1、S急进性肾小球肾炎急进性肾小球肾炎Rapidly Progressive Glomerulonephritis, RPGN主讲人： 急性肾炎综合征l血尿l蛋白尿l水肿l高血压肾功能急剧坏转（半年内达到尿毒症）早期出现少尿、无尿急进性肾炎综合征急进性肾炎综合征新月体性肾炎（毛细血管外增生性肾小球肾炎）l50%的肾小球有新月体形成l肾小囊受累面积达50%以上l细胞性细胞纤维性纤维性正常肾正常肾新月体新月体光镜光镜大新月体（左）和小新月体（右） PASMx200光镜：新月体组织学变迁光镜：新月体组织学变迁细胞性细胞纤维性纤维性原发性肾小球疾病l原发性新月体性肾炎l在其他原发性肾小球疾病基础上发生的新
2、月体性肾炎感染相关疾病多系统疾病药物相关分类免疫病理分型l抗GBM抗体型l免疫复合物型l少免疫沉积型l单纯抗GBM抗体型l免疫复合物型l少免疫沉积型且ANCA阳性l抗GBM抗体和ANCA同时阳性l少免疫沉积型且ANCA阴性两种分类法的关系免疫病理表现免疫病理表现免疫学检查免疫学检查新分型新分型旧分型旧分型IgG，C3线条样沉积线条样沉积70%抗抗GBM抗体抗体(+)，ANCA(-)II30%双抗体同时阳性双抗体同时阳性IVIgG，C3颗粒样沉积颗粒样沉积双抗体均阴性双抗体均阴性IIII少量或阴性少量或阴性70%-90%ANCA阳性阳性IIIIII10%-30%ANCA阴性阴性V抗GBM病定义与
3、临床类型定义与临床类型循环中或脏器中沉积了抗GBM抗体l单纯肺出血lRPGN I型lGoodpasture病病因不清，环境因素造成病因不清，环境因素造成GBM抗原的暴露？抗原的暴露？起病前有上感样症状：起病前有上感样症状：20%-60%l流感病毒流感病毒A2？碳氢化合物碳氢化合物-诱发或加重因素？诱发或加重因素？l汽油、柴油汽油、柴油l有机溶剂，油漆有机溶剂，油漆l发胶发胶l杀虫剂杀虫剂l强氧化剂如次氯酸强氧化剂如次氯酸l装修装修病因病因吸烟l抗GBM抗体阳性者吸烟率稍高？l发生肺出血机会大？l造成肺泡内皮细胞通透性升高，抗原暴露？遗传易感性l孪生子发生率高，家族聚集现象lHLA-DR2lHL
4、A-DRB1*1501lHLA-DR15易感因素易感因素发病机制发病机制发病机制发病机制 抗GBM抗体的靶抗原也称为Goodpasture(GP)抗原。在正常情况下，该抗原隐蔽在基底膜 IV 型胶原的非胶原区中。在环境或其他因素的作用下一旦该抗原决定簇暴露，就可以诱发自身免疫反应。由于肺泡和肾小球基底膜具有共同的抗原，且 IV 型胶原的含量最为丰富，因此该病的受累脏器是肾脏和肺。首先产生抗肺泡基底膜抗体并与GBM有交叉反应从而引起肾小球肾炎和肺出血。肺、肾同时受累，成为Goodpasture综合征，也可以各自单独受累，全身多器官受累不多见。 两个发病高峰l20-40岁，男和60-80岁，女起病
5、多隐匿尿毒症发作或咯血多系统损害少见高血压轻多表现为RPGN临床表现临床表现单纯肺出血RPGN I型Goodpasture病临床类型临床类型肺出血肺出血表现为咳嗽、痰中带血或血丝、也可以表现为大咯血，严重者可发生窒息而危及生命。胸片表现为双侧或单侧肺部阴影或浸润影，严重者表现双肺满布棉絮样渗出。病理表现肺泡毛细血管炎和肺泡出血诱因：感染、吸烟、吸毒、吸入碳氢化合物如汽油鉴别诊断鉴别诊断抗GBM抗体合并ANCA发生率20%-35%临床表现可类似小血管炎lANCA阳性者应注意查抗GBM抗体治疗反应和预后取决于抗GBM抗体光镜：新月体, 无细胞增生, GBM破坏电镜：GBM和Bowman capsu
6、le断裂荧光：IgG+/-C3线样沉积多数肾小球受累多数肾小球受累新月体类型比较均一新月体类型比较均一病理学检查图示节段性坏死及肾小球基底膜断裂，在该区域可见纤维素样坏死及多形核白细胞，以及GBM断裂引起的细胞性新月体形成。肾小球的其他部分没有明显异常，无增生及沉积物。图中两个肾小球均有明显的节段性坏死，肾小球未受累部分没有显示增生及免疫复合物，有早期细胞性新月体形成（Jones银染色，x100）。早期的节段性纤维素样坏死伴肾小球基底膜断裂，肾小球未受累部分没有显示增生及免疫复合物，还没有细胞性新月体反映。（Jones银染色，x400）。图中肾小球右半部分完全保留，而左半部分显示GBM断裂、褶
