1、 进入进入20世纪世纪80年代，越来越多的细菌对年代，越来越多的细菌对抗生素产生耐药性，变得愈加难以对付。抗生素产生耐药性，变得愈加难以对付。了解耐药性的现状和产生机制了解耐药性的现状和产生机制 正确地使用抗菌药物正确地使用抗菌药物 研制和开发新型抗感染药物研制和开发新型抗感染药物控制细菌耐药性的产生和扩散控制细菌耐药性的产生和扩散 临床应用的抗菌药物包括临床应用的抗菌药物包括抗生素抗生素和和化学合成抗菌药物。化学合成抗菌药物。 抗生素抗生素（antibiotic）：由细菌、真由细菌、真菌、放线菌等产生的抗生物质，菌、放线菌等产生的抗生物质，即能即能杀灭或抑制其它微生物或肿杀灭或抑制其它微生物
2、或肿瘤细胞。瘤细胞。 -内酰胺类内酰胺类：大环内酯类大环内酯类3.3.氨基糖苷类氨基糖苷类：4.4.四环素类四环素类：5.5.氯霉素类氯霉素类： 化学合成的抗菌药物化学合成的抗菌药物： 其他其他 ：抗菌药物的种类抗菌药物的种类 糖肽类抗生素：糖肽类抗生素：万古霉素、替考拉宁，万古霉素、替考拉宁，与与UDP-胞胞壁酰五肽末端的壁酰五肽末端的D-Ala-D-Ala结合，形成复合物，结合，形成复合物，可能抑制肽聚糖链延伸或肽链交联。可能抑制肽聚糖链延伸或肽链交联。-内酰胺类抗生素：内酰胺类抗生素：能与细菌竞争性抑制参与肽聚能与细菌竞争性抑制参与肽聚糖合成所需的转肽酶、转糖基酶等。糖合成所需的转肽酶、
3、转糖基酶等。 链霉素、庆大链霉素、庆大霉素、大观霉素、地贝卡星、奈替米星、阿米霉素、大观霉素、地贝卡星、奈替米星、阿米卡星、阿贝卡星等卡星、阿贝卡星等 四环素、大器环四环素、大器环素、甘氨酰环素、替吉环素素、甘氨酰环素、替吉环素 干扰核糖体干扰核糖体30S亚基亚基 红霉素、红霉素、克拉霉素、螺旋霉素、酮内脂（泰利霉克拉霉素、螺旋霉素、酮内脂（泰利霉素、素、Cethromycin）等）等 干扰核糖体干扰核糖体50S亚基亚基 新生霉素新生霉素DNA多聚酶多聚酶喹诺酮类（诺氟喹诺酮类（诺氟沙星、环丙沙星）沙星、环丙沙星）DNA解旋酶解旋酶n细菌细菌DNADNA的改变导致其获得耐药性表型。耐药基因的改
4、变导致其获得耐药性表型。耐药基因来源于来源于基因突变基因突变或或获得新基因获得新基因, ,作用方式为接合、作用方式为接合、转导或转化。转导或转化。n可发生于染色体可发生于染色体DNADNA、质粒、转座子等结构基因、质粒、转座子等结构基因, ,也也可发生于某些调节基因。可发生于某些调节基因。 n在对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐在对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。 产生多重耐药性，与染色体产生多重耐药性，与染色体多个耐药基因突变的逐步累加密切相关。多个耐药基因突变的逐步累加密切相关。（gen
5、e mutation） 耐药菌株可将耐药基因转移至敏感菌耐药菌株可将耐药基因转移至敏感菌株中，使后者获得耐药性。株中，使后者获得耐药性。 基因转移是细菌耐药性迅速扩散的主基因转移是细菌耐药性迅速扩散的主要原因。要原因。2、基因转移、基因转移（gene transfer） R质粒主要以质粒主要以接合方式接合方式从耐药菌传递从耐药菌传递给敏感菌，使后者变为耐药菌，甚至多重给敏感菌，使后者变为耐药菌，甚至多重耐药性。耐药性。 对青霉素呈高水平耐药，对青霉素呈高水平耐药，原因是：形成镶嵌原因是：形成镶嵌pbp基因，编码多种与基因，编码多种与青霉素亲和力下降的青霉素亲和力下降的PBP，因而需要更高，因而
