1、药物临床试验（药物临床试验（I、II、III期）期）的研究内容与实施的研究内容与实施药物临床研究药物临床研究n1616世纪，哥伦布航海世纪，哥伦布航海n17471747年年5 5月月2020日，苏格兰海军军医日，苏格兰海军军医James LindtJames Lindt进行了坏血进行了坏血病临床试验，开创了临床试验的先河病临床试验，开创了临床试验的先河 n19481948年，第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病年，第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病的疗效的疗效里程碑里程碑n19511951年，宾西法尼亚大学的年，宾西法尼亚大学的Robert AustrianRobert Aust
2、rian教授发表了一教授发表了一个类似的试验，确立了青霉素在治疗肺炎球菌肺炎中的疗个类似的试验，确立了青霉素在治疗肺炎球菌肺炎中的疗效效n循证医学的兴起和发展只能依靠有良好设计的以病人为基循证医学的兴起和发展只能依靠有良好设计的以病人为基点的临床研究点的临床研究n药物临床试验药品注册药物临床试验药品注册药品注册药品注册药品注册：药品注册：国家食品药品监督管理局根据国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的控性等进行审查，并
3、决定是否同意其申请的审批过程。审批过程。 药品注册管理办法药品注册管理办法（20072007年年1010月月1 1日实施日实施）新药开发过程新药开发过程批准发明药品发明药品临床前临床前动物实验动物实验人体临床试验人体临床试验审批过程审批过程上市后监测上市后监测CMC:化学生产与控制药物上市的基本要求药物上市的基本要求安全安全有效有效可控可控人体试验人体试验所有的研究均是为了回答问题nwhatnhownwhy药物临床研究需回答的问题n核心：药物与人体的相互作用n什么样的药物剂量人体可以耐受？n药物对人体会产生什么样的药理作用？n人体对药物是任何处置的？其规律是如何？n剂量与疗效、安全性的关系？n
4、疗程与疗效、安全性的关系？长期用药特别需要关注n特殊人群的安全性和有效性n药物的相互作用n药物临床研究还需完成一个任务n为起草临床使用说明书提供人体试验依据n说明书的内容： 用法、用量 使用注意 用药禁忌 不同注册类别的药物要回答的问题不一样不同注册类别的药物要回答的问题不一样n1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未
5、批准的新适应症。 不同注册类别的药物要回答的问题不一样不同注册类别的药物要回答的问题不一样n2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。n3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。不同注册类别的药物要回答的问题不一样不同注册类别的药物要回答的问题不一样n4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作
6、用的原料药及其制剂。n5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。n6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。药物临床试验分期药物临床试验分期 I I 期：期：初步的临床药理学及人体安全初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。案提供依据。药物临床试验分期药物临床试验分期 II II期：期：治疗作用初步评价阶段。其目的治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为疗作用和安全性，也包括为I
7、IIIII期临床试期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。盲法对照临床试验。药物临床试验分期药物临床试验分期 III期：期：治疗作用确证阶段。其目的是治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物进一步验证药物 对目标适应症患者的治对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足
8、够样本量的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。随机盲法对照试验。药物临床试验分期药物临床试验分期 IV期：新药上市后应用研究阶段。其期：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。及改进给药剂量等。各期的目的和特点-期n药物初次引入人类n通常在少于100名的健康受试者（有时为患者）进行n通常设计用于了解PK药理作用剂量增加不良反应早期的有效性证据n研究的主要焦点：受试者的安全性（即：动物中