7、皱状并有细胞性新月体形成（Jones银染色，x400）。图示为较晚期病变、肾小球基底膜断裂并呈褶皱状，伴早期细胞纤维性新月体形成，Bowman囊破裂及相应的纤维素样坏死、肾小球周围炎症反应（Jones银染色，x400）。直接免疫荧光形态GP-IgGRPGN-II-IgA治疗与预后本病预后凶险，如无及时治疗，患者多进展至终末期肾衰竭，很少有自发缓解的可能。疾病早期（出现少尿之前，或肾功能下降到依赖透析之前）应用强化血浆置换并联合应用糖皮质激素及细胞毒药物。 强化血浆置换：强化血浆置换：每天或隔天应用新鲜血浆或5%白蛋白将患者血浆置换出2-4升， 直到患者血清中的抗GBM抗体浓度很低或转为阴性为止
8、。 糖皮质激素：糖皮质激素：甲泼尼龙冲击疗法 甲泼尼龙7-15mg/(kg.d)（多0.5-1.0）静脉点滴， 连续3天，接着用用口服泼尼松1mg/(kg.d)至少4周，然后逐步减量。 环磷酰胺：环磷酰胺：CTX2mg/kg共8周。北京大学第一医院常用剂量是2mg/(kg.d)，总量6-8g。 预后预后 临床上出现少尿或无尿、血肌酐600umol/l及肾活检中85%的肾小球有大新月体形成是该 病预后不好的指标。 血浆置换治疗血浆置换治疗免疫复合物型新月体性肾炎临床表现和实验室检查的特点S临床表现特点临床表现特点S由多种不同疾病组成由多种不同疾病组成S中年多中年多S在新月体性肾炎中肾病综合征多见
9、（在新月体性肾炎中肾病综合征多见（45%）S实验室检查特点实验室检查特点SANA、C3 、冷球蛋白、冷球蛋白()、IC()。SANCA和抗和抗GBM抗体阴性抗体阴性光镜光镜 不同阶段的新月体形成，与抗GBM病和ANCA相关小血管炎不同的是正常的肾小球或被新月体压迫的肾小球可以见到基础肾小球病的特点，如系膜细胞和内皮细胞增生，嗜复红蛋白沉积等。肾小球毛细血管袢纤维素样坏死较为少见。肾小球包曼囊破裂和肾小球外的环肾小球的细胞浸润也较为少见。而肾小球内新月体部位的单核细胞/巨噬细胞和肾小球上皮细胞则较为多见。免疫荧光免疫荧光 免疫球蛋白和补体成分呈颗粒样或团块样沿肾小球毛细血管袢和系膜区沉积。电镜电
10、镜 电镜检查依赖于基础肾小球病的类型。突出特点是肾小球有电子致密物沉积，沉积部位可为系膜区、内皮下、基底膜内、上皮下或各种形式的组合。 免疫复合物型新月体肾炎免疫复合物型新月体肾炎病理免疫复合物型新月体肾炎免疫复合物型新月体肾炎发病机制新月体肾炎实际上是各种肾小球损伤后引起新月体形成的最后的共同通路。多种类型的免疫复合物性肾小球肾炎具有多种不同的病因和致病机制，严重的肾小球损伤可发展为新月体性肾炎。免疫复合物型新月体肾炎免疫复合物型新月体肾炎治疗甲泼尼龙静脉冲击联合免疫抑制剂治疗1）甲泼尼龙静脉点滴（500-1000mg）每天或隔日一次，连续3次为一个疗程，接着应用口服泼尼松1mg/(kg.d
11、)并于数周后逐渐减量。2）联合应用环磷酰胺。3）如发生狼疮肾炎等系统疾病患者还应按照该原发病的治疗方案进行维持缓解治疗。少免疫沉积型新月体性肾炎Pauci-immune crescentic glomerulonephritis临床特点S发病率S发达国家最为常见的新月体性肾炎S我国也不少见S多为小血管炎所致S50%-90%为ANCA阳性SMPO-ANCA或PR3-ANCAS临床可多系统受累S老年多见，但可见于任何年龄小血管炎肾损害临床表现S血尿、蛋白尿S急性肾衰竭S可缓慢发生S可为急进性肾炎S多为非少尿性S免疫病理和电镜微量或阴性S光镜S肾小球：袢坏死和新月体性肾炎，多新旧不等S小动脉纤维素样
12、坏死少见图示肾小球节段性坏死及肾小球基底膜断裂，局灶性纤维素样坏死及中性粒细胞浸润，基底膜损伤导致细胞增生，形成细胞性新月体。肾小球的其他部分没有明显异常，无增生及沉积物。Wegener肉芽肿。显示两个肾小球毛细血管从坏死，大量炎细胞浸润沿至肾间质，形成肉芽肿样结构（HE，x200）。Wegener肉芽肿/显微型多血管炎。示肾小球灶性和节段性坏死，与Bowman粘连，壁层上皮增生（HPS，x400）。肺受累的表现S咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难S胸片S阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核S弥漫性肺泡毛细血管炎S肺大出血可导致窒息S易误诊为感染、肺水肿中老年，较重的全身炎症反应l发热、乏力、体重
