防治的病理生理学基础肝性脑病的防治原则肝性脑病的防治原则一、肝功能不全防治的病理生理学基础一、肝功能不全防治的病理生理学基础 早期诊断，早期治疗早期诊断，早期治疗 是肝功能不全防治成功的关键。针对肝功能不是肝功能不全防治成功的关键。针对肝功能
21、不全的防治主要是综合治疗，包括：全的防治主要是综合治疗，包括： 1.清除致病因素：针对引起肝损伤的病因进行 2. 保护肝细胞，改善肝脏血循环及提高供氧，促进肝细胞再生。 3. 维持水电解质、酸碱平衡及热量平衡，减少毒物产生，如氨、肠源性内毒素等。 4. 防治一切可能出现的或已经出现的并发症，如：出血、感染、脑水肿等。 5. 肝移植或人工肝。二、黄疸防治的病理生理学基础二、黄疸防治的病理生理学基础防止核黄防止核黄疸的发生疸的发生防治原发防治原发病病降低血清降低血清胆红素胆红素BACKGROUNDLiver diseasefatty liver;hepatitis;fibrosis and cir
22、rhosis; cancer;FATTY LIVERFatty liverAlcoholic fatty liver disease (ALD)Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)Similar pathological features, but different etiology and pathogenesis.CH3CH2OHAcetaldehydeADHAcetateALDHNAD+NADHNAD+NADHImpaired intracellular redox- status,Metabolic derangements.Adverse
23、 effects, e.g. covalent binding to protein,DNA repair inhibition.ATP degradation, impaired LipolysisCYP2E1,P450sMEOSIncreased lipid peroxidizationand oxidative stress. Bacteria overgrowth,especially Gram negative Intestinal epithelium cell dysfunction,Increased gut permeability.Pathogen associated m
24、olecular pattern (PAMF)translocation (e.g. LPS)Activate Kupffer cells.induce inflammationLiber CS. J Hepatol. 2000. 32:113-128.Chen et al. Hepatology. 2015NAFLDMUTI-HITLIVER FIBROSISBataller R and Brenner DA. J Clin Invest. 2005. 115:209-218.Disse spaceLIVER FIBROSISBataller R and Brenner DA. J Clin Invest. 2005. 115:209-218.thanks
