1、肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗肿瘤合并VTE的诊治广州医科大学附属第一医院呼吸疾病国家重点实验室刘恒肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗 概述 诊断 预防与治疗 文献复习定义流行病学发病机制肿瘤合并VTE的诊治肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗静脉血栓栓塞症的概念DVT和和PE也可理解为：也可理解为： 一种疾病的两个阶段一种疾病的两个阶段肺栓塞深静脉血栓形成仅供内部培训使用仅供内部培训使用 静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE)： 是指血液在静脉内不正常的凝固，使管腔部分或完全阻塞 VTE包括： 深静脉血栓形成（DVT） 肺栓塞（PE）肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗概述：流行病学
2、VTE是主要致死性疾病之一VTE的年死亡人数是乳腺癌或艾滋病死亡数的45倍1,2美国每年肺栓塞症（PE）约30万人死亡1VTE住院患者致死率12% 1 PE: 老年患者年死亡率达 39% 3DVT: 老年患者年死亡率达 21% 3PE是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4ACS. Breast cancer facts and figures. 2001.Anderson, et al. Arch Intern Med 1991.Kniffin WD Jr, et al. Arch Intern Med 1994;154(8):861-6.Clagett, et al. Chest 1995;
3、108:312S-334S.肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗概述：流行病学 所有VTE中:u20%发生于肿瘤患者uVTE 提示患者可能患隐匿性肿瘤u10%特发性VTE患者2年内发现肿瘤所有肿瘤患者:u15%发生有症状的VTEu50%尸检发现VTEu20%反复发生VTEu25%发生双侧DVTLee AY.Circulation.2003. Bura et. al., J Thromb Haemost 2004;2:445-51 肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗尸检资料合并肺栓塞合并肺栓塞Treign CL, Maus TP，Sheedy II PF，et alRadiology，1995;194(2)：
4、313-319肿瘤类型与VTE肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗癌症患者相关VTE风险因素危险因素VTE发生率癌症手术2040中心静脉导管321无行动能力14化疗810激素治疗2肿瘤治疗相关的VTE风险Hillen Ann Oncol 2000 肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285入院后183天内的死亡机率 0 20 40 60 80 100 120140 160 1800.200.401.000.800.60DVT/PE 和恶性肿瘤恶性肿瘤单纯DVT/PE非恶性肿瘤Number of Daysrobability of Death
5、癌症合并VTE死亡率大幅升高肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗Kroegel C,et al. Respiration 2003;70:730. 肿瘤直接侵蚀 中心静脉置管 手术，化疗、放疗对血管内皮损伤 肿瘤分泌的细胞因子对血管内皮细胞的影响 长时间卧床（术后，体弱） 肿瘤对血管压迫 瘤栓阻塞 肿瘤相关促凝因子及细胞因子 内皮细胞防御机制受损 肿瘤C与内皮C、血小板、单核巨噬C间相互作用增加仅供内部培训使用仅供内部培训使用发病机制维柯氏三特征高凝状态：循环瘀滞：血管壁损伤：Paul C ,Hematological Oncology 2006;24:126-133Rudolf Virchow (1
6、821-1902)肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗肿瘤细胞凝血系统生长侵蚀转移新生血管促凝纤溶抗纤溶生长因子细胞因子Nicole M.Journal of Clinical Oncology2009;27(29):4902-1911Paolo P.Lancet 2005;6:401-410AY.Circulation.2003.肿瘤细胞和凝血系统的相互反馈肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗 概述 诊断 预防与治疗 文献复习临床表现实验室检查影像学检查肿瘤合并VTE的诊治肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗诊断：临床表现典型症状浅表血栓性静脉炎(SVT)深静脉血栓形成(DVT)肺栓塞(PE) 局部触痛、红斑 坚硬