9、进行的临床前试验支持人类的用药剂量和持续时间吗？）获取足够的数据，以便具备足够的证据设计大型的期临床试验各期的目的和特点-期n对照对照临床试验设计用于确定：初步疗效n短期暴露的药物不良反应n期一般分为两个阶段na：可能有效的剂量范围（每项研究75-100名），剂量/疗效，剂量/不良反应n b：为较大型的试验（每项研究100-400名患者），用于确定最有效的剂量范围，以便确定确切的期研究的剂量各期的目的和特点-期n确证阶段，通常几百到几千名受试者n适当的疗效和安全性终点n合适的剂量n良好的对照n使用最终上市的剂型和规格n为制定说明书提供依据FDA指导原则FDA指导原则SFDA指导原则CDE电子刊
10、物ICH:药品注册的国际技术要求n1991年，比利时的布鲁塞尔，美国年，比利时的布鲁塞尔，美国FDA、美国制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制美国制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制药工业协会、日本的厚生省、日本制药工药工业协会、日本的厚生省、日本制药工业协会（美、欧、日三方）发起成立业协会（美、欧、日三方）发起成立“人人用药物注册技术国际协调会议用药物注册技术国际协调会议” n以后每以后每2年召开一次会议，共同商讨制定年召开一次会议，共同商讨制定药物临床试验的相关国际标准药物临床试验的相关国际标准ICH药品注册的国际技术要求药品注册的国际技术要求-临床部分临床部分nE1：人群暴露程度：评价无生命威胁
11、条件下长期治疗药物的临床安全性nE2A：临床安全性数据管理：加速报告的定义与标准nE2B ：临床安全性数据管理指南的修订版本个例安全性报告传递的数据要素nE2C ：临床安全性数据管理：上市药品定期安全性更新报告nE2D ：上市后安全性数据管理：快速报告的定义与标准nE2E ：药物警戒计划nE3 ：临床研究报告的结构和内容nE4 ：药品注册所需的量效关系资料nE5 ：接受国外临床资料的种族影响因素ICH药品注册的国际技术要求药品注册的国际技术要求-临床部分临床部分nE6 ： GCPnE7 ：特殊人群的研究：老年医学nE8 ：临床研究的一般考虑nE9 ：临床试验的统计学指导原则nE10 ：临床试验
12、中对照组的选择nE11：儿科人群中的医学产品临床研究nE12A：抗高血压新药临床评价原则nE14：非抗心率失常药物所致QT/QTc间期延长及潜在致心率失常作用的临床评价期耐受性试验受试者选择n入选标准：健康志愿者（必要时为轻型患者）健康志愿者（必要时为轻型患者）年龄在年龄在 18185050岁，男女各半（男科和妇科岁，男女各半（男科和妇科用药除外）用药除外）体重在标准体重的体重在标准体重的10%10%范围范围心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围知情同意，志愿受试知情同意，志愿受试期耐受性试验受试者选择n排除标准：排除标准：妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体
13、药物情况而定）妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）有重要的原发性疾病有重要的原发性疾病精神或躯体上的残疾患者精神或躯体上的残疾患者怀疑或确有酒精、药物滥用病史怀疑或确有酒精、药物滥用病史具有较低入组可能性情况（如体弱等）具有较低入组可能性情况（如体弱等）过敏体质过敏体质( (两种以上药物、食物、花粉两种以上药物、食物、花粉) )患有可使依从性降低的疾病患有可使依从性降低的疾病研究者认为依从性差的志愿者研究者认为依从性差的志愿者单次给药耐受性试验设计单次给药耐受性试验设计n总数总数 20-40 20-40 人，每人每天只用人，每人每天只用1 1个剂量个剂量n确定起始剂量和最大剂量确定起
14、始剂量和最大剂量n在起始和最大剂量范围内，预设在起始和最大剂量范围内，预设6-86-8个剂量组个剂量组n试验从低剂量组开始，用试验从低剂量组开始，用 2-4 2-4 人，接近预计人，接近预计的治疗量后，每组的治疗量后，每组 6-8 6-8 人人n第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验量组试验n有时单次给药量可在有时单次给药量可在1 1日内分次给予（如滴鼻日内分次给予（如滴鼻液无法大量用药，服药体积过大等）液无法大量用药，服药体积过大等）n一般设安慰剂对照一般设安慰剂对照单次给药试验起始剂量估计单次给药试验起始剂量估计n有同样药临床耐受性试验参考
