1、1 1抗癫痫药联合应用的共识抗癫痫药联合应用的共识中山大学附属第一医院神经科中山大学附属第一医院神经科周列民周列民2 2发布机构发布机构 苏格兰临床指导协作组苏格兰临床指导协作组(SIGN) 2003英国临床优化研究所英国临床优化研究所（NICE） 2004癫痫治疗的专家共识癫痫治疗的专家共识USA 2001，2005对新诊断的癫痫病对新诊断的癫痫病人均强调了单药治人均强调了单药治疗的重要性疗的重要性即第即第一次选择单药，第一次选择单药，第二次仍为单药二次仍为单药引引 言言 3 3不同策略癫痫无发作的比率不同策略癫痫无发作的比率Kwan P, Brodie MJ. N Engl J Med.
2、2000;342:314-319.第一种抗癫痫药第一种抗癫痫药单药控制无发作单药控制无发作47% 47% 所有策略仍无法控制所有策略仍无法控制36% 36% 多药控制无发作多药控制无发作3%3%第三种抗癫痫药第三种抗癫痫药单药控制无发作单药控制无发作 1% 1% 第二种抗癫痫药第二种抗癫痫药单药控制无发作单药控制无发作 13%13%初治癫痫患者初治癫痫患者(n=470)(n=470)4 4780例新诊断癫痫单药治疗的有效率例新诊断癫痫单药治疗的有效率 AEDs AEDs 有效例数及百分比（）有效例数及百分比（） 首次首次AEDAED 393 (50.4%) 393 (50.4%) 改换第改换第
3、2 2种种AEDAED 57 (7.3%) 57 (7.3%) 改换第改换第3 3种种AEDAED 8(1.0%) 8(1.0%) 再换其他再换其他AEDAED 4 (0.5%) 4 (0.5%) 有效率有效率 462(59.2%) 462(59.2%) Moharraj R. Eur J Neurol 2006;13:277-825 5 Seizure control in 50% 60% of patients Less side effects Avoidance of adverse AED interactions Easier management Lower cost单药抗癫痫治
4、疗的理由单药抗癫痫治疗的理由引引 言言6 6单药治疗的挑战单药治疗的挑战癫痫治疗的目标：癫痫治疗的目标：抗癫痫药物（抗癫痫药物（AEDAED）首要治疗目标是达到完全无发作）首要治疗目标是达到完全无发作， 并且并且最好无不良事件；降低发病或者致死率，以及提高病人生活质最好无不良事件；降低发病或者致死率，以及提高病人生活质量。量。癫痫病情不加以控制，可以导致很高的死亡率以及认知和行为癫痫病情不加以控制，可以导致很高的死亡率以及认知和行为功能的损伤，同时影响到病人的社会活动、教育等方面的能力。功能的损伤，同时影响到病人的社会活动、教育等方面的能力。* * 长期治疗结果研究和随机临床试验结果表明，第一
5、个单药长期治疗结果研究和随机临床试验结果表明，第一个单药AEDAED治疗的病人中，癫痫完全无发作的比例只有治疗的病人中，癫痫完全无发作的比例只有50%50%左右。左右。 Perucca E et al. Epilepsy Res 2000; 41:107-39; Mattson R.H. et al. NEJM 1992; 327:765-771.Leestma J. E. et al. Epilepsia 1997;38:47-55.; Sillanpaa M. et al. NEJM 1998; 338:1715-1722.7 7单药治疗的挑战单药治疗的挑战新观点：新观点：1, 然而，近十
6、年来随着不同作用机理和更良好耐受性的新型然而，近十年来随着不同作用机理和更良好耐受性的新型AED涌涌 现，使得单药治疗癫痫无效的病人有可能获得更有效更安全的联现，使得单药治疗癫痫无效的病人有可能获得更有效更安全的联 合用药治疗。合用药治疗。2, 在总给药剂量相当的情况下，除了明显的特异质反应或长期并发在总给药剂量相当的情况下，除了明显的特异质反应或长期并发 症以外，单药治疗和联合用药的剂量相关性毒副作用是相似的。症以外，单药治疗和联合用药的剂量相关性毒副作用是相似的。3, 单药治疗失败时，再以一种药物添加治疗，而非替换治疗，是一单药治疗失败时，再以一种药物添加治疗，而非替换治疗，是一 种可行合
