1、合并高危因素缺血性卒中患者的抗血小板治疗策略100.16.006.001SACN.CLO.16.04.1190a目录l 我国卒中疾病负担重，需重视卒中复发高危人群的管理l 抗血小板治疗是卒中复发高危人群规范化管理的重要部分l 卒中复发高危患者的个体化抗血小板治疗 复发缺血性卒中患者 合并糖尿病的卒中患者 合并多血管床病变（既往CVD，外周动脉疾病）的卒中患者100.16.006.002中国缺血性卒中人群庞大，经济负担沉重现有卒中患者750万1我国近70%为缺血性卒中患者2每年有160万中国人死于卒中2卒中超过心脏病，是我国人群总死亡第一位原因21.Liu L, et al. Stroke, 2
2、011; 42(12): 3651-36542.Int J Stroke 2011;6(4):355-361; 3.陈静, 等.中华流行病学杂志, 2014; 35(11): 1263-1266 利用国家卫生服务调查数据，推算中国脑血管病直接经济负担及其变化情况384.731031.250200400600800100012001993年2008年30岁人群脑血管病直接经济负担（亿元）5.3*倍年均增速为来自中国国家卒中登记(CNSR)数据*注：去除物价因素影响后100.16.006.003中国缺血性卒中复发率高，危害大17.70%9.40%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%2
3、0%中国美国1. Wang Y,et al.Stroke 2013;44(5):1232-1237 2. Allen NB,et al.Neuroepidemiology 2010;34(2):123-129 3. Hankey GJ,et al.Stroke 2002;33(4):1034-1040N=11,560缺血性卒中年复发率2007- 20082000-200212N=895,916复发卒中患者5年死亡或致残风险是首次卒中患者的9.4倍3100.16.006.004多种高危因素易引起缺血性卒中复发Weimar C,et al.Stroke 2009;40(2):350-354既往TI
4、A或缺血性卒中病史其他心血管疾病（除外心梗和房颤）糖尿病 吸烟外周动脉疾病高血压65岁既往心肌梗死高危因素100.16.006.005中国缺血性卒中高危患者高达49.7%，年复发率高达20%采用来自中国132家医院11,384例急性缺血性卒中和TIA患者的数据，旨在评估ESSEN评分预测复发性卒中和复合血管事件的准确性，高危患者定义为ESSEN3分中国国家卒中登记Meng X,et al.Stroke 2011;42(12):3619-3620100.16.006.006 要降低卒中复发风险，必须重视对卒中复发高危人群的管理！100.16.006.007抗血小板治疗是降低卒中复发率的有效措施之
5、一他汀类药物降压药物抗血小板药物ASA/AHA=美国卒中协会/美国心脏协会ESO=欧洲卒中组织APSS=加拿大卒中协会 * 澳大利亚国家卒中基金会（NSF）一致推荐*1.中国医学前沿杂志（电子版）.2011;3(3):84-93 2. Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-236.3. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008 4.2007 APSS Secondary Stroke Prevention 5.National Stroke Foundat
6、ion.Clinical Guidelines for Stroke Management 2010100.16.006.008CAPRIE研究提示：缺血性卒中复发高危患者服用氯吡格雷较阿司匹林获益更多4%5%6%7%8%9%10%11%3456阿司匹林氯吡格雷对于高危卒中复发患者，服用氯吡格雷 vs. 阿司匹林的事件发生风险在降低基于CAPRIE亚组6431位卒中患者，评分3-6分为高危卒中复发患者，采用前瞻性、随机、双盲设计，给予氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d治疗，平均随访1.9年。该分析旨在评价氯吡格雷和阿司匹林对高危卒中患者的疗效。年事件发生率危险因素评分危险因素评分：