15、（国外文有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量献），取其起始量1/21/2作为起始剂量作为起始剂量n有同类药临床耐受性试验参考，取其起有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量始量1/41/4作为起始剂量作为起始剂量n同类药临床有效量的同类药临床有效量的1/101/10n无参考时，根据临床前动物试验结果，无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量推算起始量由临床前资料估算单次给药起始剂量由临床前资料估算单次给药起始剂量nBlach well法：法： 敏感动物敏感动物 LD50的的1/600 或最低有毒量的或最低有毒量的 1/60n改良改良Blach well法法 (考虑安全性考虑安全
16、性)： 两种动物急毒试验两种动物急毒试验 LD50的的1/600 及两种动物长毒的有毒量的及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量以其中最低者为起始剂量nDollry法法 (考虑有效性）：考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100n改良改良Fibonacci法法 (起始量较大，用于抗癌药起始量较大，用于抗癌药) ： 小鼠急毒小鼠急毒 LD10的的1/100 或大动物最低毒性剂量的或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30单次给药最大剂量的估计单次给药最大剂量的估计n同一药、同类药，或结构相近的药物的同一药、同类药，或结构相近的药物的单次
17、最大剂量单次最大剂量n动物长期毒性试验中引起中毒症状，或动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的脏器出现可逆性变化的剂量的 1/101/10n动物长期毒性试验中最大耐受量的动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/5-1/21/2n最大剂量范围内应包括预期的有效剂量最大剂量范围内应包括预期的有效剂量n注意可操作性注意可操作性单次给药试验递增方案单次给药试验递增方案( (爬坡试验）爬坡试验）n(1) 费氏递增法费氏递增法(改良改良 Fibonacci 法法): 开始递增快开始递增快,以后按以后按+1/3递增递增,即即 +100%, +67%, +50%, +30%+35%,
18、 以后均按以后均按 +1/3 递增递增 I 期临床研究的递增方案期临床研究的递增方案-试验次数试验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 费氏递增费氏递增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 501/1 递增递增 1 2 4 8 16 32 64 1281/2 递增递增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 871/3 递增递增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24-n(2)定比递增法定比递增法 +1/1危险危险,+1/3太慢太慢,+1/2也少用也少用多次给药试验设计多次给药
19、试验设计n预做预做2 2个剂量组，个剂量组，12-1612-16人，每组人，每组6-86-8人，男女各半人，男女各半n按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行进行n如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验另一组试验n如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行一组试验一组试验n每天单次，体积过大可多次用药每天单次，体积过大可多次用药n用药时间：健康志愿者用药时间：健康志愿者5-105-10天；如为轻型患者受试，天；如为轻型患者受试
20、，可按预期疗程用药可按预期疗程用药耐受性耐受性试验的实施试验的实施n确定研究中心和确定研究中心和PIPIn研究方案设计，记录表编制，研究方案设计，记录表编制，SOPSOP制定制定n伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书等伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书等n试验药物、材料等的准备试验药物、材料等的准备n研究人员培训，研究人员培训，I I期病房的准备期病房的准备n体检初选自愿受试者，合格者入选体检初选自愿受试者，合格者入选n合格入选的受试者签署知情同意书合格入选的受试者签署知情同意书n单次耐受性试验单次耐受性试验n多次耐受性试验多次耐受性试验n数据录入与统计分析数据录入与统计分析n总结报告总