7、条索 超声检查DVT阴性 疼痛 静脉血栓所致同侧肢体远端水肿，沉重感，或锁骨上区水肿 不明原因呼吸急促 胸痛 心动过速 情绪不安 晕厥 氧饱和度下降肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗 血常规，PT，aPTT 血清肌酐 D二聚体（D-Dimer）u对确诊PE-DVT价值不大（D-二聚体异常升高疾病：急心梗、肺炎、心竭、癌症、近期手术）u不推荐D-二聚体作为肿瘤患者的PE诊断诊断：实验室检查肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗诊断：影像学检查DVT/SVTPE 静脉超声 多普勒静脉超声检查是初步诊断DVT的首选静脉影像学方法。 多普勒超声可以进行静脉加压分析和静脉血流多普勒成像，目前认为血管加压检查评估更权威。
8、 CT扫描 MRI 静脉造影CT血管造影（CTA） 初步诊断PE的首选成像方法VQ扫描肺血管造影（目前很少用）胸片肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗 概述 诊断 预防与治疗 文献复习预防治疗抗凝药物肿瘤合并VTE的诊治肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗一般性患者风险因素 肿瘤进展期 晚期癌症 风险更高的癌症类型：膀胱癌; 脑瘤; 妇癌; 肺癌; 淋巴瘤; 骨髓增殖性疾病; 胰腺癌; 胃癌; 睾丸癌 局部大面积淋巴结病变伴外部血管压迫 家族性和/或获得性高凝状态(包括妊娠) 内科合并症：感染、肾病、肺病、充血性心力衰竭、动脉血栓栓塞症 体力状态差 高龄如果联合以下风险因素，门诊化疗高风险患者 活动性癌症伴V
9、TE高发率：胃癌、胰腺癌、肺癌、淋巴瘤、妇科癌症、膀胱癌和睾丸癌 化疗前血小板计数300109/L 化疗前WBC10109/L 血红蛋白1.6 g/dL 进展性 高粘状态肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗全球针对肿瘤患者VTE的指南规范很多以规范和改善肿瘤患者VTE的合理预防和治疗美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的肿瘤相关静脉血栓栓塞性疾病；美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国国立卫生研究院（NIH）、美国胸科医师学会（ACCP）、国际血栓与止血学会（ISTH）相继颁布多项指南和专家共识；我国于2014由中国临床肿瘤学会（CSCO）、中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）及中华医学会
10、血液分会白血病淋巴瘤委员会组织专家制定更新了中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家共识建议住院肿瘤患者的VTE风险需要评估：根据Khorana评估模型或根据Caprini风险评估模型肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗Khorana 评估量表（针对门诊化疗患者）2008年，由Alok Khorana博士设计，评估化疗相关的门诊患者VTE风险患者特征分值癌症发生的位置：非常高风险的癌症类型： 胃，胰腺，脑，2高风险的癌症类型： 肺，淋巴，消化道，膀胱，睾丸，肾1化疗前的血小板计数 350,000/uL1血红蛋白水平10g/dL,或在使用红细胞生长因子1化疗前白细胞计数11,000/uL1BMI 35
11、kg/m21高风险： 3分中等风险：12分低风险： 0分JCO June 10, 2013 vol. 31 no. 17 2189-2204肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗PROTECHE研究：进一步验证了Khorana评估模型的有效性以及LMWH预防的有效性PROTECHE研究（1150例门诊肿瘤患者）显示：对于Khorana评分3分的患者，VTE发生率更高（ 11.1% vs. 3.0% ）（与Khorana评分0-2分的患者相比）采用LMWH预防，降低VTE发生风险（4.3% vs. 11.1%），NNT=15（每预防15例患者避免一例VTE的发生）PROTECHE研究显示： Khorana
12、评分3分的患者，不采取预防，VTE发生率为11%，经LMWH预防后，VTE发生率为4.3%Verso M, et al. Intern Emerg Med. 2012 Jun;7(3):291-2. 肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗Caprini风险评估模型（适用于内科和外科住院患者的VTE风险评估，被2012 ACCP指南采用）CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e227Se277SVTE风险分度Caprini评分不采取预防措施VTE发生率极低度危险00.5%低度危险121.5%中度危险343.0%高度危险56.0%中高危患者可以使用LMWH或UFH预防肿瘤相关深静脉血栓预防与治
13、疗接受化疗的肿瘤住院患者VTE预防 鼓励对所有住院肿瘤患者进行VTE风险评估1u可根据Khorana评估模型，高风险患者进行VTE预防u或根据Caprini评分系统进行VTE风险评估，中高风险者进行VTE预防 推荐的预防药物：u建议LMWH或低剂量UFH （2012 ACCP指南）u对于接受“沙利度胺或来那度胺治疗多发性骨髓瘤患者”，建议采取LMWH或阿司匹林（2015 ASCO指南）中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤与血栓专家共识委员会.中国肿瘤临床.2015; CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e227Se277 http:/www.asco.org/guidelines/
