1、白血病Leukemia 温州医科大学附属第二医院血液科郭文坚课堂要求课堂要求n掌握急性白血病的FAB分类、临床表现、诊断依据及治疗原则。n熟悉急性白血病的实验室检查和鉴别诊断。n了解急性白血病的治疗策略、治疗进展及预后。n掌握慢性粒细胞白血病的临床表现、实验室检查特点和诊断。n熟悉慢性粒细胞白血病的病程演变、鉴别诊断及治疗。n了解慢性粒细胞白血病的治疗进展和预后概述概述 Introduction分类 Classification淋巴细胞性白血病白血病急性急性慢性慢性Myelogenous双表型淋巴细胞性髓细胞性髓细胞性区别？流行病学流行病学 Epidemiology病因和发病机制n生物因素生物
2、因素n化学物质化学物质n物理因素物理因素 电离辐射电离辐射n遗传因素遗传因素n其余血液病其余血液病白血病的发生n白血病的致病因素是多方面的白血病的致病因素是多方面的n先天性先天性 遗传易感性遗传易感性n后天外界环境因素（病毒、化学、放射）后天外界环境因素（病毒、化学、放射）n致染色体畸变致染色体畸变n宿主免疫功能缺陷，未能及时杀灭瘤细宿主免疫功能缺陷，未能及时杀灭瘤细胞胞n最终导致白血病的发生最终导致白血病的发生急性白血病acute leukemia AL定义 Definitionn是造血干细胞的克隆性恶性疾病，发病时骨髓中是造血干细胞的克隆性恶性疾病，发病时骨髓中大量增殖并浸润各种器官、大量
3、增殖并浸润各种器官、组织，使正常造血受抑制。组织，使正常造血受抑制。n主要表现为肝脾和淋巴结肿大、贫血、出血、继主要表现为肝脾和淋巴结肿大、贫血、出血、继发感染和多种脏器受压迫或功能异常等。发感染和多种脏器受压迫或功能异常等。 白血病的分型白血病的分型n随着血液病在发病机理、诊断方法以及随着血液病在发病机理、诊断方法以及治疗手段等方面的进展，急性白血病的治疗手段等方面的进展，急性白血病的诊断技术也有很大发展，急性白血病的诊断技术也有很大发展，急性白血病的分型基本上分三个阶段。分型基本上分三个阶段。 文档之家-http:/ FAB分型分型 1976（M）MIC分型分型 1986（MIC）WHO分
4、型分型 2001（MICM）急性白血病FAB分型根据细胞形态n急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病 ALLpL1M0(微分化型)n原始细胞在光镜下类似L2型细胞，核仁明显，胞浆透明，嗜碱性，无嗜天青颗粒及Auer小体，髓过氧化酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞3%；在电镜下MPO+。 n免疫表型：CD33+、CD13+ 、CD34+ ;淋巴系抗原通常为(-)，但有时CD7+ 、TdT+n遗传学：常见5q-, 7q-n注意：该亚型仅凭形态学诊断误诊率较高Ml(未分化型)n未分化原粒细胞(I型+II型)占骨髓非幼红细胞（NEC）的90%以上，至少3%细胞为MPO+n免疫表型：CD13+ CD33+n染
5、色体核型：+8，-5，-7M2 (部分分化型)n原粒细胞占骨髓非幼红细胞的30%89%,单核细胞10%。pM2a型即M2型pM2b：特点为骨髓中原始及早幼粒细胞明显增多，但以异常的嗜中性中幼粒细胞为主，其核常有核仁，有明显的核浆发育不平衡，此类细胞30%。n染色体核型：t(8;21)(q22;q22) AML1/ETOM3(急性早幼粒细胞白血病)n骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞在非红系细胞中30%pM3a：粗颗粒pM3v：变异型，细颗粒n免疫表型：CD13+ CD33+ HLA-DR-n染色体核型：t(15;17) t(11;17) t(5;17)n分子标记：PML/RARM4 (急