21、结报告药代动力学研究药代动力学研究n健康志愿者药代动力学研究健康志愿者药代动力学研究 n目标适应症患者的药代动力学研究目标适应症患者的药代动力学研究 患者的疾病状态可能会改变药物的药代动力学特性，如心力衰竭患者由于循环淤血影响药物的吸收、分布及消除，内分泌疾病如糖尿病、甲亢或甲低会明显影响药物的分布和消除，其它如消化系统疾病、呼吸系统疾病均可影响药物的药代动力学特征。 n特殊人群药代动力学研究特殊人群药代动力学研究 肝功能损害患者的药代动力学研究 肾功能损害患者的药代动力学研究 老年人药代动力学研究 儿科人群药代动力学研究 n药物相互作用研究药物相互作用研究n生物等效性研究（按期程序进行管理）
22、、临床试验设计原则n伦理原则n科学原则对照原则 重复原则随机原则 均衡原则 试验方案包括的内容l（一）试验题目；l（二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；l（三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；l（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；l（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；l（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；l（七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的
23、规定，以及对包装和标签的说明；试验方案包括的内容l（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；l（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；l（十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；l（十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；l（十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；l（十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；l（十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；l（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；试验方案包括的内容l（十六）统计分析计划，
24、统计分析数据集的定义和选择；l（十七）数据管理和数据可溯源性的规定；l（十八）临床试验的质量控制与质量保证；l（十九）试验相关的伦理学；l（二十）临床试验预期的进度和完成日期；l（二十一）试验结束后的随访和医疗措施；l（二十二）各方承担的职责及其他有关规定；l（二十三）参考文献。、期试验设计需重点考虑的要点 n研究目的：回答什么问题？研究目的：回答什么问题？n总体设计：设计的类型，随机化分组方法，盲总体设计：设计的类型，随机化分组方法，盲态水平，是单中心还是多中心。设计类型一般态水平，是单中心还是多中心。设计类型一般分为平行组设计、交叉设计、析因设计、成组分为平行组设计、交叉设计、析因设计、成
25、组序贯设计序贯设计 n对照组的选择：包括阳性药对照、安慰剂、空对照组的选择：包括阳性药对照、安慰剂、空白对照、剂量对照等白对照、剂量对照等 、期试验设计需重点考虑的要点n试验对象的选择试验对象的选择 n样本量样本量 n治疗方案治疗方案 n观察指标观察指标 n评价指标评价指标举例n题目题目： 多中心、随机、研究医生盲评价多中心、随机、研究医生盲评价ABC对照对照( 万古霉素万古霉素,或万古霉素转换为半合成青霉素或万古霉素转换为半合成青霉素-氯唑西林氯唑西林)治疗中国受试者复杂性皮肤和皮肤治疗中国受试者复杂性皮肤和皮肤结构感染结构感染(CSSSI) 有效性和安全性有效性和安全性n目的：目的： 评价