7、理的方案。尤其是当第一种药物使得癫痫控制有所改善种可行合理的方案。尤其是当第一种药物使得癫痫控制有所改善 但控制又不满意，并且此时第一种药物又具有良好的耐受性时。但控制又不满意，并且此时第一种药物又具有良好的耐受性时。Kwan P et al. Seizure 2000; 9:464-468Josemir W et al. Epilepsia 2004; 45 s6:28-348 8单药治疗的挑战单药治疗的挑战新观点：新观点：4. 4. 第一种药物治疗失败后立即进行添加给药，要比等到使用第二种第一种药物治疗失败后立即进行添加给药，要比等到使用第二种 单药治疗再次失败后再进行添加给药更有效果单药
8、治疗再次失败后再进行添加给药更有效果5.5. 使用两种单药使用两种单药AEDAED治疗均失败后，再使用第三种治疗均失败后，再使用第三种AEDAED单药治疗的单药治疗的 成功率就更小了。成功率就更小了。 使用第一种单药治疗后有使用第一种单药治疗后有47%47%的病人能达到并保持癫痫无发的病人能达到并保持癫痫无发作。使用第二种单药治疗后，这个比例仅有作。使用第二种单药治疗后，这个比例仅有13%13%，而在使用第，而在使用第三种单药治疗后比例仅有三种单药治疗后比例仅有1%1% 美国的癫痫专业医生中，只有不到一半的人在此时还会选择美国的癫痫专业医生中，只有不到一半的人在此时还会选择其他的单药治疗。其他
9、的单药治疗。Kwan P et al. Seizure 2000; 9:464-468 Josemir W et al. Epilepsia 2004; 45 s6:28-34. Kwan P et al. Drugs 2006;66(14):1817-18299 9Kwan P et al. Seizure 2000; 9:464-468 Josemir W et al. Epilepsia 2004; 45 s6:28-34添加治疗比替代治疗具有更好的疗效和安全添加治疗比替代治疗具有更好的疗效和安全性性添加给药n=42替代给药n=35对第一药物治疗耐受性良好但未能完全控制癫痫发作的病人对第
10、一药物治疗耐受性良好但未能完全控制癫痫发作的病人采取第二种采取第二种药物添加给药或替代给药后效果比较药物添加给药或替代给药后效果比较首次药物治疗失败后的病人首次药物治疗失败后的病人26%12%57%62%17%26%0%20%40%60%80%100%不能耐受的不良反应未能完全控制发作无发作病人病人 %1010不同国家第一次单药治疗失败后不同国家第一次单药治疗失败后转为联合用药的患者比例转为联合用药的患者比例Baldy-Moulinier et al., Seizure 1998; 7:513520Karceski et al. Epilepsy Behav 2005; 7 (suppl 1)
11、:S1-641%1%1111 联合治疗的观点最早由联合治疗的观点最早由ReynoldsReynolds和和ShorvonShorvon 1981 1981年提出年提出 由于可选择的抗癫痫药物非常有限，联合治疗未得到发展由于可选择的抗癫痫药物非常有限，联合治疗未得到发展 近近2020年，年，1313个新药上市，更有新的化合物在早期研发阶段，个新药上市，更有新的化合物在早期研发阶段，使得临床在联合治疗获得了前所未有的选择使得临床在联合治疗获得了前所未有的选择1993 Felbamate-Felbatol1993 Gabapetin-Neurontin1994 Lamotrigine-Lamicta
12、l1996 Fosphenytoin-Prodilantin1996 Topiramate-Topamax1997 Tiagabine-Gabatril1999 Levetiracetam-Keppra2000 Zonisamide -Zonegran2000 Oxcarazepine-Trileptal2005 Pregabalin-Lyrica2008 Lacosamide-Vimpat抗癫痫药物的迅速发展与临床面临的选择抗癫痫药物的迅速发展与临床面临的选择1212联合用药指证联合用药指证 耐药性癫痫试用多种单药方案无效耐药性癫痫试用多种单药方案无效 有多种发作类型有多种发作类型 某些特殊
