1、生物技术制药展示全册生物技术制药展示全册配套完整课件配套完整课件3 3与IL-5相关的单克隆抗体药物刘霞，马婧怡，倪飞雨，黄悦目 录0101020203030404背景介绍美泊利瑞利珠苯丽珠0505展望背景简介01背景简介研究意义研究意义研究意义IL-5能特异作用于嗜酸性粒细胞，改变了E嗜酸性粒细胞的密度并促使其释放颗粒蛋白而引起气道损伤030201支气管哮喘是一种以嗜酸粒细胞(EOS)等反应为主的气道反应性炎症和以气道高反应(AHR)为特征的疾病，有着仅次于癌症的极高的致死及致残率研究表明白介素IL-5 通过调控哮喘发病时体内的嗜酸性粒细胞（EOS）达到影响支气管哮喘的作用，是支气管发病过程
2、的重要影响因素1234作用原理IL-5与EOS细胞上的链，链结合，启动信号传导背景介绍IL-5激活STAT1，STAT3，STAT5通路，增加基因表达IL-5激活MAPK促进EOS的分化，脱颗粒以及细胞因子的产生IL-5激活P13K通路，NF-B通路促进EOS的粘附及趋化性IL-5单抗与IL-5结合后抑制IL-5受体链，或减弱亚单位的表达，从而抑制IL-5对EOS的激活，起到治疗哮喘的作用02美泊利美泊利简介0302012015年12月初，葛兰素史克研制的单抗药物美泊利获得美国FDA、欧盟委员会（EC）批准美泊利是全球获批的首个也是唯一一个靶向IL-5的生物疗法首个批准用于治疗重度嗜酸性粒细胞
3、性哮喘的IL-5完全人源化单抗美泊利原理原理降低嗜酸性粒细胞水平，从而减轻嗜酸性粒细胞所介导的炎症。IL-5 通过其受体复合物在嗜酸性粒细胞表面表达，调节嗜碱性粒细胞的功能，别是有关组胺释放美泊利与人IL-5结合，阻断IL-5与嗜酸性粒细胞表面受体的结合嗜酸性粒细胞在支气管黏膜上的积累是哮喘发病的中心机制，参与炎症反应的启动和传播美泊利的应用一种附加疗法配合患者正常的呼吸药物进行用药用药方式为每4周一次皮下注射100mg不适用于其他嗜酸性疾病的治疗和急性支气管痉挛或持续哮喘的缓解不良反应包括上呼吸道感染、哮喘、头痛、鼻炎、支气管炎、鼻窦炎、病毒感染、损伤、背痛、恶心、咽炎03瑞利珠国内研究现状
4、2016年3月23日FDA批准瑞利珠单抗reslizumab注射剂030201色列梯瓦制药公司瑞利珠原理010302小鼠骨髓瘤细胞内基因重组与IL- 5相互作用人源化IL-5单克隆抗体作用结果瑞利珠单抗以高亲和瑞利珠单抗以高亲和力（约力（约50pM50pM）与人体）与人体内内IL-5IL-5上的上的89-9289-92氨基氨基酸结合，抑制其与酸结合，抑制其与IL-IL-5R5R的结合，可导致的结合，可导致嗜酸性粒细胞成熟和嗜酸性粒细胞成熟和活化的抑制。活化的抑制。瑞利珠应用作为辅助药物治疗吸入高剂量糖皮质激素仍然控制不佳的成人重度嗜酸性粒细胞哮喘每四周静脉滴注一次，推荐剂量为3mg/Kg不良事
5、件包括血肌酸磷酸激酶增加，肌肉疼痛，和过敏反应接受治疗患者中可能出现“恶性肿瘤失调”应用04苯丽珠苯丽珠苯丽珠Benralizumab是阿斯利康研发的单克隆抗体，仍处于临床研究阶段的。其作用机理是能够与IL-5受体的亚基结合，耗竭嗜酸性粒细胞，起到治疗哮喘的作用治疗嗜酸性粒细胞哮喘的药物可以直接作用于IL-5，也可以作用于IL-5受体05展望展望基因组学、代谢组学发展，新靶点不断被发现生物技术发展，生产成本逐渐降低医生对单抗认识加深，用药结构改变居民收入水平提高，医保范围拓展特异性强，不良反应少市场销售额连年增长国家出台系列系列政策支持生物药的开发人口老龄化，肿瘤、风湿患者增多单抗药物发展前景
6、广阔单抗药物发展前景广阔06参考文献参考文献1赵宇,陈忠敏. 2016年3月美国食品和药物管理局批准新药简介J. 中国新药与临床杂志,2016,(08):598-602. 2霍秀颖,李静华,封宇飞. 治疗严重哮喘新药:瑞利珠单抗J. 中国新药与临床杂志,2017,(03):121-123.3CASTRO M， ZANGRILLI J， WECHSLER ME， et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicent
7、re， parallel， double - blind,randomised， placebo- controlled， phase 3 trialsJ. Lancet Respir Med， 2015， 3（5）： 355-366.4 Patricia, C, Fulkerson, Marc, E, Rothenberg. Targeting eosinophils in allergy, inflammation and beyondJ. NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY, 2013, 12(2): 117-1205毛丽超,宋燕青,李雪松,柯巍. 新药美泊利单抗
8、的研究进展J. 实用药物与临床,2016,(10):1306-1309.6袁硕. 嗜酸性粒细胞增多相关疾病研究进展D.河北医科大学,2016.7. FDA支持批准GSK单抗药物mepolizumab用于哮喘成人患者的治疗J. 临床合理用药杂志,2015,(17):181.8宋亚亚,高宝安. 美泊利单抗在重症哮喘中的研究进展J. 实用医学杂志,2015,(09):1552-1554.9李奎. 嗜酸性粒细胞增多综合征的治疗进展D.重庆医科大学,2012.10金璐燕,艾敏. 治疗高嗜酸性粒细胞综合征的药物美泊利单抗J. 药学进展,2008,(08):381-382.11陈天宇,秦少云,姜克家. IL
9、-5、IL-10及FENO三种炎性标记物诊断成人支气管哮喘的临床价值J. 临床肺科杂志,2016,(10):1887-1889+1906.12郑耿龙,洪镇佳,麦瑞琴,吴映娥. 血清IL-10IL-5和ECP水平测定在支气管哮喘患者诊断中的应用价值J. 中国医药科学,2016,(15):140-142.参考文献13顾文君,刘姣姣,底胜峰. 血清IL-10、IL-5和ECP水平测定在支气管哮喘患者诊断中的应用价值J. 中国妇幼健康研究,2016,(S1):211.14牛小群,李永霞,董昭兴,陈敏,曹宇. 支气管哮喘患者血清中IL-5、Cys-LTs水平J. 中国老年学杂志,2013,(22):57
10、01-5703.15江荣林. IL-5、Eotaxin与支气管哮喘J. 国外医学(呼吸系统分册),2004,(01):18-20.16 Varricchi G, Senna G, Reslizumab and Eosinophilic Asthma: One Step Closer to Precision Medicine?J. frontiers in immunology, 2017 Mar 10;8:24217 Pelaia G, Vatrella A, Role of biologics in severe eosinophilic asthma - focus on reslizu
11、mab.J. Therapeutics and Clinical Risk Management, 2016 Jul 1;12:1075-82 18 李敏,吴日伟. 国内外单抗药物市场概述J. 中国生物工程杂志,2017,(03):106-114.谢谢聆听针对HER2 +细胞系高效选择性Affibody-Auristatin E缀合物成员：连林琼 蔡乐婷 田康 段豪杰2022/2/2Affibody-Auristatin E Conjugate With a Potent and Selective Activity AgainstHER2+ Cell Lines1 1背景介绍药物组成部分2
12、2实验操作（制备、纯化、测定）3 3不足与展望4目录 contents背景介绍Antibody drug conjuncts抗体药物偶联类药物简称ADCs单克隆抗体与化疗药物共价结合构成：抗体铰链区化疗药物治疗效果优于单抗、毒副作用低1 1背景介绍药物组成部分2 2实验操作（制备、纯化、测定）3 3不足与展望4目录 contents药物组成部分一、 Affibody（亲和性配体）58个氨基酸残基，分子量为6.5x103最初由葡萄球菌蛋白A的免疫球蛋白结合区域B段衍化而来，结构中含有3 个-螺旋与抗体比较：相对分子质量小，折叠速率快，选择性和亲和力高，以及结构稳定，可耐受化学修饰研究方向：实现肿
13、瘤治疗的靶向性，在治疗学和药物载体方面应用 抗体 Affibody大肠杆菌重组表达affibody药物组成部分噬菌体展示技术 特异性分子N端或者C端引入一个半胱氨酸增大灵活性特异性分子：对蛋白质如肿瘤坏死因子、白细胞介素(IL)-8、CD28、人表皮生长因子受体2 ( HER-2)和表皮生长因子受体(EGFR)等有特异性药物组成部分二、monomethyl auristatin E diaffibody（MMAE）海兔毒素-10 衍生的合成五肽IC50为10-910-11 mol/L，为传统抗癌药物长春碱的200倍海兔毒素10dolastatin102-氨基-1-苯基丙基-1-醇试验药物介绍标