6、需要更高浓度的青霉素才能有效抑制浓度的青霉素才能有效抑制PBP的功能。的功能。 当转座子发生转座，在插入部位引入当转座子发生转座，在插入部位引入一个或多个耐药基因。一个或多个耐药基因。 通过转座方式，转座子可导致在单个通过转座方式，转座子可导致在单个质粒中多个耐药基因聚集成簇，这是多重质粒中多个耐药基因聚集成簇，这是多重耐药菌株产生的重要原因。耐药菌株产生的重要原因。 自然界肯定存在一个相当大的抗生自然界肯定存在一个相当大的抗生素耐药基因库。当病原菌暴露于强大的素耐药基因库。当病原菌暴露于强大的抗生素选择压力下，即处于生死关头，抗生素选择压力下，即处于生死关头，这一基因库随时对细菌开放，使细菌
7、迅这一基因库随时对细菌开放，使细菌迅速摄取耐药基因获得耐药性，渡过不良速摄取耐药基因获得耐药性，渡过不良环境。环境。 细菌产生灭活酶，细菌产生灭活酶，通过修饰或水解通过修饰或水解作用破坏抗生素，使之转化成为无活性作用破坏抗生素，使之转化成为无活性的衍生物。的衍生物。这是细菌产生耐药性的最重这是细菌产生耐药性的最重要方式。要方式。 -内酰胺类：内酰胺类：青霉素酶、青霉素酶、-内酰胺酶、内酰胺酶、超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶 氨基糖苷类：氨基糖苷类：乙酰转移酶、磷酸转移乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷酸转移酶酶、核苷酸转移酶 红霉素：红霉素：红霉素酯酶红霉素酯酶 细菌通过基因突变，造成抗生素作用细菌
8、通过基因突变，造成抗生素作用位点变异，使抗菌药物不能与靶位结合，位点变异，使抗菌药物不能与靶位结合，失去杀菌作用。失去杀菌作用。 某些革兰阳性菌某些革兰阳性菌（如肺炎链球菌）（如肺炎链球菌）和和革兰阴性菌革兰阴性菌（如铜绿假单胞菌、淋病奈瑟（如铜绿假单胞菌、淋病奈瑟菌）菌）能改变其能改变其青霉素结合蛋白（青霉素结合蛋白（PBP）的的结构，使之与结构，使之与-内酰胺类内酰胺类的亲和力降低而的亲和力降低而导致耐药。导致耐药。 转肽酶、转糖基酶称之为转肽酶、转糖基酶称之为青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白 由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性性（孔蛋白）（孔蛋白）的改变，阻止
9、药物吸收，使的改变，阻止药物吸收，使抗生素无法进入抗生素无法进入菌体内。菌体内。 绿脓杆菌、大肠杆菌、凝固酶阴性葡绿脓杆菌、大肠杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌萄球菌等可粘附于固体等可粘附于固体（如导管、插管、（如导管、插管、生物材料移植物）生物材料移植物）或腔道表面，形成微菌或腔道表面，形成微菌落，并分泌胞外多糖蛋白复合物，将自身落，并分泌胞外多糖蛋白复合物，将自身包裹而形成包裹而形成，阻止杀菌物质和抗菌，阻止杀菌物质和抗菌药物的渗透，产生多重耐药性。药物的渗透，产生多重耐药性。 细菌具有能量依赖性主动外排系统，细菌具有能量依赖性主动外排系统，可将不同结构的抗生素同时泵出体外，使可将不同结构的抗生素
10、同时泵出体外，使菌体内的抗生素浓菌体内的抗生素浓度明显降低，呈多度明显降低，呈多重耐药性。重耐药性。 严格掌握抗菌药物应用的适应症严格掌握抗菌药物应用的适应症 病毒性感染和发热原因不明者，除并病毒性感染和发热原因不明者，除并发细菌感染外，不宜轻易采用抗菌药物。发细菌感染外，不宜轻易采用抗菌药物。 在使用抗生素前，原则上除危重患在使用抗生素前，原则上除危重患者外，应先从患者体内分离出致病菌，者外，应先从患者体内分离出致病菌，并做并做细菌药敏试验细菌药敏试验，以便选择敏感的抗，以便选择敏感的抗生素治疗。生素治疗。 尽可能使用窄谱、价廉抗生素，保尽可能使用窄谱、价廉抗生素，保留广谱、新型和价昂抗生素
