1、局部用药的毒性研究局部用药的毒性研究金金 晶晶Question?1 1 皮肤用药的毒性研究皮肤用药的毒性研究一、皮肤组织结构一、皮肤组织结构 不易透过不易透过二、化学物质对皮肤毒性作用的类型二、化学物质对皮肤毒性作用的类型皮肤具有一定的保护作用，药物及其他化学皮肤具有一定的保护作用，药物及其他化学物质对皮肤产生的损害损害主要为：物质对皮肤产生的损害损害主要为：一）皮肤原发性刺激一）皮肤原发性刺激原发性刺激原发性刺激-药物直接作用于皮肤引起的药物直接作用于皮肤引起的病理性反应。病理性反应。 红斑、水肿红斑、水肿 原发性刺激的表现原发性刺激的表现 水疱疮水疱疮 溃疡溃疡 强碱强碱 脂溶性溶剂脂溶性
2、溶剂 原发性刺激机理 镉酸盐镉酸盐 银、汞、砷等金属盐银、汞、砷等金属盐 特征 有明确的毒理学有明确的毒理学。 首次接触即可产生某种特征。首次接触即可产生某种特征。二）皮肤致敏二）皮肤致敏 皮肤致敏为变态反应，包括药物致敏和皮肤致敏为变态反应，包括药物致敏和光敏反应。光敏反应。 作用机制作用机制 药物与蛋白以共价键结合，具用免疫原性。药物与蛋白以共价键结合，具用免疫原性。 药物在光的作用下，形成半抗原性物质。药物在光的作用下，形成半抗原性物质。 特征特征 没有明确的毒理学量没有明确的毒理学量- -效关系。效关系。 再次接触该药物才能激发特定症状。再次接触该药物才能激发特定症状。皮肤致敏皮肤致敏
3、Clinical Grade of Erlotinib Induced Rash一）皮肤用药急性毒性试验、1、试验目的-观察皮肤短期内接触受试物所产观察皮肤短期内接触受试物所产生的全身毒性反应。生的全身毒性反应。2、实验材料 1 1）动物）动物: :大鼠、大鼠、家兔、豚鼠家兔、豚鼠 2 2）受试药物）受试药物: : 膏剂、液体或粉末膏剂、液体或粉末3、试验方法：敷药24小时后弃去 1 1）剂量选择）剂量选择: : 3个剂量组个剂量组 2 2）给受试物方法和观察）给受试物方法和观察: : 涂敷固定涂敷固定 4、结果判断皮肤刺激反应评分反应 分值 反应 分值红斑 水肿无红斑 0 无水肿 04、结果
4、判断与评价 皮肤过敏反应评分标准皮肤过敏反应评分标准刺激反应程度 分值 刺激反应程度 分值红斑形成 水肿形成无红斑 0 无水肿 0轻度红斑 1 轻度水肿 1中度红斑 2 中度水肿 2重度红斑 3 重度水肿 3水肿性红斑 4最高总分值 7致敏率分类过敏反应强度 致敏率%弱致敏性 0-10轻度致敏性 10-30中度致敏性 30-60高度致敏性 60-80极度致敏性 80-100 红斑形成总分+水肿形成总分 反应平均值= 合计动物总数1、整体皮肤吸收试验 化合物经皮渗透的量同皮肤微灌流量直接化合物经皮渗透的量同皮肤微灌流量直接相关，通过测量与皮肤灌流量相关的电压，相关，通过测量与皮肤灌流量相关的电压
5、，测算出化学经皮吸收速率。测算出化学经皮吸收速率。 1）LDV法 用用643.8nm643.8nm氦氦- -氖激光，照射血管中流动中氖激光，照射血管中流动中的红细胞，测量用药前后变化，测定出皮的红细胞，测量用药前后变化，测定出皮肤吸收速度。肤吸收速度。2）PPG法 LEDLED射出的射出的800-940nm800-940nm红外线照射，收集红外线照射，收集反射光转变成电压波谱，通过电压波谱变反射光转变成电压波谱，通过电压波谱变化，计算皮肤吸收量的大小。化，计算皮肤吸收量的大小。眼睛的结构角膜结膜炎角膜结膜炎 炎症炎症 角膜表面水肿角膜表面水肿 上皮脱落上皮脱落结膜充血、水肿结膜充血、水肿灼痛、
6、流泪、畏光灼痛、流泪、畏光慢性结膜炎、睑腺炎、分泌物增多慢性结膜炎、睑腺炎、分泌物增多正常眼底正常眼底病变眼底病变眼底眼部用药刺激性评价眼部用药刺激性评价眼刺激反应评分眼刺激反应 分值角膜浑浊 0-4虹膜 0-2结膜 0-3水肿 0-4分泌物 0-3总分 16眼刺激性评价标准(1)滴眼前后的眼刺激反应评分滴眼前后的眼刺激反应评分(2)裂隙灯观察裂隙灯观察:前房炎症、晶状体混浊的情况前房炎症、晶状体混浊的情况(3)角膜内皮细胞计数角膜内皮细胞计数(4)病理检查病理检查:角膜、睫状体、虹膜、视网膜、角膜、睫状体、虹膜、视网膜、视神经乳头的变化。视神经乳头的变化。试验目的：试验目的：肌内注射后药物对
7、肌肉的刺激性反肌内注射后药物对肌肉的刺激性反 应情况。应情况。试验方法：试验方法： 家兔家兔6只，一侧骨四头肌注射供试物，另只，一侧骨四头肌注射供试物，另 一侧注射生理盐水一侧注射生理盐水1-2ml作为作为对照对照，48小小 时处死动物，取骨四头肌纵向剖开，肉时处死动物，取骨四头肌纵向剖开，肉 眼观察，观察注射部位刺激情况，必要眼观察，观察注射部位刺激情况，必要 时作组织病理学检查。时作组织病理学检查。结果与评价肌内注射刺激反应评分标准反应级数 刺激反应 0 给药部位无明显反应 1 给药部位轻度充血，直径0.5cm以下 2 给药部位中度充血，直径1.0cm以下 3 给药部位中度充血，红肿，肌肉
8、有变性 4 出现肌肉褐色变性，坏死0.5cm以下 5 肌肉严重变性，出现大片坏死超过2认为不符合规定，不可进行肌内注射第四节第四节 静脉给药毒性试验静脉给药毒性试验静脉注射剂常规安全性评价 局部刺激反应判断标准局部刺激反应判断标准反应级反应级刺激反应刺激反应0 0无明显变化无明显变化1 1轻度充血，其范围在轻度充血，其范围在0.50.51.0cm1.0cm以下以下2 2中度充血，其范围在中度充血，其范围在0.50.51.0cm1.0cm以上以上3 3重度充血，伴有肌肉变性重度充血，伴有肌肉变性4 4出现坏死，有褐色变性出现坏死，有褐色变性5 5出现广泛性坏死出现广泛性坏死第五节 滴鼻剂和吸入剂的毒性试验第六节第六节 应用于直肠、阴道制剂的毒性试验应用于直肠、阴道制剂的毒性试验直肠、阴道用药急性毒性试验直肠、阴道用药急性毒性试验二、直肠、阴道用药长期毒性试验二、直肠、阴道用药长期毒性试验三、直肠、阴道用药刺激性试验三、直肠、阴道用药刺激性试验