7、年龄 65-75，高血压，糖尿病，既往心梗，其他心血管疾病（除心梗、房颤），外周动脉疾病，吸烟，在此次事件之外既往TIA或卒中（1分） 年龄75（2分）Expert Opin Pharmacother, 2005,6(5):755-764100.16.006.009临床研究也提示：缺血性卒中患者停用氯吡格雷后，卒中复发及心血管事件风险也显著增高0.110.110.140.540.240.7500.20.40.60.8氯吡格雷治疗组氯吡格雷停药组卒中再发率（氯吡格雷停药组停药7天）卒中再发率（氯吡格雷停药组停药30天）卒中、心梗和心血管死亡发生率（氯吡格雷停药组停药30天）P0.001P=0.0
8、02P0.001事件发生率（单位：每1000患者日）在PRoFESS事后分析研究中，坚持服用氯吡格雷的患者卒中发生率为0.11/1000患者日；停用氯吡格雷后，停药7天卒中再发风险是坚持服药组的5倍，停药30天卒中再发风险是坚持服药组的2倍多，卒中、心梗及心血管死亡发生风险是坚持服药组的5.3倍，且均具有统计学意义。N=7,864N=2,176一项随机、双盲、22 析因试验，总计纳入20332例90天内发生缺血性卒中的患者，随机接受阿司匹林25mg+双嘧达莫200mg bid或氯吡格雷75mg/天。该事后分析研究旨在评价停用抗血小板药物后脑卒中和心血管事件的再发风险。注：在氯吡格雷停药组中，不
9、包括因发生终点事件而停药的患者，49%因不良反应终止，34.2%因依从性差终止，其他原因占26.8%Cerebrovasc Dis 2013;35:538543.100.16.006.010中国约34%的缺血性卒中患者是复发性卒中，复发性卒中患者死亡或致残风险是首发患者的9.4倍34%复发性卒中9.4024681095%Cl（3.0-30）复发卒中患者5年死亡或致残风险OR值1.Wang Y,et al.Stroke 2013;44(5):1232-12372.Hankey GJ,et al.Stroke 2002;33(4):1034-104012 一项澳大利亚研究，总计纳入138,708例
10、疑似急性卒中患者，旨在评估首次卒中发生后5年的相关独立预后因子。复发性卒中患者死亡或致残风险高于首发患者中国卒中登记数据（CNSR） 根据中国国家卒中注册表的数据和卒中复发患者1年随访资料进行了分析，总计纳入11,560例患者，旨在探索高血压是否有助于某些亚型缺血性脑卒中复发。100.16.006.011和首次卒中患者相比，复发卒中患者再发风险显著增高40%.前瞻性队列注册研究EVEREST，纳入日本313家医院3,452例发病2周至6个月的非心源性缺血性卒中患者，主要终点是致死性或非致死性缺血性卒中，评估1年动脉粥样硬化血管性事件发生率及缺血性卒中复发的危险因素。00.10.20.30.40
11、.50.60.70.80.916121824卒中发生2次5.02%/年首次卒中3.59%/年累积缺血性卒中事件率（%）40%P=0.0313J Stroke Cerebrovasc Dis. 2012;21(4):245-53100.16.006.012EVEREST研究：、复发的卒中患者需要给予强化治疗J Stroke Cerebrovasc Dis. 2012;21(4):245-53复发的缺血性卒中患者与稳定的患者相比，其复发风险更高；复发的卒中患者需要给予强化治疗，尤其是卒中史2次的患者；对于糖尿病、肥胖等危险因素需要给予更为严格的管理策略。 一项前瞻性队列研究，共纳入2007-200
12、9年间日本313家医院的3452名门诊患者，并分析了3411名具有基线的患者的数据。100.16.003.013Stroke2015研究：对于正在服用阿司匹林发生IS的患者，更换或添加另一种抗血小板药物更显著降低血管性事件Kim JT,et al.Stroke.2016;47(1):128-3414.5%21.2%7.4%11.7%6.7%11.2%0%5%10%15%20%25%主要终点次要终点继续服用阿司匹林更换另一种抗血小板药物添加另一种抗血小板药物患者比例P0.001P0.001 韩国的一项前瞻性、多中心分析研究，总计纳入1,172例急性非心源性卒中患者，正在服用阿司匹林期间发生IS，
13、患者分为继续服用阿司匹林、更换另一种抗血小板药物和添加另一种抗血小板药物三组。旨在评价正在服用阿司匹林期间发生IS后的不同抗血小板治疗策略。主要终点：复合性卒中（包括缺血性和出血性卒中）、心肌梗死、卒中1年后的血管性死亡次要终点：卒中（缺血性或出血性卒中）、复合性卒中（包括缺血性和出血性卒中）、心肌梗死、全因死亡100.16.006.0142014年BMJ发表台湾研究对正在服用阿司匹林发生IS患者抗血小板治疗策略进行了探讨Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e0066723862名患者发生IS前服用阿司匹林发生IS后在随访期服用阿司匹林或氯吡格雷排除1623名药物持有率