6、性粒-单核细胞白血病)n骨髓中原始细胞占非红系细胞的30%以上，各阶段粒细胞占30%20%。pM4a：髓系原始细胞为主，原幼单20pM4b：原幼单细胞为主，髓系原始细胞 20pM4c：原始细胞既有髓系，又有单核系特征pM4EO：粗大而圆的嗜酸颗粒及染色较深的嗜碱颗粒的细胞，占530NEC。inv/del(16)(q22) CBFB-MYH11M5(急性单核细胞白血病)n骨髓非红系细胞中原单核、幼单核及单核细胞80%。pM5a：原单核细胞80%pM5b：原单核细胞20cmH2O（单纯升高不能作为标准）n白细胞数 0.01109/Ln蛋白质 450mg/Ln糖定量减少n涂片中可找到白血病细胞 （诊
7、断的金标准）诊断及鉴别诊断n血象血象+骨髓象（组化）即可诊断骨髓象（组化）即可诊断 鉴别诊断n1.MDSn2.感染引起白细胞异常 如传单n3.巨幼红细胞贫血n4.急性粒细胞缺乏症恢复期一般治疗n（一）紧急处理高白细胞血症（一）紧急处理高白细胞血症n（二）防治感染（二）防治感染n（三）纠正贫血（三）纠正贫血n（四）控制出血（四）控制出血n（五）防止高尿酸血症（五）防止高尿酸血症二、抗白血病治疗二、抗白血病治疗（一）治疗策略：分诱导缓解治疗与缓（一）治疗策略：分诱导缓解治疗与缓解后治疗二阶段。解后治疗二阶段。 1、诱导缓解治疗：、诱导缓解治疗： 目的是使患者迅速获得完全缓解目的是使患者迅速获得完全
8、缓解（CR），化疗是主要方法。），化疗是主要方法。 2、缓解后治疗：、缓解后治疗： 目的是争取长期无病生存（目的是争取长期无病生存（DFS）和痊愈，主要手段为化疗和造血干细胞和痊愈，主要手段为化疗和造血干细胞移植（移植（HSCT）。）。 MRD108-109,以及常规化疗难以渗透的以及常规化疗难以渗透的组织，如：中枢神经系统，眼眶，睾丸，组织，如：中枢神经系统，眼眶，睾丸，卵巢卵巢 化疗n目的：达到完全缓解并延长生存期n化疗原则：早期、足量、联合、个体化 n周期设计：p治疗期：每一疗程化疗需持续710天p间歇期：一般为2周再用第二疗程n治疗阶段（三阶段）p诱导缓解阶段p巩固强化阶段p维持阶段n
9、儿童：常用方案VP方案pVCR:1.4mg/m2 iv qwpPDN:11.5mg/kg po p儿童CR率8090%，成人仅50%，且易复发n成人：VLP、VDP或VLDP方案，对于Ph+者，可加用伊马替尼提高缓解率pCR率7277.8%p一般认为对成人急淋CR后应予早期巩固强化治疗，然后再继续维持治疗34年。n巩固强化:6个疗程p第1,4疗程用原诱导方案p第 2,5疗程用VP-16(75mg/m2，iv，d 13)及Ara-C(100150 mg/m2，iv， d 17)p第 3,6疗程用HDMTX，11.5g/m2，第 1日静滴，维持24小时，停药后12小时以CF解救(69mg/m2，肌
10、注每 6小时 1次，共 8次)。n间歇期：6MP和MTX联合n维持治疗：可选用上述方案，逐步延长间歇期，治疗35年n标准的诱导缓解方案：D3A7方案pDNR:45mg/m2 iv d13pAra-C:100mg/m2 ivgtt d17pCR率可达80%n原则：趋向于缓解后早期强化治疗，定期巩固，毋需长期维持n巩固强化治疗方法：p原诱导方法巩固46疗程p以中剂量阿糖胞苷为主的强化治疗。p用与原诱导治疗方案无交叉耐药的新方案(如VPl6+米托蒽醌）等p每12个月化疗1次。以后停用化疗，密切随访，如有复发再行治疗。n 中枢神经系统白血病预防性治疗：中枢神经系统白血病预防性治疗：p 在缓解前或至少缓
11、解开始时进行在缓解前或至少缓解开始时进行p 鞘内注射鞘内注射MTX或或Ara-C n 鞘内化疗：鞘内化疗：p MTX 1015mg/次次 ， biw，直到，直到CSF 恢复正常；然后恢复正常；然后改用改用510mg/次次 ，it，每，每68周周1次次p若若MTX疗效欠佳，可也改用疗效欠佳，可也改用Ara-C （3050mg/m2 )放疗：放疗：- - 颅部放射线照射（颅部放射线照射（24003000cGy)24003000cGy)和脊髓照射和脊髓照射(12001800cGy)(12001800cGy)鞘内预防nALL常规进行预防，尽早完成常规进行预防，尽早完成6次以上，次以上，AML如有高白细