14、vte肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗VTE预防：预防方法Caprini预防建议临床实践药物预防还应遵循药物说明书和药物审批情况肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗VTE预防：住院患者（卧床4天）肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗VTE预防：非住院患者肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗VTE预防机械：IPCGCS药物：低分子肝素普通肝素磺达肝癸钠华法林肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗VTE治疗推荐 一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗（疗程5-7天）可选普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射或磺达肝癸钠如选华法林长期用药，应有至少5-7天过渡期，联用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠），直至INR2。DVT肿
15、瘤患者应接受3-6个月以上的低分子肝素或华法林治疗合并PE的患者应接受6-12个月以上的治疗推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）：近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性VTE的预防治疗肿瘤进展或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗抗凝药物的作用靶点X因子Xa因子II因子IIa因子纤维蛋白原纤维蛋白IX因子VII因子Xa因子抑制剂低分子肝素普通肝素维生素K拮抗剂维生素K拮抗剂肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗预防与治疗：抗凝药物u 普通肝素需监测APTT，血小板计数长期应用肝素可能会导致骨质疏松u 低分子肝素无需常规监测生物利用度接近90严重出血并发症
16、较少，较安全u 维生素 K 拮抗剂 需常规监测INR值 易受许多药物及富含维生素K食物的影响u Xa因子抑制剂磺达肝癸钠 高度选择性X因子间接抑制剂 安全性优良肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗预防与治疗：抗凝药物的使用药物名称VTE预防VTE治疗逆转药物普通肝素5000IUQ8h；IU负荷剂量：80IU/kg维持剂量：18IU/kg/hI.V. by drip鱼精蛋白低分子肝素依诺肝素40mgQd；I.H.1mg/kgQ12h；I.H达肝素5000UQd；I.H.100U/kgQ12h；I.H.人工合成戊糖磺达肝癸钠2.5mgQd；I.H.50-100kg:7.5mg,Qd100kg:10mg,Q
17、drhFVIIa维生素K拮抗剂华法林5-10mg/Qd;INR:2-3用于长期治疗预防复发rhFVIIa凝血酶原复合物肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗预防与治疗：抗凝药物的使用禁忌u 活动性出血慢性、显性出血48小时活动性出血，24小时内输血多于2U(800ml)u 凝血功能异常血小板减少（50109/L）血小板功能异常（药物，尿毒症，造血异常）凝血因子异常（VIII因子缺乏，严重肝病）PT/aPTT升高（不含狼疮抑制剂）u 器官出血风险近期中枢神经系统出血，有出血风险的颅内/脊髓损伤近期行有高出血风险的大手术脊髓麻醉和腰麻穿刺高跌倒风险（头颅外伤）肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗 概述 诊断 预防与
18、治疗 文献复习肿瘤合并VTE的诊治肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗来源：Oncologist. 2017 Sep 26肺癌患者静脉血栓栓塞症及早期死亡的预测研究：一项全球前瞻性研究（CANTARISK）影响因子：4.962肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗不吸烟的腺癌患者VTE的发生显著低于其他非小细胞肺癌患者肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗VTE风险评分（VTE-RS）与VTE的发生无显著关联VTE-RS评分与VTE1 1分：分：20%20%2 2分：分：24%24%3 3分：分：36%36%未登记：未登记：25%25%VTE风险评分（VTE-RS）与6个月后患者死亡率相关肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗肺腺