14、记蛋白抗HER2 affibody抗体区连接区MMAE(ZHER2:4)2 DCS-MMAE共轭物1 1背景介绍药物组成部分2 2实验操作（制备、纯化、测定）3 3不足与展望4目录 contents模型药物制备与纯化检测圆二色谱法确定螺旋归一化热变性（黑线）和复性（虚线）曲线证明稳定性diaffibody构建体 克隆到pET-30a载体 E. coli Bl21CodonPlus (DE3)-RIL 中表达 sds-page电泳、质谱模型药物制备与纯化检测实验药物(ZHER2:4)2 DCS-MMAE构建 PABC：对氨基苯甲酸sds-page电泳结果亲和力测定 流式细胞术测定 异硫氰酸荧光素
15、（FITC）荧光标记亲和力测定重组HER2蛋白固定在传感器芯片和diaffibody注入三浓度：0.01，0.1，和1M使用简单的1:1朗格缪尔结合模型计算结合参数药物疗效测定SK-BR-3细胞培养72 h 图1、2形态无明显变化，图3细胞圆形，数量显著降低结论：共轭可杀死绝大多数的SK-BR-3细胞（非治疗）药物疗效测定结果：(ZHER2:4)2 DCS-MMAE的影响取决于HER2的表达水平，(ZHER2:4)2 DCS-MMAE影响效力随在细胞表面表达HER2的数量。活性无影响活性影响小HER2+阳性细胞系 T-47D轻微表达药物疗效测定阴性细胞系结果：HER2阴性细胞对试验药物不敏感，
16、共轭浓度最高时细胞存活率为60%-80%。药物疗效测定细胞毒的共轭基于HER2 diaffibody，因此有效地破坏了HER2阳性肿瘤细胞。结 论1 1背景介绍药物组成部分2 2实验操作（制备、纯化、测定）3 3不足与展望4目录 contents不足与展望1、毒性效应可能是由HER2介导的内吞作用引起diaffibody auristatin共轭在内含体释放auristatin，但不能排除细胞外或细胞表面相关的蛋白酶切割缬氨酸和瓜氨酸的连接，从而释放药物进入细胞的可能性2、对auristatin 类ADC 易发生聚合和耐药参考文献1 A Conjugate Based on Anti-HER2
17、 Diaffibody and Auristatin E Targets HER2-Positive Cancer Cells. Anna M. . J. Mol. Sci. 2017, 18, 401; doi:10.3390 Targeting, bio distributive and tumor growth inhibiting characterization of anti-HER2 affibody coupling to liposomal doxorubicin using BALB/c mice bearing TUBO tumors. Javad Akhtaria.Jo
18、urnal of Pharmaceutics Volume 505,Issues 12, 30 May 2016. A Novel Affibody-Auristatin E Conjugate With a Potent and Selective Activity Against HER2 Cell Lines. Alicja M. Journal of Immunotherapy. 39(6):223232Thomas, A.; Teicher, B.A.; Hassan, R. Antibody-drug conjugates for cancer therapy. Lancet On
19、col. 2016, 17,e254e262. 5 affibody分子：一类具有高度亲和力的新配体 张磊. R943.42；R915.26 auristatin 类抗体药物偶联物研究进展 王彦明J Int Pharm Res， Vol.42， No.4， August， 2015谢谢观看袁嘉昊，胡璐妮，莫芸芳，钟雅婷，胡仪曼2017.06.01研究背景1埃博拉疫苗的发展历史及分类 重组病毒载体埃博拉疫苗简介重组牛痘病毒的制备与评价 总结与展望2345目录ContentsPart1研究背景病毒发现结构形态治病原理1.1 病毒发现引起最致命的病毒性出血热，50%90%的死亡率世界卫生组织列为“国