11、作备用。留广谱、新型和价昂抗生素作备用。 正确选择抗菌药物和配伍正确选择抗菌药物和配伍 正确掌握剂量、疗程和给药方法正确掌握剂量、疗程和给药方法 用药量应保证血液或感染组织达到有用药量应保证血液或感染组织达到有效抑菌或杀菌浓度，及时杀灭病原菌。效抑菌或杀菌浓度，及时杀灭病原菌。 加强医院感染控制措施，预防耐药加强医院感染控制措施，预防耐药菌的暴发流行。菌的暴发流行。 医务人员检查病人时必须正确及时医务人员检查病人时必须正确及时洗手，对与病人接触较多的医生、护士洗手，对与病人接触较多的医生、护士和护工，应定期检查带菌情况。和护工，应定期检查带菌情况。 改良现有抗生素改良现有抗生素 寻找细菌内抗菌
12、作用的新靶标寻找细菌内抗菌作用的新靶标 改良策略之一：改良策略之一： 针对灭活酶的失活作用，开发化学针对灭活酶的失活作用，开发化学结构稳定的抗菌药物。结构稳定的抗菌药物。 向青霉素分子中受向青霉素分子中受-内酰胺酶内酰胺酶攻击部位附近导入障碍性基团，使酶难攻击部位附近导入障碍性基团，使酶难与之结合，从而保护青霉素免遭分解，与之结合，从而保护青霉素免遭分解，如半合成青霉素如半合成青霉素甲氧西林甲氧西林、苯唑西林苯唑西林、氯唑西林氯唑西林，对青霉素酶稳定。，对青霉素酶稳定。 改良策略之二：改良策略之二： 针对灭活酶的失活作用，寻找针对灭活酶的失活作用，寻找-内内酰胺酶抑制剂酰胺酶抑制剂与抗生素联用
13、，保护抗生素与抗生素联用，保护抗生素免遭分解。免遭分解。 改良策略之三：改良策略之三： 针对靶位改变，针对靶位改变，修饰抗生素结构，增修饰抗生素结构，增加与靶位加与靶位（如青霉素结合蛋白，（如青霉素结合蛋白，PBP）的的亲和力。亲和力。 向向-内酰胺类抗生素分子中导内酰胺类抗生素分子中导入适当的亲脂性取代基，增强与入适当的亲脂性取代基，增强与PBP、PBP2a亲和力，如新头孢菌素亲和力，如新头孢菌素MC-02479、NB-2001等。等。 微生物基因组学、生物信息学、分子微生物基因组学、生物信息学、分子遗传学、结构生物学、生物化学、组合化遗传学、结构生物学、生物化学、组合化学、组合生物学和高通
14、量筛选技术等，为学、组合生物学和高通量筛选技术等，为新一代抗生素的研发提供有力的手段，新一代抗生素的研发提供有力的手段，使使药物的研发策略从药物的研发策略从筛选化合物库筛选化合物库转向转向优先优先筛选靶位基因筛选靶位基因。寻找细菌内抗菌作用的新靶标寻找细菌内抗菌作用的新靶标 开发抗菌中药复方和天然抗微生物肽开发抗菌中药复方和天然抗微生物肽 引入引入“以菌制菌以菌制菌”的微生态疗法的微生态疗法 引入噬菌体抗菌疗法引入噬菌体抗菌疗法 发展疫苗发展疫苗 人类不断研制与开发新型抗生素，人类不断研制与开发新型抗生素，细菌则改变自身的结构来对抗新型抗生细菌则改变自身的结构来对抗新型抗生素，对人类的智慧不断
15、提出新的挑战。素，对人类的智慧不断提出新的挑战。人类与细菌之间的战斗将会持续存在，人类与细菌之间的战斗将会持续存在，并且会愈演愈烈。并且会愈演愈烈。 医院感染医院感染（nosocomial infection），又称又称医院获得性感染医院获得性感染（hospital acquired infection），主要指，主要指接受诊接受诊断、治疗、护理及其他医疗保健过程中，断、治疗、护理及其他医疗保健过程中，或在医院逗留期间，所获得的一切感染。或在医院逗留期间，所获得的一切感染。 1847年，音乐之城维也那。年，音乐之城维也那。 产科主任产科主任Semmelweiss发现，在培养发现，在培养临临床医
16、学生床医学生的病房里，有一些产妇患产褥热的病房里，有一些产妇患产褥热后死亡；在相邻的培养后死亡；在相邻的培养助产士助产士的病房里，的病房里，很少发生产褥热。很少发生产褥热。 Semmelweiss发现，发现，临床医学生临床医学生为学习为学习病理学课程，经常到尸体解剖室解剖因产病理学课程，经常到尸体解剖室解剖因产褥热而死亡的产妇，之后回到病房管理产褥热而死亡的产妇，之后回到病房管理产妇，从而引起疾病传播。妇，从而引起疾病传播。 助产士助产士不去解剖室，没有接触传染源不去解剖室，没有接触传染源的机会，因此，产妇死亡率低。的机会，因此，产妇死亡率低。 Semmelweiss认为，产褥热传播的原因认为