12、胞，伴髓外表现，如有高白细胞，伴髓外表现，M3，M4，M5，t(8;21),inv(16），），CD7+,CD56+n复发复发： CR后在身体任何部位出现可检出的白血病细胞。n难治性难治性经常规方案全量治疗两疗程无效的初治病例；CR后经过巩固强化治疗,在6个月内首次复 发或在6个月后复发但经常规治疗无效者； 再次或多次复发的病例。 挽救治疗及骨髓移植挽救治疗及骨髓移植 老年人老年人AL治疗治疗n根据患者病情以及身体条件进行相应的调整。造血干细胞移植n种类种类： 骨髓移植骨髓移植 (BMT)、外周血干细外周血干细胞移植胞移植(PBSCT)、脐带血干细胞移植脐带血干细胞移植(CBSCT)n供体来源
13、供体来源：同基因（自体、同卵双生）：同基因（自体、同卵双生）和异基因（同胞、非血缘）和异基因（同胞、非血缘）造血干细胞移植n适应症： ALL：1）复发难治；2）CR1期高危ALL；3）CR2期ALL AML：年龄小于60岁，根据危险分层选择移植急性早幼粒细胞白血病（急性早幼粒细胞白血病（APL）n临床表现临床表现 除贫血，发热，骨髓浸润等除贫血，发热，骨髓浸润等AML的症状外，出血十分常见，发生率的症状外，出血十分常见，发生率高，明显多于其他类型，早期易合并高，明显多于其他类型，早期易合并DIC或内出血死亡。或内出血死亡。急性早幼粒细胞白血病（急性早幼粒细胞白血病（APL）骨髓象：增生极度或明
14、显活跃，可见早幼粒细胞占30%以上，POX,NSE染色阳性。DIC：APTT,PT延长，FIB下降，3P+，FDP延长。染色体：n诱导分化治疗：通过封闭APL的特异基因片断，使异常的早幼粒细胞继续正常分化，从而达到缓解。n首选：ATRA 3040mg/dp初治缓解率可达85%，减少DIC的发生，降低初治死亡率p毒副作用：高细胞综合征、高组胺综合征、高颅压、高热、毛细血管渗漏综合征等p缓解后单用维A酸巩固强化治疗易复发，故宜与其他化疗联合治疗或交替维持治疗n维甲酸综合症：维甲酸综合症：其发生机制可能与细胞因子其发生机制可能与细胞因子（IL-1、IL-6、TNF）大量释放和粘附因子）大量释放和粘附
15、因子（CD116、CDw65、VLA-4、CD11a/CD54）表达增加有关。发热、体重增加、肌肉骨骼疼表达增加有关。发热、体重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾衰竭甚至死积液、皮肤水肿、低血压、急性肾衰竭甚至死亡。暂时停服亡。暂时停服ATRA、吸氧、利尿、地塞米松、吸氧、利尿、地塞米松10mg静脉注射每日静脉注射每日2次、白细胞单采清除和化次、白细胞单采清除和化疗等疗等2、砷制剂、砷制剂 M3 CR率可达率可达65%98%。本药的作用机制可能是通过本药的作用机制可能是通过“原浆毒原浆毒”作作用诱导白血
16、病细胞调亡。用诱导白血病细胞调亡。 缓解后单用维持疗效也很好缓解后单用维持疗效也很好 5年生存率年生存率92% ，7年年76.7% n双诱导：双诱导：n 三氧化二砷三氧化二砷+维维A酸酸 CR率率90%98%n 三氧化二砷三氧化二砷+IDR CR率率92%n 维维A酸酸+恩环类恩环类 CR率率95%n 预后n未治：未治： 仅仅3个月个月n急淋：急淋： 儿童儿童90%以上以上CR，5年生存率年生存率50%80% 成人成人70%80%CR，5年生存率年生存率20%30%n急非淋：急非淋：60%80%CR， 5年生存率年生存率10%p外周血嗜碱性粒细胞20%p不明原因的血小板进行性减少或增高p除Ph
17、染色体外又出现其他染色体异常n临床表现：与急性白血病类似n实验室表现p骨髓中原始细胞或原淋+幼淋或原单+幼单20%，一般为3080%p外周血中原粒+早幼粒细胞30%p骨髓中原粒+早幼粒细胞50%p出现髓外原始细胞浸润n多数病例的急性变向急粒变发展，2030%为急淋变，偶有单核细胞、巨核细胞及红细胞等类型的急性变。CML分期分期nCML特征性标志是出现Ph染色体：占90以上pt(9;22)(q34;q11)，形成bcr/abl融合基因。其编码的蛋白为P210-具有增强酪氨酸激酶的活性n慢粒白血病急变过程中，尚可有其他异常，例如8号染色体三体性(+8)、额外的Ph染色体或17号染色体长臂的等臂染色