20、际间关注的公共卫生紧急事件” 疫情涉及到了多个国家和地区，出现的病例和死亡数字超过了其它所有疫情的总和 1.2 形态结构GP：l由病毒自身基因编码并表达在病毒表面l参与病毒的吸附以及病毒与细胞融合的全过程 1.3 致病原理ADE (Antibody-Dependent Enhancement)抗体依赖性增强作用Part2埃博拉疫苗的发展历史及分类 发展历史分类2.1 埃博拉疫苗的发展历史与分类DNADNA疫苗疫苗 亚基蛋白疫苗 重组病毒载体疫苗 病毒样颗粒疫苗 灭活埃博拉疫苗 类病毒颗粒 Part3重组病毒载体埃博拉疫苗简介复制型载体埃博拉疫苗 非复制型载体埃博拉疫苗 3.1 重组病毒载体埃博
21、拉疫苗l 定义：以减毒或无毒病毒为载体基因工程修饰病毒的基因组，使其表达埃博拉病毒的相关蛋白作为抗原l 分类：复制型载体埃博拉疫苗非复制型载体埃博拉疫苗3.1 复制型载体埃博拉疫苗l 特点：免疫效率高，所需剂量少，但安全性较差l e.g. 重组水泡性口炎病毒载体疫苗（VSV） 替换糖蛋白产生针对埃博拉病毒的抗体没有致病性 3.2 非复制型载体埃博拉疫苗l 操作：插入编码埃博拉病毒GP的基因敲除病毒生命周期中重要的基因l 优点：耐受性好，不易出现病毒血症l 缺点：病毒颗粒剂量需求大 3.2 非复制型载体埃博拉疫苗腺病毒载体疫苗（Ad）极高剂量下才会发生不良反应疟疾、艾滋病和丙肝 改良牛痘载体疫苗
22、(MVA)不复制产生后代，但可以有效表达大量外源抗原毒性极弱、宿主限制性较好 3 重组病毒载体埃博拉疫苗简介 疫苗名称优点复制型载体埃博拉疫苗（rVSV-EBOV,rCMV,HPIV3,RABV） 重组水泡性口炎病毒载体疫苗 可以产生抗体，没有致病性非复制型载体埃博拉疫苗（MVA,VEEV VLP,ChAd3,KUN VLP） 腺病毒载体疫苗 极高剂量下发生不良反应不良反应分级轻改良牛痘载体疫苗 (MVA)基因组较大，可激发免疫反应毒性极弱，宿主限制性好Part4重组牛痘载体疫苗的制备与评价重组MVA的制备 重组MVA的评价4.1 重组MVA的制备GPT：鸟苷酸-黄嘌呤磷酸核糖转移酶RFP：红
23、色荧光蛋白4.1 重组MVA的制备 GP-Z-EBOV：埃博拉-扎伊尔型病毒的糖蛋白基因 4.1 重组MVA的制备MVA病毒鸡胚层纤维细胞 目的基因载体质粒 重组质粒感染病毒的细胞 转染插入侵染4.1 重组MVA的制备霉酚酸/黄嘌呤和次黄嘌呤环境转染后的细胞病毒液 敲除筛选标签片段确认基因序列 逆转录PCR破碎筛选4.1 重组MVA的制备同时表达四种不同的埃博拉病毒蛋白抗原4.2 重组MVA的活性评价 4.2.1 重组MVA接种后的抗体表达水平 请在这里输文字三种病毒蛋白接种后的抗体表达水平均显著提高 4.2.2 重组MVA接种后抗线状病毒水平 Part5总结与展望总结展望5 总结与展望诱导灵
24、长类动物的有效免疫应答有效解决了应急需求 存在潜在的安全性风险距离正式批准上市仍有一段路要走 参考文献1 Lambe T, Bowyer G, Ewer KJ. A review of Phase I trials of Ebola virus vaccines: what can we learn from the race to develop novel vaccines? Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2017; 372(1721). doi:10.1098/rstb.2016.0295.2 Rojek A, Horby P, Dunning
25、J. Insights from clinical research completed during the west Africa Ebola virus disease epidemic, Lancet Infect Dis. 2017. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30234-73 Pavot Vclin Immunol. Ebola virus vaccines: Where do we stand? 2016; 173:44-49. doi: 10.1016/j.clim.2016.10.0164 Ohimain EI, Recent advances i