17、，产褥热传播的原因是与尸体解剖室难闻的气味有关，因而规是与尸体解剖室难闻的气味有关，因而规定，凡去过解剖室的人，都要用漂白粉溶定，凡去过解剖室的人，都要用漂白粉溶液洗手，之后，产褥热流行就大为减少。液洗手，之后，产褥热流行就大为减少。 这是世界上首例报告的医院感染。这是世界上首例报告的医院感染。 （endogenous infection） 患者非特异性与特异性免疫受损患者非特异性与特异性免疫受损 接受侵（介）入性诊治措施接受侵（介）入性诊治措施 正常微生态平衡遭受破坏正常微生态平衡遭受破坏 原籍微生物可因菌群失调或定位转原籍微生物可因菌群失调或定位转移而引起医院感染。移而引起医院感染。 （c
18、ross infection）：由医由医院内患者、病原携带者或医务人员直接院内患者、病原携带者或医务人员直接或间接传播引起的感染。或间接传播引起的感染。 （exogenous infection） （iatrogenic infection）：在诊断、治疗和预防过程中，由于所用在诊断、治疗和预防过程中，由于所用器械、食物、水源和医院环境等消毒不器械、食物、水源和医院环境等消毒不严而造成的感染。严而造成的感染。医院环境中，医院环境中，一些致病力弱的正常菌群或非致病菌可能一些致病力弱的正常菌群或非致病菌可能转化为条件致病菌（转化条件：宿主免疫转化为条件致病菌（转化条件：宿主免疫力降低、菌群失调或定
19、位转移），引起医力降低、菌群失调或定位转移），引起医院感染。院感染。 医院环境存在耐药菌流行，医院环境存在耐药菌流行，患者对耐药菌株易感，耐药菌株侵入患者患者对耐药菌株易感，耐药菌株侵入患者体内大量增殖后，取代敏感菌株的地位，体内大量增殖后，取代敏感菌株的地位，引起感染。引起感染。 细菌在医院环细菌在医院环境下经过特别境下经过特别“训练训练”后，获得一些特别后，获得一些特别的能力，如抵抗力、毒力增强，更容易攻的能力，如抵抗力、毒力增强，更容易攻击免疫力低下的宿主击免疫力低下的宿主。 目前，医院感染的病原菌主要是：大肠杆目前，医院感染的病原菌主要是：大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性
20、菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌和肺炎杆菌，其中革兰阴性葡萄球菌、肠球菌和肺炎杆菌，其中革兰阴性杆菌感染发生率杆菌感染发生率50%。 真菌感染亦逐年增长，至真菌感染亦逐年增长，至20世纪世纪90年代中年代中期已占病原体的期已占病原体的20%，主要是白假丝酵母菌。，主要是白假丝酵母菌。 80年代后，出现耐甲氧西林金黄色葡年代后，出现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌萄球菌（MRSA）和凝固酶阴性葡萄球菌、和凝固酶阴性葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌（VRE）。）。 产超广谱产超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（ESBL）革兰）革兰阴性杆菌。阴性杆菌。 1 1、年龄因素：老年人和婴幼儿、年龄因素：老年人和婴幼儿 2 2、基础疾病、基础疾病 1 1、诊疗技术：器官移植、血液和腹膜透析、诊疗技术：器官移植、血液和腹膜透析2 2、侵入性诊治：支气管镜、胃镜、侵入性诊治：支气管镜、胃镜 气管插管、心导管气管插管、心导管3 3、损害免疫系统：放疗、化疗、激素、损害免疫系统：放疗、化疗、激素 1、消毒灭菌、消毒灭菌 2、隔离预防、隔离预防 3、合理使用抗菌药、合理使用抗菌药