26、评价ABC对照万古霉素或万古霉素转换为半合对照万古霉素或万古霉素转换为半合成青霉素类药物（氯唑西林）治疗革兰阳性菌成青霉素类药物（氯唑西林）治疗革兰阳性菌复杂性皮肤和皮肤结构感染（复杂性皮肤和皮肤结构感染（cSSSI）的安全）的安全性、耐受性及有效性、耐受性及有效性 n总体设计：总体设计： 多中心、随机、研究医生盲、阳性药物多中心、随机、研究医生盲、阳性药物平行对照平行对照 n对照组的选择对照组的选择: 根据适应症复杂性皮肤和皮肤结构感染的特根据适应症复杂性皮肤和皮肤结构感染的特点，选择万古霉素或万古霉素转换为半合成青点，选择万古霉素或万古霉素转换为半合成青霉素（氯唑西林）为对照药霉素（氯唑西
27、林）为对照药试验对象的选择-入选标准入选标准 1.年龄在1870岁之间的住院患者，国籍中国，性别不限；2.诊断为已知或怀疑的革兰阳性菌导致的复杂性皮肤和皮肤结构感染；包括深部软组织感染或要求有显著的手术干预的感染；3.必须存在下述皮肤感染临床症状、体征中的至少2项：a.直肠体温38C，或 口腔体温37.5C； b. WBC 计数10 x109/L，或伴带状中性粒细胞比例10%; c. 疼痛和（或触痛）；d红斑 (延伸超过伤口边缘至少1cm)； e 肿胀和（或）硬结；f 脓液形成；4.在开始研究治疗之前48 小时内，应取得感染部位的合适样本，进行革兰染色和 培养，不能取得培养物样本的蜂窝织炎受试
28、者，可根据临床诊断纳入；5.同意参加本研究，并签署知情同意书。排除标准排除标准 1.已知有血流感染，即已知血培养检出有临床意义的病原菌（包括金黄色葡萄球菌血流感染）的受试者。 如果受试者基线时血培养检出有临床意义的病原菌（包括金黄色葡萄球菌），应中止研究治疗；2.需要手术治疗而手术本身可治愈感染或清除感染部位(如截肢术)的情况；3.要求对感染部位(如进行性坏死性感染)进行紧急手术干预的病情；4.诊断为骨髓炎；5.4小时内对补液或升压药无反应的休克或低血压(仰卧位收缩压80mmHg)或无尿(尿量20mL/hr)；排除标准排除标准6.研究纳入时患有肺炎、心内膜炎或脑膜炎的受试者；7.任何类型的血液
29、透析或腹膜透析；8.已知或怀疑对研究药物及其任何成分过敏者；9.妊娠或哺乳期妇女；10.需要使用非研究药物的全身抗菌药物，且目标致病菌对该种药物敏感；11.依从性差或生命垂危，不能完成疗程者；12.筛查或入选前1个月内已经接受任何其他试验药物的患者。病例中止标准病例中止标准 1.治疗期间病情加重，急需根据病情调整治疗方案时，需中止试验并进行适当处理，中止病例纳入临床疗效评价，计入无效；2.患者依从性不佳，医生要求中止，或者患者要求中止试验；3.出现不良事件，根据研究者意见需中止试验者，病例纳入安全性分析；4.发生严重不良事件，必须立即中止试验，但病例需统计 病例剔除标准病例剔除标准n误诊；n误
30、纳（符合排除标准）；n符合入选标准的病例入选后未服用本研究药物；n无治后记录；n违背研究方案，如违反合并用药规定。n剔除的病例应说明原因，其研究资料应保留备查。 脱落n受试者及家属要求退出者（难耐受、不愿意继续用药、失访等）；n医师令其退出者（依从性差、泄盲、病情加重或出现并发症需更改治疗方案等）；n出现重度不良事件需停药者；n未完成规定用药疗程而停药者n脱落率不超过20% 样本量n根据药品注册管理办法的要求，初步设计病例144例，最终研究病例数待临床批件下达后，由申办方、统计方和研究者根据试验设计和统计学研究计算病例数，但不低于144例 治疗方案n试验组给药方案试验组给药方案： 静脉注射，每
31、天2次，首次给药100mg，接着每次50mg。n对照组给药方案：对照组给药方案： 万古霉素：静脉注射，每次1g，每天2次 氯唑西林：静脉注射，每次2g，每天3次 对照组首先均接受万古霉素，而后病原体证实为对 氯唑西林敏感（如MSSA）的受试者可换用氯唑西林治疗，若受试者对氯唑西林过敏则可仍维持万古霉素的研究治疗 治疗方案疗程n试验组和对照组的静脉给药持续时间应为7-14 天，实际持续时间应根据研究者对受试者的治疗反应的判断而确定。 如研究者认为某一受试者需要超过14 天的治疗，可与医学监察人员讨论后决定是否延长这种治疗持续时间 观察指标-疗效 n所评价感染的原发部位的描述；n是否有感染的重要症
32、状(发烧、寒颤、局部疼痛、引流、肿胀)；n原发感染部位临床表现的程度(水肿、红斑、波动、硬化、坏死组织、排脓、触痛、溃疡)， 分别以无、轻微、中度、重度的尺度来衡量n体温n白细胞计数和分类n微生物学检查观察指标-安全性n不良事件n实验室检查疗效评价分级（微生物学）疗效评价分级（微生物学） n清除清除：在治疗后访视时，不使用有效抗菌素治疗的情况下，细菌培养中未培养出基线病原菌。n假定清除假定清除：由于感染症状明显改善，无可供培养的组织且受试者未使用可能有效的抗生素治疗，因此假定基线纳入时培养出的病原菌不能检出。n持续感染：持续感染：治疗后访视的细菌培养中持续存在基线纳入时培养出的病原菌。n假定持