26、n the development of vaccines for Ebola virus disease. Virus Res. 2016;211:174-85. doi: 10.1016/j.virusres.2015.10.021.5 Wu XX, Yao HP, Wu NP, Gao HN, Wu HB, Jin CZ, Lu XY, Xie TS, Li LJ. Ebolavirus Vaccines: Progress in the Fight Against Ebola Virus Disease. Cell Physiol Biochem. 2015;37(5):1641-58
27、. doi: 10.1159/0004385316 Wang Y, Li J, Hu Y, Liang Q, Wei M, Zhu F. Ebola vaccines in clinical trial: The promising candidates. Hum Vaccin Immunother. 2017;13(1):153-168. doi: 10.1080/21645515.2016.1225637.7 Martin B, Canard B, Decroly E. Filovirus proteins for antiviral drug discovery: Structure/f
28、unction bases of the replication cycle. Antiviral Res. 2017;141:48-61. doi: 10.1016/j.antiviral.2017.02.004.8 Martin B, Hoenen T, Canard B, Decroly E. Filovirus proteins for antiviral drug discovery: A structure/function analysis of surface glycoproteins and virus entry. Antiviral Res. 2016;135:1-14
29、. doi:10.1016/j.antiviral.2016.09.001.9 VOLKMANN ARIANE; STEIGERWALD ROBIN; HOCHREIN HUBERTUS; DIRMEIER ULRIKE; LAUTERBACH HENNING; HAUSMANN JRGEN. RECOMBINANT MODIFIED VACCINIA VIRUS ANKARA (MVA) FILOVIRUS VACCINE. German. WO2015EP70161P.2015-09-03 Thank you请输入您的标题请在这里输文字人类乳头瘤病毒（HPV）疫苗小组成员：谭晓晴，范文心，
30、王明慧，招婉雯，郑林林背景n 宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，仅次于乳腺癌，是导致女性死亡的第二大恶性肿瘤。n 低危型：外生殖器湿疣n 高危型：宫颈癌HPV的结构无包膜的小分子无包膜的小分子DNADNA病毒病毒l 颗粒呈球形l 呈二十面对称l 直径约为55nml 双链闭合环状DNA分子HPV基因早期转录区（ER) ：编码蛋白 E1-E7晚期转录区（LR）：编码蛋白L1、L2上游调控区（URR）：负责调控疫苗免疫机制预防性疫苗l 主要为体液免疫l L1主要衣壳蛋白较强免疫原性抗原滴度高l L2次要衣壳蛋白交叉中和活性高可预防多种疾病疫苗免疫机制预防性疫苗l 包括细胞免疫和体液免疫l 与早期区E6和E
31、7有关疫苗免疫机制治疗性疫苗疫苗制备预防性疫苗HPV18 L1 VLPs的制备1）HPV18 L1基因的优化、合成包括：昆虫细胞偏爱密码子的改造，C端截短32个氨基酸，降低mRNA的二级结构等2）优化的HPV18 L1基因插入重组质粒通过Ecoli I和Xba I两个酶切位点插入pFastBac I的载体中，从而获得pFastBac I-HPV18 L1的重组质粒重组质粒重组质粒感受态细胞感受态细胞疫苗制备预防性疫苗导入培养筛选阳性克隆提取重组病毒DNA转染sf-9昆虫细胞上清液：重组杆状病毒3）获得重组杆状病毒载体4）HPV18 L1的大量表达方法：用所得到的大量重组杆状病毒载体去大量感染昆