14、不足80%，预设的终点前30天内氯吡格雷或阿司匹林未处方。排除355名具有房颤史具有心脏瓣膜病史具有凝血疾病史1884名纳入分析氯吡格雷：n=384阿司匹林：n=1500100.16.006.015研究结果：氯吡格雷较阿司匹林显著降低不良事件风险Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672. 累积发生率（%）阿司匹林氯吡格雷Log-rank P0.00110080604020001234567时间（年）不良事件：所有类型卒中（包括缺血性和出血性）、心梗100.16.006.016氯吡格雷较阿司匹林显著降低卒中复发风险Lee M, et al. BMJ Open 2
15、014;4:e006672. 21.1%19.5%34.7%31.3%0%5%10%15%20%25%30%35%40%任何卒中复发缺血性卒中氯吡格雷(n=384)阿司匹林(n=1500)事件发生率46%45%P0.001100.16.006.017亚组分析结果与主要结果一致，氯吡格雷较阿司匹林显著降低MACE事件风险Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672. MACE事件：所有类型卒中（包括缺血性和出血性）、心梗00.511.52患者数450688746112476010008849059793481536367151711117734051479亚组656
16、5-7575男女是否是否是否是否是否是否年龄（岁）性别高血压糖尿病心肌梗死既往卒中史消化道出血/溃疡高脂血有利于氯吡格雷有利于阿司匹林P值HR（95%CI）0.74（0.45-1.21）0.42（0.30-0.61）0.63（0.42-0.93）0.59（0.44-0.79）0.45（0.30-0.66）0.64（0.47-0.87）0.43（0.29-0.62）0.43（0.30-0.62）0.66（0.49-0.90）0.66（0.39-1.12）0.52（0.40-0.71）0.55（0.35-0.87）0.54（0.42-0.71）0.56（0.24-1.31）0.55（0.43-0.
17、70）0.64（0.38-1.08）0.51（0.40-0.67）0.2260.0010.0210.0010.0010.0040.0010.0010.0080.1240.0010.0100.0010.1810.0010.0930.001100.16.006.018中国缺血性卒中患者合并糖代谢异常比例高达69.7%，合并糖尿病比例达45.8%中国脑卒中住院患者糖代谢异常患病率及结局前瞻性研究（ACROSS-China）69.70%45.80%0%10%20%30%40%50%60%70%80%糖代谢异常糖尿病患者比例Jia Q,et al. Stroke, 2012, 43(3): 650-65
18、7100.16.006.019与未合并糖尿病患者相比，脑血管病合并糖尿病患者卒中再发风险显著增高45%2.90%4.20%4.20%6.40%0%1%2%3%4%5%6%7%非致死性卒中主要不良心血管事件*脑血管病不合并糖尿病（N=7,545）脑血管病合并糖尿病（N=3,809）1年心血管事件率45%P0.001P0.00152%*心血管死亡、心梗、或卒中前瞻性、观察性注册研究（REACH），纳入全球44个国家69,055例合并冠状动脉疾病、脑血管病、外周动脉疾病、或多动脉粥样硬化风险因子的糖尿病和非糖尿病患者，随访1年，评估糖尿病和非糖尿病患者的心血管事件发生率。脑血管病患者11,354例，
19、其中3,809例合并糖尿病，Am J Cardiol 2010;105(5):667-71100.16.006.02031.20%31.20%19.10%36.10%38.10%22.30%0%5%10%15%20%25%30%35%40%住院死亡或致残6个月死亡或致残率6个月卒中复发率无糖尿病有糖尿病卒中合并糖尿病患者的预后显著更差stroke.2011;42:2758-2762P0.0001P0.0001P0.0001发生率中国国家卒中登记（CNSR）数据中国国家卒中登记（CNSR）数据，共连续纳入2007-2008年的急性脑卒中住院患者，其中3,483例是糖尿病患者，随访3-6个月看疾病