13、的综合症，如某些特殊的综合症，如Lennox-Gastaut综合症等综合症等1313One-third patients with RE)1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Time (years)Seizure controlNonSeizure control 耐药性在发作前或开始用抗耐药性在发作前或开始用抗癫痫药前已存在癫痫药前已存在,如如L-GS, 婴婴儿儿SME, 局灶皮质发育不良局灶皮质发育不良Rasmussen S 早期发作控制较好早期发作控制较好, 以后转以后转为难治性为难治性,如如TLE 前期对传统抗癫痫药产生耐前期对传统抗癫痫药产生耐药性药性, 添加新型抗
14、癫痫药后达添加新型抗癫痫药后达到发作控制到发作控制Schmidt D & Loscher W. Epilepsia 2005;46(6):858. Berg AT,et al. Neurology 2003;60:186.联合用药时机联合用药时机1414联合用药的选择联合用药的选择 1 1 药物作用机制的考虑药物作用机制的考虑 2 2 药代动力学的考虑药代动力学的考虑 3 3 副作用的考虑（安全性副作用的考虑（安全性/ /耐受性）耐受性） 4 4 生活质量和认知功能的考虑生活质量和认知功能的考虑1515联合用药时合理选药的共识联合用药时合理选药的共识 尽量将不同作用机制的药物配伍使用尽量将不同
15、作用机制的药物配伍使用 很少或没有药物间相互作用很少或没有药物间相互作用 很少不良反应很少不良反应 尽可能简化药物剂量滴定过程和服药次数尽可能简化药物剂量滴定过程和服药次数, ,快速起效快速起效, ,提高服药依从性提高服药依从性 治疗保留率高治疗保留率高1616联合用药的选择联合用药的选择 1 1 药物作用机制的考虑药物作用机制的考虑 2 2 2 2 2 2 药代动力学的考虑药代动力学的考虑药代动力学的考虑药代动力学的考虑药代动力学的考虑药代动力学的考虑 3 3 3 3 3 3 副作用的考虑（安全性副作用的考虑（安全性副作用的考虑（安全性副作用的考虑（安全性副作用的考虑（安全性副作用的考虑（安
16、全性/ / / / / /耐受性）耐受性）耐受性）耐受性）耐受性）耐受性） 4 4 4 4 4 4 生活质量和认知功能的考虑生活质量和认知功能的考虑生活质量和认知功能的考虑生活质量和认知功能的考虑生活质量和认知功能的考虑生活质量和认知功能的考虑1717A Mechanistic Assessment of Pharmacodynamic AED Interactions in Animal ModelsAEDs Combined Adapted from Czuczwar S, VII Eilat Conference, May 9-13, 2004 and Luszczki et al, E
17、pilepsia 47:10-20, 2006OutcomeNa+ blocker Na+ blocker AED with multiple actionsNa+ blocker AED withmultiple actionsAED with multiple actionsAdditive efficacy or antagonism相加或拮抗相加或拮抗Any other AED Gabapentin+Variable and Unpredictable不定不定Synergistic efficacy增效增效 Synergistic efficacy增效增效Levetiracetam+O
18、ther AEDsAdditive orsynergistic efficacy1818Clinical reports of “synergistic” AED combinationsCombinationSeizure typeReferenceVPA + ETSAbsence Rowan et al, 1983VPA + CBZPartialGupta and Jeavons, 1985Panayotopoulos et al, 1993VPA + LTGVarious Pisani et al, 1999Brodie et al, 1997LTG + TGBPartialSchape