32、虫细胞5）HPV18 L1的纯化6）电镜下观察发现是直径在50nm左右的球状颗粒培养感染昆虫细胞HPV18 L1大量表达HPVL1蛋白纯化疫苗制备治疗性疫苗转染真核细胞上清液：重组腺病毒制备HPV18 E6基因疫苗培养感染真核细胞HPV18 E6重组病毒扩增HPV18 E6重组病毒分离纯化与蛋白类疫苗不同，如果制备的是治疗性的HPV18 E6基因疫苗，经过构建、扩增、提取、纯化后的重组质粒直接导入人体，而不是分离纯化基因的表达产物。重组质粒重组质粒感受态细胞感受态细胞导入培养筛选阳性克隆提取重组病毒DNA表1 已被批准上市的HPV预防性疫苗基本信息For more information pl
33、ease visit your For more information please visit your website:website:商品名Cervarix（2vHPV）Gardasil（4vHPV）Gardasil 9（9vHPV）研发企业GSKMerkMerk价位二价四价九价靶向HPV类型HPV 16，18HPV 6, 11,16,18HPV 11，16，18，31，33，45，52，58蛋白类型主要衣壳蛋白（L1）主要衣壳蛋白（L1）主要衣壳蛋白（L1）疫苗构成20 mg HPV1620 mg HPV18 VLPs(VLP：纯化病毒样粒子）20 mg HPV640 mg HPV1
34、140 mg HPV1620 mg HPV18 VLPs30 g HPV6，40 g HPV1160 g HPV16，40 g HPV1820 g HPV31，20 g HPV3320 g HPV45，20 g HPV5220 g HPV58 VLPs 预防性疫苗药物介绍（续）表1 已被批准上市的HPV治疗性疫苗基本信息商品名Cervarix（2vHPV）Gardasil（4vHPV）GARDASIL 9（9vHPV）表达系统杆状病毒酿酒酵母酿酒酵母佐剂500 mg 氢氧化铝 50 mg 单磷酯酰脂质 A明尼苏达沙门氏菌 R595 脂多糖的无毒衍生物225 mg 硫化羟基磷酸非晶体铝225 m
35、g 硫化羟基磷酸非晶体铝预防性疫苗药物介绍适应症对比Cervarix二价可预防HPV16/18型导致的全球70%以上宫颈癌前病变及宫颈癌Gardasil四价可预防HPV16/18型导致的宫颈癌，HPV6/11型导致的生殖器疣Gardesil九价可预防90%以上的HPV感染所导致的宫颈癌预防性疫苗药物介绍临床试验结果对HPV16 和HPV18 所致CIN 、的保护效力达到100%对HPV16、18 产生的保护性抗体均可维持100%的血清阳性至少8.4 年对宫颈癌、癌前病变以及其他生殖道疾病的预防作用可达99% 100%对HPV16 产生的保护性抗体能维持98.8%的血清阳性至少5年新覆盖的5种高
36、危型HPV（31、33、45、52、58）引发的宫颈癌、外阴癌、阴道癌的预防有效率为97%HPV33/45/52/58抗体滴度比四价疫苗高12个数量级预防性疫苗药物介绍Cervarix二价Gardasil四价Gardesil九价接种要求l接种程序：0，1，6月lACPI推荐：女性 3 剂疫苗 11 或 12 岁接种，可至 26 岁l接种程序：0，2，,6月lACPI推荐：女性 11 或 12 岁接种，可至 26 岁 男性 11 或 12 岁接种，可至 21 岁 MSM 或免疫缺陷男性可至 26 岁l接种程序：0，2，6月lACPI推荐：女性 11 或 12 岁接种，可至 26 岁 男性 11
37、或 12 岁接种，可至 21 岁 MSM 或免疫缺陷男性可至 26 岁预防性疫苗药物介绍Cervarix二价Gardasil四价Gardesil九价表2 处于临床试验阶段的HPV预防性疫苗基本信息研发代码研发企业临床试验阶段适应症CDK-12201Chong Kun DangI/II人乳头瘤病毒感染EG-HPVEyeGeneI阴茎癌,人乳头瘤病毒感染,宫颈癌TA-CINXenovaII外阴上皮内瘤变BLS-ILB-E710c（一种口服疫苗）Bioleaders Corporation,AnGes MG,东京大学,Morishita JintanII高度宫颈上皮内瘤变,人乳头瘤病毒感染,宫颈癌C
38、ecolin R厦门万泰沧海生物技术有限公司,北京万泰生物制药,厦门大学I尖锐湿疣预防性疫苗药物介绍治疗性疫苗药物介绍分类n 活载体疫苗I. 基于细菌的载体（干酪乳杆菌和李斯特菌）II.基于病毒的载体（病毒载体进入宿主细胞内的效率高，且在刺激T细胞应答中具有非常强的免疫原性。但处于安全性考虑，病毒载体在免疫受损患者中的使用有一定限制）n 肽疫苗（易于生产，稳定，且安全，免疫原性差）n 蛋白疫苗（克服肽疫苗的MHC限制，低免疫原性）治疗性疫苗药物介绍分类n DNA疫苗（安全，易生产，不需要佐剂及载体，稳定，重复接种不诱导中和抗体。免疫原性较低，需辅助增强）n RNA复制子疫苗（可在多种转染细胞中