33、续感染假定持续感染：临床治疗无效的受试者在治疗后未作访视细菌培养，或因继续接受有效的抗生素治疗而治疗结束培养为阴性，上述情况可假定基线纳入时培养出的病原菌持续存在, 即假定持续感染。n持续感染并耐药：持续感染并耐药：治疗后访视的细菌培养中持续存在基线时培养出的病原菌，且具有耐药性。n未知未知：由于受试者失访而不能获得培养结果或者接受有效的抗生素治疗而得到培养阴性结果（假定持续感染者除外）。 、期试验的一般流程期试验的一般流程-试验开始前试验开始前 n申办方必须获得SFDA的临床批件n在原来申报临床批件时的研究者手册基础上，重新修订，把国内外相关研究以及前期的临床研究（如期研究资料）添加至研究者
34、手册中，并更换版本号 n挑选主要研究机构、主要研究者和统计机构（人员），起草试验方案 、期试验的一般流程期试验的一般流程-试验开始前试验开始前n挑选合作研究机构和各中心主要研究者，召开方案讨论会，起草的方案需得到申办方的认可。参与的各方需要方案上签字表示同意该版本方案。根据起草的试验方案制订知情同意书、CRF、原始病历、各种记录表格等 n起草的方案向伦理委员会申报审查 、期试验的一般流程期试验的一般流程-试验开始前试验开始前n申办方与各研究机构签署临床试验委托合同 n申办方召集研究各方培训试验方案，该程序也在方案讨论时进行，待方案确定后再在各中心进行方案培训 n申办方按批准的试验方案准备试验药
35、物和各种材料、文件、试验用品等 n统计人员产生随机表，设盲（如需要） 、期试验的一般流程期试验的一般流程-试验开始前试验开始前n申办方制定数据管理方案 n申办方培训监查队伍，并进行人员分工 n申办方向各研究中心提交试验药物和各种材料、文件、试验用品等，试验药物必须按标准检验合格 n各研究中心确定合格的研究成员和人员分工，培训试验方案 、期试验的一般流程期试验的一般流程-试验开始前试验开始前n各研究中心根据试验要求准备各种试验硬件条件，包括必要的医疗设备、急救药品、试验药物储存设施等 n申办方将试验方案等材料向国家食品药品监督管理局、注册申请单位和临床试验机构所在地的省食品药品监督管理局备案 n
36、如有可能，申办方可为受试者和研究机构、研究者购买药物临床试验保险 、期试验的一般流程期试验的一般流程-试验进行中试验进行中n根据试验方案受试者入选标准，医生意向筛选受试者 n向意向受试者进行知情同意，并签署知情同意书n按入选标准、排除标准对受试者进一步筛选，符合条件者入组 n入组的受试者按随机原则接受相应的药物治疗 n研究者按试验方案流程图对每一位受试者进行临床试验，及时按要求检查、随访、记录，研究者应与受试者保持良好的联系，提高受试者的依从性 、期试验的一般流程期试验的一般流程-试验进行中试验进行中n申办方应与临床试验各机构保持密切联系，掌握试验进度和进展情况，协助解决试验中的各种问题，高度
37、关注药物临床试验过程的安全性事件，及时分析试验的风险 n监查员应及时监查试验质量，解决试验过程中的问题，做好数据核对 n如试验方案规定某些试验项目需在中心实验室检测的，各参加单位应及时将标本送至指定单位检查 、期试验的一般流程期试验的一般流程-试验进行中试验进行中n临床试验过程中申办方应随时提供有关临床试验新的信息资料 n临床试验过程中申报中如对试验方案、知情同意书，或向受试者提供的信息资料有新的修改补充时，均应申报伦理委员会审批或备案 n试验过程中知情同意书如进行了较大修改，如增加了安全性信息，对已进行试验的受试者需重新知情同意并签署知情同意书 n试验过程中受试者发生不良事件时，研究者应及时
38、处理和记录，对于治疗后出现有临床意义异常的实验室检查时，应继续随访至正常或稳定 、期试验的一般流程期试验的一般流程-试验进行中试验进行中n发生严重不良事件时，研究者应最大限度的保证受试者安全，并在规定时间内报告国家和省食品药品监督管理局、卫生行政部门、申办方和伦理委员会 n试验过程中接受各合理的质量控制（数据核实、数据溯源、规范记录等） 、期试验的一般流程期试验的一般流程-试验结束后试验结束后n申办方通知各研究中心终止（或中止）临床试验的时间 n各中心将剩余的试验药物退回申办方或在申办方的授权下销毁 n申办方收集CRF，统计方按试验方案的规定进行数据录入、统计、分析，盲法试验按规定程序进行破盲
39、 n统计过程出现的数据疑问，统计方向研究方提出疑问，研究方及时填写答疑表 、期试验的一般流程期试验的一般流程-试验结束后试验结束后n统计方根据统计结果撰写统计分析报告。n主要研究者根据统计分析报告，撰写总结报告n召开研究者会议，统计分析报告和总结报告进行讨论。n各研究中心按要求填写分中心小结表。n申办方、研究方、统计方对各种文件（包括原始记录）进行整理、归档保存。小结n伦理、科学、数据完整、真实n、期临床试验是一个十分漫长的过程，几乎每一步都可能失败n原来标准的、期临床试验过程正在发生深刻的变化，对于目前国际上很多正在开发的药物来说，这种概念已不存在，而是为证实是否需要进行下一步研究，更多的是排除nCMC（化学生产与控制）在整个临床开发周期中继续n成功的关键是管理、协调、合作以及坚实的科学基础和数据谢谢谢谢