19、l et al, 1996VGB + TGBPartialLeach and Brodie, 1994TPM + LTGPartialStephens et al, 19961919左乙拉西坦全新作用机制左乙拉西坦全新作用机制1.1. 全新作用机制，添加治疗更合理全新作用机制，添加治疗更合理2.2. 中枢选择性，避免不必要的副作用中枢选择性，避免不必要的副作用开浦兰开浦兰 突触小泡蛋白突触小泡蛋白SV2ASV2A(Synaptic Vesicle 2A)(Synaptic Vesicle 2A)突触小泡突触小泡超同步化超同步化神经元异常放电传导神经元异常放电传导2020 左乙拉西坦和传统抗癫痫
20、药物联合使用，能够增强传统抗癫左乙拉西坦和传统抗癫痫药物联合使用，能够增强传统抗癫痫药物特别是丙戊酸钠的抗癫痫保护作用痫药物特别是丙戊酸钠的抗癫痫保护作用左乙拉西坦添加用药时的疗效研究左乙拉西坦添加用药时的疗效研究Kaminski RM, et al. Eepilepsia,2008, *(*):111剂量(mg/kg)剂量(mg/kg)剂量(mg/kg)剂量(mg/kg)2121左乙拉西坦添加用药时的安全性研究左乙拉西坦添加用药时的安全性研究药物治疗指数指药物的半数中毒浓度/剂量与半数有效浓度之比值。越高药物越安全。 左乙拉西坦和传统抗癫痫药物联合使用，传统抗癫痫药的治疗指数增高左乙拉西坦和
21、传统抗癫痫药物联合使用，传统抗癫痫药的治疗指数增高( (联联合用药时合用药时EDED5050降低降低) )，这表明联合用药可靠的安全性。，这表明联合用药可靠的安全性。Kaminski RM, et al. Eepilepsia,2008, *(*):111治疗指数治疗指数(TD(TD5050/ED/ED5050 ）2222联合用药的选择联合用药的选择 1 1 1 1 1 1 药物作用机制的考虑药物作用机制的考虑药物作用机制的考虑药物作用机制的考虑药物作用机制的考虑药物作用机制的考虑 2 2 药代动力学的考虑药代动力学的考虑 3 3 3 3 3 3 副作用的考虑（安全性副作用的考虑（安全性副作用
22、的考虑（安全性副作用的考虑（安全性副作用的考虑（安全性副作用的考虑（安全性/ / / / / /耐受性）耐受性）耐受性）耐受性）耐受性）耐受性） 4 4 4 4 4 4 生活质量和认知功能的考虑生活质量和认知功能的考虑生活质量和认知功能的考虑生活质量和认知功能的考虑生活质量和认知功能的考虑生活质量和认知功能的考虑2323理想抗癫痫药的药代动力学特征理想抗癫痫药的药代动力学特征 口服吸收迅速而完全口服吸收迅速而完全 生物利用度完全且稳定生物利用度完全且稳定 半衰期较长半衰期较长, ,足以每日服足以每日服1 1次或次或2 2次次 线性药代动力学特征，即剂量与血药浓度成比例变化线性药代动力学特征，即
23、剂量与血药浓度成比例变化 蛋白结合率很低或不结合蛋白结合率很低或不结合 无肝酶诱导或抑制作用无肝酶诱导或抑制作用 无活性代谢产物无活性代谢产物 最好以原形排除最好以原形排除 药动学在个体之间的易变性很低药动学在个体之间的易变性很低2424抗癫痫药对肝酶的作用抗癫痫药对肝酶的作用传统抗癫痫药传统抗癫痫药 酶诱导剂酶诱导剂 (1A2, 2C, 3A, UGTs)(1A2, 2C, 3A, UGTs)CBZCBZPHTPHTPRMPRMPBPB 酶抑制剂酶抑制剂VPA (2C9, UGT, EH)VPA (2C9, UGT, EH)新型抗癫痫药新型抗癫痫药 没有作用没有作用: :LEVLEVGBPG
24、BP 轻微诱导轻微诱导OXCOXCTPMTPMLTGLTG 抑制剂抑制剂OXC (2C19)OXC (2C19)Carbatrol prescribing information. Newport, KY: Shire US, Inc; 2003; Neurontin prescribing information. New York, NY: Parke-Davis; 2004. Lamictal prescribing information. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2004. Keppra prescribing inf
25、ormation. Smyrna, GA: UCB Pharma, Inc; 2004. Trileptal prescribing information. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2005. Dilantin-125 prescribing information. Morris Plains, NJ: Parke-Davis; 2003; Topamax prescribing information. Raritan, NJ: Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc; 20