19、癌突变状态预测发生血栓栓塞事件的风险来源：Multidisciplinary Respiratory Medicine 2017 ,12 (1):16肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗基因突变组（EGFR，ALK突变）无VTE时间长于阴性组TKI治疗患者无VTE时间长于单独化疗或进行TKI以外的联合治疗肺腺癌突变状态预测发生血栓栓塞事件的风险无VTE事件时间无VTE事件时间肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗来源：Thrombosis & Haemostasis , 2016 , 116 (4) :618癌症患者预防静脉血栓栓塞临床实践指南影响因子：5.627肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗癌症患者预防静脉血栓
20、栓塞国际循证临床实践指南（International Consensus Group 2013 ）癌症外科患者推荐使用LMWH或小剂量常规肝素；药物预防应在术前12-2小时开始，并持续至少7-10天；无证据支持哪一种LMWH优于另一种LMWH1A没有证据支持磺达肝癸钠能作为LMWH的替代物2C推荐使用高预防剂量的LMWH1A癌症患者经重大剖腹手术后的经过延长预防（4周）显示VTE风险高，出血风险低2B对于接受腹腔镜手术的癌症患者与剖腹手术一样推荐使用LMWH进行VTE预防指南除非药物方法禁忌，机械预防不推荐作为单一预防方法2C肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗癌症患者预防静脉血栓栓塞国际循证临床实践
21、指南（International Consensus Group 2013 ）住院以及行动不便癌症患者推荐用LMWH，UFH或磺达肝癸钠预防1B接受化疗的患者不建议常规预防1B对于局部晚期或转移性胰腺癌1B或肺癌2B癌症化疗患者，出血风险较低的患者可能需要进行VTE初步药物预防沙利度胺或来那度胺联合类固醇和/或化疗治疗的患者，推荐使用VTE预防;低或治疗剂量的VKA、预防性剂量的LMWH和低剂量的阿司匹林具有相似的效果，但这些方案的疗效尚不清楚2C肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗癌症患者评估LMWH或ULMWH对比安慰剂对预防血栓形成作用PROTECHT与SAVE-ONCO研究显示应用LMWH可显
22、著降低VTE风险肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗癌症患者评估LMWH或ULMWH对比安慰剂对预防血栓形成作用FRAGMATIC试验，标准治疗的达肝素使肺癌患者的VTE风险从9.7%降低到5.5%（P = 0.001），但增加了临床相关的非严重出血情况。肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗低分子肝素依诺肝素治疗小细胞肺癌的随机III期试验：RASTEN试验来源：Annals of Oncology ，02 Nov 2017一项随机、多中心的标签开放试验，旨在调查新诊断一项随机、多中心的标签开放试验，旨在调查新诊断的的SCLCSCLC患者除标准治疗外增加超预防剂量的依诺肝素患者除标准治疗外增加超预防剂量的依诺
23、肝素（1mg/kg1mg/kg）对患者生存影响。）对患者生存影响。影响因子：11.855肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗 中位总生存期（OS），LMWH组为10.6个月，对照组为11.3个月， LMWH组对照组 （HR为1.11; 95CI为0.89-1.38; P=0.36） 1年生存率LMWH组为48%，对照组为47%。差异无统计学意义 (HR, 0.98; 95% CI 0.741.30; P=0.92）主要终点肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗次要终点（出血事件） 随访6个月，对照组VTE发生率显著高于LMWH组(8.5% vs2.5%) (HR, 0.31; 95% CI 0.110.84;
24、P=0.02）出血事件LMWH组发生率高于对照组，但绝大多数与临床无关；LMWH组：27例（14.5%），致死性3例 对照组： 8例 （4.2%） ，致死性1例VTE发生率肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗肺癌血栓预防与抗凝以及死亡率的Meta分析来源：Thrombosis Research , 2017 , 154 :28肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗11项RCT研究中：干预手段如剂量，路线，持续时间和抗凝类型都不尽相同肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗低分子肝素预防组发生VTE的风险下降50%（OR：0.50 CI: 0.380.66; I2: 0% ）VTE发生率总预防组（低分子肝素组（LMWH）、华法林组和普通肝素组）总死亡率有所下降。亚组分析，低分子肝素组与华法林组的死亡率无明显差异。抗凝药对死亡率的影响肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗结果-抗凝药对出血事件的影响 纳入8项RCT研究中，我们发现总预防组（低分子肝素组（LMWH）、华法林组和普通肝素组）的出血风险较高（OR：3.06） 亚组中，华法林组的出血风险最高（OR：5.42）肿瘤相关深静脉血栓预防与治疗