20、的预后。100.16.006.021CAPRIE研究中有3,866例合并糖尿病。CAPRIE研究：对糖尿病患者，氯吡格雷较阿司匹林获益更加显著RRR：氯吡格雷 vs. 阿司匹林合并糖尿病的患者复合事件（卒中、心肌梗死和血管性死亡和缺血或出血事件再住院）相对风险下降率（RRR）7.9%12.5%-14%-12%-10%-8%-6%-4%-2%0%CAPRIE总人群RRRP0.05211P0.0531. Arch Intern Med 2004;164(19):2106-2610 2.Am Heart J 2000;140(1):67-73 3. Am J Cardiol 2002;90(6):6
21、25-628100.16.006.022氯吡格雷显著降低卒中合并糖尿病患者的卒中复发风险，且优于阿司匹林12.70%17.70%21.50%11.80%15.60%17.70%0%5%10%15%20%25%非糖尿病患者合并糖尿病患者胰岛素治疗患者阿司匹林325mg/天氯吡格雷75mg/天92138终点事件发生率来自CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，其中3,866例合并糖尿病，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。终点事件：心梗、卒中、血管性死亡或因缺血或出血
22、再入院P=0.042P=0.106P=0.096Am J Cardiol. 2002;90(6):625-8.100.16.006.023缺血性事件合并糖尿病患者的研究终点一致显示氯吡格雷优于阿司匹林Bhatt DL, et al. Am J Cardiol. 2002; 90(6): 625-8.氯吡格雷更好阿司匹林更好多因素回归分析经基线特征校正，显示氯吡格雷治疗是终点事件获益更多的独立预测因子，与阿司匹林相比，风险比为0.869，P=0.032 CAPRIE研究中随机接受氯吡格雷或阿司匹林治疗的3866例动脉粥样硬化伴糖尿病患者，对比2组患者缺血性事件和出血不良事件，首要复合终点事件为血
23、管性死亡、MI、全因卒中和缺血或出血事件导致再次住院。100.16.006.024氯吡格雷更好阿司匹林更好缺血性事件合并糖尿病患者，氯吡格雷较阿司匹林再次住院风险显著下降14.5%，出血事件风险也显著下降37%15.6%2.8%13.3%1.8%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%再次住院（缺血或出血）任何出血事件阿司匹林氯吡格雷304/195255/1952255/191434/1914P=0.047P=0.031相对风险下降14.5%相对风险下降37.0%Bhatt DL, et al. Am J Cardiol. 2002; 90(6): 625-8.CAPRIE研究中随机
24、接受氯吡格雷或阿司匹林治疗的3866例动脉粥样硬化伴糖尿病患者，对比2组患者缺血性事件和出血不良事件，首要复合终点事件为血管性死亡、MI、全因卒中和缺血或出血事件导致再次住院。发生率(95%CI 0.2-26.7)(95%CI 3.8-58.7)100.16.006.025中国约15.16%的缺血性卒中患者合并多血管床病变，但可能被低估Meng X,et al. Neurol Res 2015;37(5):415-42015.16%84.86%中国卒中登记数据（CNSR）合并多血管床病变西方国家为30-40%；专家指出，中国这个比例可能被低估100.16.006.026多部位血管病变是缺血再发
25、的强独立预测因素 Bhatt DL, et al. JAMA. 2010; 304(12):1350-7.REACH 4年随访数据表明，多部位血管病变是增加缺血事件再发风险 (HR 1.99; 95% CI, 1.78-2.24;P0.001)100.16.006.0274.077.355.547.769.217.05012345678910单疾病床整体(n=42 716)CAD+CVD(n=5 339)CAD+PAD(n=3 264)CVD+PAD(n=939)CAD+CVD+PAD(n=1 132)多血管床病变整体(n=10 674)发生复合终点事件的患者比例(%)多血管床病变患者复合终点