13、下降多系统受累l肺、肾、关节肌肉、皮肤l眼、耳、鼻、神经系统肺肾综合征久治不愈的肺部炎症与出血、肾功能下降不平行的贫血活检有小血管炎pANCA/抗MPO抗体或cANCA/抗PR3抗体同时阳性确诊手段临床应怀疑ANCA相关小血管炎发病机制确切发病机制尚不清楚。目前认为系综合因素共同参与所致，其中包括体液免疫异常中ANCA和抗内皮细胞抗体的作用，还有细胞免疫中T淋巴细胞的作用。1、抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibidies,ANCA）是一种以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体。 1）ANCA和中性粒细胞相互作用 中性粒细胞可以被一
14、系列促炎症因子刺激而处 于半激活状态。ANCA可以在体内进一步激活中性粒细胞，使其发生脱颗粒， 产生大量具有致病活性的氧自由基和释放中性粒细胞颗粒中的各种蛋白酶， 造成血管内皮的损伤。 2）中性粒细胞脱颗粒时释放的ANCA靶抗原如髓过氧化物酶（MPO）和蛋白酶3 （PR3）可以黏附到内皮细胞 表面，血清中的ANCA与血管内皮细胞表面的ANCA靶抗原结合，导致血管内 皮的损伤。2、抗内皮细胞抗体（antiendothelial cell antibodies，AECA），AECA通过补体以来的细胞毒作用和抗体介导的细胞毒作用与活化的内皮细胞相互作用，损伤血管壁而造成血管炎。3、T细胞 近来研究发
15、现WG患者分离的Th细胞在PR3刺激下可以发生增值效应。治疗基本治疗方案糖皮质激素联合环磷酰胺（一）诱导缓解 治疗目标是尽快控制病情，尽量达到完全缓解。 甲泼尼龙冲击疗法，7mg/(kg.d)连续三天或隔日应用以迅速控制炎症反应， 根据患者病情应用1-3个疗程。密切观察患者常见的副作用有水钠潴留、高血 压、血糖升高、消化道出血和感染等（二）维持缓解 治疗目标是减少疾病复发，保护肾功能。 口服泼尼松（龙）联合环磷酰胺。 1）泼尼松（龙）的起始剂量为1mg/(kg.d)，4-6周后逐渐减量，在随后的6个 月内逐渐减量至10mg/d维持。 2）口服环磷酰胺的起始剂量为2mg/(kg.d），静脉点滴为
16、0.6-1g/月。连续用 6个月或直至病情缓解。CTX常见的副作用为肝功能损害、骨髓抑制、消化 道症状、性腺抑制、出血性膀胱炎和致癌作用。注意监测血WBC计数与肝功能。急进性肾炎治疗小结急进性肾炎治疗小结- -北大经验北大经验u 血浆置换方法（血浆置换方法（PE）：）：2-4L，QD or QOD，最多14次或anti-GBM转阴 置换液：5%白蛋白生理盐水溶液 合并肺出血时加用新鲜冷冻血浆（FFP）u 激素使用方法（激素使用方法（C）：）：甲强龙7-15mg/(kg.d)（0.5-1g/次）， 冲击3天后， 口服泼尼松1mg/(kg.d)（总量不超过60mg），4-6周后逐渐 减量，持续6-
17、12月u 环磷酰胺（环磷酰胺（CTX）：）：口服2mg/(kg.d)，持续2-3月。急进性肾炎诊断流程急进性肾炎诊断流程急进性肾炎鉴别诊断流程急进性肾炎鉴别诊断流程急进性肾炎小结急进性肾炎小结类型临床表现病理表现自身抗体治疗方案预后I 型急进性肾炎综合征，部分患者有肺出血IgG/C3沿GBM呈线条样沉积。多数肾小球新月体形成且新月体类型较为一致、常伴GBM及包曼囊断裂抗GBM抗体阳性，部分ANCA阳性首选血浆置换；MP冲击疗法；糖皮质激素联合细胞毒药物差，多依赖肾脏替代疗法II 型急进性肾炎综合征，可有基础肾脏病的表现免疫球蛋白和补体成分呈颗粒样或团块样沿肾小球毛细血管袢和系膜区沉积，肾小球细胞浸润明显。除新月体形成外，多有基础肾小球疾病的特点。可有抗核抗体和类风湿因子等MP冲击疗法；糖皮质激素联合细胞毒药物疗效尚可，及时治疗可脱离透析III 型急进性肾炎综合征，多有全身多脏器受累的表现无明显免疫球蛋白沉积，可有肾小球的襻坏死，新月体多新旧不等。多ANCA阳性MP冲击疗法；糖皮质激素联合细胞毒药物疗效较好，及时治疗可脱离透析三种不同免疫病理类型的急进性肾炎的特点