39、进行自我复制，并可重复注射，增加目的蛋白的产量。但该疫苗不会与宿主基因组整合，因无前病毒颗粒必需的结构基因，无病毒颗粒生成，不会产生中和病毒的抗体。并且因 RNA稳定性较差，不便于储存运输，限制了其临床应用。）n 树突状细胞（DCs）疫苗n 免疫检查点抑制剂治疗性疫苗药物介绍例1PepCann 报道时间：2016年n 分类：肽疫苗n 机制：含有HPV 16 E6n 佐剂：白色念珠菌的提取物n 阶段：完成临床一期n 疗效及特点：降低病毒载量，安全性强治疗性疫苗药物介绍例2GX-188En 分类：DNA疫苗n 机制：包含有改造后的HPV16、18E6/E7蛋白序列n 特点：对HPVE6/E7基因重
40、新改组，改变第16位氨基酸重叠序列以减少T细胞识别结合区域，防止E6/E7融合蛋白的二聚体产生n 疗效：产生E6/E7特异的IFN-介导的T细胞反应，能有效治疗HPV持续感染及宫颈病变，并且不会发生严重的疫苗相关性不良反应。治疗性疫苗药物介绍表3 现阶段HPV治疗性疫苗基本信息名称类别研发代码研发公司状态适应症机制Amolimogene bepiplasmid质粒DNA疫苗E-7101；ZYC-101等MGI Phmrma Biologics（原研）卫材临床三期宫颈不典型增生编码HPV16和18的E6、E7蛋白GTL-001蛋白疫苗GTL-001Genticel（原研）临床一期人乳头瘤病毒感染
41、诱导特异性CD8+细胞应答和CD4+应答TA-CIN TA-CINXenova（原研）临床二期外阴上皮内瘤变名称类别研发代码研发公司状态适应症机制INO-3106 INO-3106宾夕法尼亚大学（原研）Inovio临床一期头颈癌；肺癌；人乳头瘤病毒感染HPV-16 E7 TCR 美国国立癌症研究所（原研），Kite Pharma（原研）临床一期宫颈癌，头颈癌，泌尿生殖系统癌症T细胞受体疗法，靶向HPV-16 E7 癌蛋白基因转移INO-3112DNA疫苗INO-3112等宾夕法尼亚大学（原研）Inovio临床二期头颈癌；肺癌；人乳头瘤病毒感染免疫增强剂；HPV-16 E7抑制剂；基因转移Axa
42、limogene filolisbac ADXS-HPV等Advaxis（原研）Medlmmune临床三期肛门癌，宫颈癌，头颈癌。口咽癌免疫增强剂；HPV E7蛋白抑制剂（续1）表3 现阶段HPV治疗性疫苗基本信息治疗性疫苗药物介绍名称类别 研发代码研发公司状态适应症机制ISA-101 HPV-SLP等ISA Pharmaceutical（原研）百时美施贵宝，University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Shin Nippon Biomedical Laboratories临床二期宫颈癌，实体瘤，肛门上皮内瘤变，外阴上皮内瘤变TriVax肽
43、类疫苗 Department of Molecular Medicine, University of South Florida 宫颈癌等 使用来自HPV-16的E7蛋白49-57残基的多肽，诱导大量持久的T细胞反应（主要是CD8+作用）（续2）表3 现阶段HPV治疗性疫苗基本信息治疗性疫苗药物介绍展望n 联合预防或治疗性HPV疫苗n 把E6、E7蛋白同时整合到含有L1、L2蛋白的VLP里n 兼容辅助剂和剂量调度n 将VLP与基于蛋白质或基于肽的治疗疫苗候选药物一起配制参考文献1 Li X, Jin W, Man Y, Et al. Application of HPV vaccine to
44、 prevent cervical cancer J. Reproductive Medicine, 2017, 26 (2).2 Zheng L, Zhang K, Xu T. Progress and Clinical Considerations of Preventive HPV Vaccine J. Modern Journal of Cancer Medicine, 2017, 25 (2): 328-331. 3 Liu Y, Sun L, LI W, et al. Progress in prophylactic novokal HPV vaccine J. Modern Jo