18、等 返回诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断n诊断诊断根据脾大、血液学改变、Ph染色体阳性可作出诊断。p对于临床上符合慢粒白血病条件而Ph染色体阴性者，应进一步作bcr/abl融合基因检测。pPh染色体虽为慢粒白血病标记染色体，但在2%急粒白血病、5%儿童急淋白血病及20%成人急淋白血病中也可出现，应注意鉴别n鉴别诊断：鉴别诊断：n1.其余原因引起的脾肿大其余原因引起的脾肿大n2.类白血病反应：类白血病反应：NAP强阳性强阳性n3.骨髓纤维化骨髓纤维化治治 疗（疗（TherapyTherapy）n细胞瘀滞症的处理（药物，单采）n靶向治疗：甲磺酸伊马替尼Gleevecp生物治疗：干扰素pAllo-HSC
19、Tp化学治疗：羟基脲、白消安等治治 疗（疗（TherapyTherapy）n 伊马替尼特异性的阻断伊马替尼特异性的阻断ATP在在abl激酶上的结激酶上的结合位置，抑制合位置，抑制BCR-ABL的激活。的激活。最成功的分子靶向治疗药物最成功的分子靶向治疗药物 慢性期慢性期 CHR 88% CGCR 30% CGPR 19% 加速期加速期 CHR 28% CGCR 14% CGPR 7% 急变期急变期 CHR 4% CGCR 5% CGPR 9% 加速期可有加速期可有24%的患者回到慢性期的患者回到慢性期 急变期有急变期有19%回到慢性期回到慢性期CP IM 治疗反应治疗反应n血液学缓解（HR）n
20、细胞遗传学缓解（CyR）n分子学缓解（MR）疗效标准疗效标准CP IM 疗效标准疗效标准治治 疗疗治治 疗（疗（TherapyTherapy）n急变期可按急性白血病化疗方法治疗，但患者对药物耐受性差，缓解率低且缓解期很短。n自体或异基因骨髓移植：效果明显不如慢性期时的治疗。IM时代的异基因移植时代的异基因移植n患者意愿n具备条件 新诊断的儿童以及青年 综合因素预测进展可能性 完全相合的供者 TKI治疗失败或不耐受预后预后n因素：风险评估，治疗方式，疾病演变nTKI之前 慢性期中位生存期 39-47个月，但在TKI应用后目前大幅度提升预后思考题思考题n试述急性白血病的临床表现。n试述急性白血病的
21、FAB分型。n试述急性白血病的治疗策略。n试述急性白血病完全缓解的标准。n试述急性早幼粒细胞白血病的临床以及治疗特点。n试述慢性粒细胞白血病的诊断标准和分期。n试述慢性粒细胞白血病的分子靶向治疗谢 谢髓系髓系/淋系的发淋系的发育、成熟育、成熟原粒 早幼粒 中幼粒 晚幼粒杆状核分叶核原始淋巴细胞原始淋巴细胞成熟淋巴细胞成熟淋巴细胞 急性白血病细胞在较早阶段，多为原始细胞及早急性白血病细胞在较早阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞期幼稚细胞 慢性白血病细胞在较晚阶段，多为较慢性白血病细胞在较晚阶段，多为较成熟幼稚及成熟细胞成熟幼稚及成熟细胞病 毒n人类人类T细胞白血病病毒（细胞白血病病毒（HTLV-1
22、）nEB病毒与儿童急性淋巴细胞白血病、病毒与儿童急性淋巴细胞白血病、Burkitt淋巴瘤和传染性单核细胞增多症有淋巴瘤和传染性单核细胞增多症有关关n病毒是主要的致病因素病毒是主要的致病因素化学物质 chemicalsn苯和甲苯苯和甲苯n细胞毒药：细胞毒药：烷化剂（马利兰、马法兰、烷化剂（马利兰、马法兰、苯丁酸氮芥、塞替派、环磷酰胺），苯丁酸氮芥、塞替派、环磷酰胺），其他如丙卡巴肼、亚硝基脲其他如丙卡巴肼、亚硝基脲n乙双吗啉乙双吗啉n氯霉素氯霉素n保泰松保泰松电离辐射 radiationn一定量的一定量的射线诱发急性白血病射线诱发急性白血病n原子弹爆炸的核辐射使白血病发病率增原子弹爆炸的核辐射使