26、事件（心血管死亡、心梗或卒中）的发生率显著增加Steg PG, et al. JAMA. 2007;297(11):1197-1206复合终点事件：心血管死亡、心梗或卒中100.16.006.02812.5819.8123.1121.9526.2921.68051015202530单疾病床整体(n=42 716)CAD+CVD(n=5 339)CAD+PAD(n=3 264)CVD+PAD(n=939)CAD+CVD+PAD(n=1 132)多血管床病变整体(n=10 674)发生复合终点事件的患者比例(%)多血管床病变患者复合终点事件（心血管死亡、心梗、卒中或AT住院）的发生率显著增加Ste
27、g PG, et al. JAMA. 2007;297(11):1197-1206复合终点事件：心血管死亡、心梗、卒中或动脉粥样硬化事件住院（TIA、不稳定性心绞痛或PAD恶化）100.16.006.029随着血管病变部位的增加，缺血性事件发生率显著增高5.31%12.58%21.14%26.27%0%5%10%15%20%25%30%0(n=11 587)1(n=42 716)2(n=9 542)3(n=1 132)发生缺血事件的患者比例血管病变部位数P0.001 REACH研究， 将仅含多危险因素（3个）的患者的病变部位设为0，包括有无症状性的颈动脉斑块及踝臂指数降低的人群；多部位动脉粥样
28、硬化性心血管疾病指脑血管疾病、冠状动脉疾病、外周动脉疾病中至少包含两项。缺血事件：血管源性死亡、心肌梗死、卒中、或因动脉粥样硬化事件入院Steg PG,et al.JAMA 2007;297(11):1197-1206100.16.006.030CAPRIE研究：缺血事件（MI/IS)复发患者服用氯吡格雷较阿司匹林获益增加较整体人群更为显著 CAPRIE研究亚组分析，旨在评价缺血性事件（缺血性卒中/心梗）复发患者的缺血性事件复发风险，以及比较氯吡格雷较阿司匹林对此类患者的疗效（N=4,496）。-16%-14%-12%-10%-8%-6%-4%-2%0%CAPRIE总人群缺血事件（缺血性卒中和
29、/或心梗）复发患者P=0.045RRR（氯吡格雷 vs. 阿司匹林）P=0.043主要终点事件（缺血性卒中、心梗或血管性死亡）相对风险下降（RRR）缺血性卒中、心梗、再住院（因心绞痛、跛行、外周缺血、TIA、心肌缺血）相对风险下降（RRR）-14%-12%-10%-8%-6%-4%-2%0%CAPRIE总人群缺血事件（缺血性卒中和/或心梗）复发患者P=0.006P=0.039RRR（氯吡格雷 vs. 阿司匹林）8.7%14.9%9.0%12.0%Stroke 2004;35(2):528-532(95%CI 0.3-16.5)(95%CI 0.3-27.3)(95%CI 0.6-22.1)10
30、0.16.006.031对合并多血管病变患者，氯吡格雷较阿司匹林获益更加显著RRR：氯吡格雷 vs. 阿司匹林多血管床病变患者复合事件（卒中、心肌梗死和心血管死亡和缺血或出血事件再住院）相对风险下降率（RRR）7.9%12.4%-14%-12%-10%-8%-6%-4%-2%0%CAPRIE总人群RRRArch Intern Med 2004;164(19):2106-2110100.16.006.032台湾研究：氯吡格雷较阿司匹林显著降低PAD伴卒中史患者的缺血性卒中复发风险一项在台湾开展的基于人群的回顾性队列研究，共纳入1686例PAD伴卒中史患者。采用改良Charlson合并症指数评分匹
31、配模型对阿司匹林和氯吡格雷在终点事件发生风险方面进行分析。结果显示，氯吡格雷可显著降低缺血性卒中复发风险。1. Lee WH, et al. Circ J, 2013; 77(4): 1046-1052100.16.006.033台湾研究：氯吡格雷较阿司匹林显著降低PAD伴卒中史患者出血事件的发生风险1. Lee WH, et al. Circ J, 2013; 77(4): 1046-1052氯吡格雷风险更高氯吡格雷风险更低0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 0.64（0.31-0.96）出血事件HR（95%CI）36%100.16.006.034总结l 我国卒中复发率高，卒中复发高危人群约占卒中患者的50%，应重视卒中复发高危人群的管理l 抗血小板治疗是卒中复发高危人群规范化管理的重要部分l 复发缺血性卒中患者、合并糖尿病的卒中患者、合并多血管床病变（既往CVD，外周动脉疾病）的卒中患者均是卒中复发高危人群l 针对卒中复发高危患者，应个体化抗血小板治疗100.16.006.035谢谢大家！该信息仅供医学和科研参考，赛诺菲不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本产品。本材料仅供医疗卫生专业人士使用。100.16.006.036