45、urnal of Cancer Medicine, 2017, 25 (5): 827-829.4 Kim T J, Jin H T, Hur S Y, et al. Clearance of persistent HPV infection and cervical lesion by therapeutic DNA vaccine in CIN3 patientsJ. Nature Communications, 2014, 5(5):5317.5 Greenfield W W, Stratton S L, Myrick R S, et al. A phase I dose-escalat
46、ion clinical trial of a peptide-based human papillomavirus therapeutic vaccine with Candida skin test reagent as a novel vaccine adjuvant for treating women with biopsy-proven cervical intraepithelial neoplasia 2/3J. Oncoimmunology, 2015, 4(10):00-00.6 Coleman H N, Greenfield W W, Stratton S L, et a
47、l. Human papillomavirus type 16 viral load is decreased following a therapeutic vaccinationJ. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2016, 65(5):563.7 Zeng Y. Recombinant HPV16L2 protein vaccine and its preparation method. 201210054370.4P.2012-08-01.8 Zhang X, Li S. HPV vaccine to prevent cervical cancer
48、 research progress J. Chinese General Practice, 2015,09: 1511-1513.9 Research progress of human papilloma virus vaccine J. Chinese Journal of Nosocomiology, 2016,03: 714-716.10 Schiller, J. T., and M. Mller. Next generation prophylactic human papillomavirus vaccines. Lancet Oncology 16.5(2015):e217-
49、e225.参考文献11 Yang, A., et al. The current state of therapeutic and T cell-based vaccines against human papillomaviruses. Virus Research 231(2016):148-165.12 Schellenbacher, C, R. B. Roden, and R. Kirnbauer. Developments in L2-based Human 13 Papillomavirus (HPV) Vaccines. Virus Research 231(2016):166-
50、175.14 Xu S, Cao B, et al. Study on therapeutic HPVDNA vaccine J. Chinese Journal of Basic Medicine and Clinical Medicine, 2015, 35 (3): 421-424.15 Schiller J T, Mller M. Next generation prophylactic human papillomavirus vaccines.J. Lancet Oncology, 2015, 16(5):e217-e225.16 Liu Y, Sun L, Li W, Ma R.