23、白血病发病率增加数十倍加数十倍n放射治疗放射治疗100-500 cGY，白血病增加白血病增加n同位素同位素32P 照射使白血病发病率增加照射使白血病发病率增加遗传因素 Genetical Factorsn单卵孪生比双卵孪生发病率高单卵孪生比双卵孪生发病率高12倍倍n染色体异常的先天性遗传病：染色体异常的先天性遗传病： 21三体综合征（三体综合征（Down综合征）综合征）20倍倍 先天性全血细胞减少症先天性全血细胞减少症 （Fanconi 综合征）综合征）NECn骨髓非红系有核细胞n不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞发热、感染febrile, infe
24、ctionsn肿瘤性发热，肿瘤性发热， T 38.5n原因：原因：ANC0.5109/L、白血病细胞抑制中性白血病细胞抑制中性粒细胞、化疗骨髓抑制、免疫功能下降粒细胞、化疗骨髓抑制、免疫功能下降n部位：部位：口腔、上呼吸道口腔、上呼吸道n病原菌：病原菌：G+、 G-菌，霉菌，其他条件致病菌菌，霉菌，其他条件致病菌贫 血 anemian原因：原因：骨髓白血病细胞抑制幼红细胞生骨髓白血病细胞抑制幼红细胞生成，出血成，出血n症状：症状：头晕、乏力、心悸、气短头晕、乏力、心悸、气短n体征：体征：脸色、口唇、眼睑、手掌和甲床脸色、口唇、眼睑、手掌和甲床苍白，心率加快，心脏增大，心尖区收苍白，心率加快，心
25、脏增大，心尖区收缩期杂音缩期杂音级级返回出 血 bleedingn原因：原因：骨髓白血病细胞抑制巨核细胞，使血小骨髓白血病细胞抑制巨核细胞，使血小板数量减少；发生板数量减少；发生DIC；纤溶亢进，感染纤溶亢进，感染n体征：体征：皮肤瘀点、紫癜、瘀斑；牙龈出血、鼻皮肤瘀点、紫癜、瘀斑；牙龈出血、鼻衄、内脏出血（颅内出血、消化道出血、血尿、衄、内脏出血（颅内出血、消化道出血、血尿、咯血等）咯血等）器官和组织浸润infiltrations of organs and tissuesn淋巴结和肝脾大：以急淋白血病较多见n骨骼和关节：最重要的体征：胸骨下段压痛n眼部：粒细胞肉瘤(granulocytic
26、 sarcoma)或称绿色瘤(chloroma)p常累及骨膜，以眼眶部位最常见，见于髓细胞白血病n口腔和皮肤：牙龈增生、肿胀，多见于单核细胞白血病n中枢神经系统浸润中枢神经系统浸润 常见于常见于ALL,其次为其次为M4,M5,M2 睾丸：无痛性肿大，多为一侧性p多见于ALL化疗缓解后的男性幼儿或青年，是仅次于CNS-L的髓外白血病n其他各器官，如肺、心、消化道、泌尿系统完全缓解（完全缓解（CR）n1、骨髓象：原始粒细胞（型+型）或原单+幼单或原淋+幼淋细胞数5%，红细胞及巨核细胞系正常。其中M2b中性中幼粒细胞比例在正常范围；M3型中原始粒+早幼粒5%；M4型中原粒型+型+原单+幼单5%；M6
27、型中原粒型+型5%，原红+幼红以及红系比例基本正常；M7中粒、红两系比例正常，原巨及幼巨基本消失。2、血象：血红蛋白（Hb）100克/L（男）或90克/L（女性及儿童），中性粒细胞绝对值1.5109/L，血小板数100109/L，分类中无白血病细胞。3、临床表现：无白血病侵润所致的症状和体征，生活正常或接近生活。n2、理性的缓解是初诊时免疫学、细胞遗传学、分子生物学异常消失联合化疗n联联合合化疗：化疗： 作用于细胞周期不同阶段的药物作用于细胞周期不同阶段的药物 各药物间有相互协同作用，以最大程度各药物间有相互协同作用，以最大程度地杀灭白血病细胞地杀灭白血病细胞 各药物副作用不重叠，对重要脏器损伤各药物副作用不重叠，对重要脏器损伤较小较小血液学缓解血液学缓解n完全血液学缓解 外周血计数以及分类正常 血小板 450*109/L 症状体征消失n部分血液学缓解 类似完全，存在少数幼稚细胞，或仍存在脾大，但较基线相比，缩小50% 存在轻度血小板增多 细胞遗传学缓解细胞遗传学缓解n完全-至少20个有丝分裂中期相中见不到ph染色体n部分-1%-35%n微小-36-90%分子学缓解（分子学缓解（MR)n完全-无法检测到转录本n主要-较基线下降3个数量级或以上