26、04. Depakote ER prescribing information. North Chicago, IL: Abbott Laboratories; 2004. EH = epoxide hydrolaseEH = epoxide hydrolase（环氧化酶）（环氧化酶）; UGT = UDP-glucuronyltransferase; UGT = UDP-glucuronyltransferase( (葡糖醛酸内酯转移酶). .2525传统抗癫痫药的药代动力学特征传统抗癫痫药的药代动力学特征生物生物利用度（）利用度（）一级一级动力学动力学蛋白蛋白结合率（）结合率（）半衰期（半
27、衰期（h h）血浆达峰血浆达峰浓度时间浓度时间（h h）活性代活性代谢产物谢产物对肝酶的对肝酶的作用作用卡马西平卡马西平75758585是是6565858525-34 (25-34 (初用药初用药) )8 820(20(几周后几周后) )4 48 8有有诱导诱导自身诱导自身诱导氯硝西泮氯硝西泮8080是是8585202060601 14 4有有苯巴比妥苯巴比妥80809090是是45455050404090901 16 6无无诱导诱导苯妥英钠苯妥英钠9595否否909012-2212-223-93-9无无诱导诱导扑米酮扑米酮8010080100是是20-3020-3010-1210-122-4
28、2-4有有间接诱导间接诱导丙戊酸钠丙戊酸钠70-10070-100否否90-9590-958-158-151-41-4有有抑制抑制2626新型抗癫痫药的药代动力学特征新型抗癫痫药的药代动力学特征生物生物利用度（）利用度（）一级一级动力学动力学蛋白蛋白结合率（）结合率（）半衰期半衰期（h h）血浆达峰浓血浆达峰浓度时间（度时间（h h）活性代活性代谢产物谢产物对肝酶的对肝酶的作用作用非氨脂非氨脂8080是是303014-2514-251-41-4有有抑制抑制加巴喷丁加巴喷丁6060否否0 05-75-72-32-3无无无无拉莫三嗪拉莫三嗪9898是是555515-3015-302-32-3无无无
29、无左乙拉西坦左乙拉西坦100100是是10%10%6-86-80.6-1.30.6-1.3无无无无奥卡西平奥卡西平9595是是40408-258-254.5-84.5-8有有弱诱导弱诱导替加宾替加宾9090是是96964-134-130.5-1.50.5-1.5无无无无托吡脂托吡脂8080是是131320-3020-302-42-4无无抑制抑制氨己烯酸氨己烯酸6060是是0 05-85-81-31-3无无无无唑尼沙胺唑尼沙胺5050否否505050-7050-702-62-6无无无无2727Adapted from Patsalos PN, 2000 & Patsalos PN 2003 口服
30、后吸收快口服后吸收快近近100100吸收吸收0.60.61.31.3小时可达最高血浆浓度小时可达最高血浆浓度不与食物产生作用不与食物产生作用良好的生物利用度，很快达到稳态浓度良好的生物利用度，很快达到稳态浓度近近100100生物利用度，生物利用度，4848小时浓度可达稳定小时浓度可达稳定线性动力学线性动力学5005005000mg5000mg之间的剂量下都是线性的之间的剂量下都是线性的血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率1010蛋白结合蛋白结合半衰期半衰期6 68 8小时，脑脊液中的半衰期比血浆半衰期长小时，脑脊液中的半衰期比血浆半衰期长约约2.52.5倍倍虽然半衰期短，临床上显示一天两次就有疗效虽然
31、半衰期短，临床上显示一天两次就有疗效没有药物相互作用没有药物相互作用体外试验没有发现任何药物相互作用；体外试验没有发现任何药物相互作用；临床试验未发现药物相互作用临床试验未发现药物相互作用不经由肝脏代谢不经由肝脏代谢主要的代谢在血液中通过水解方式完成；主要的代谢在血液中通过水解方式完成；主要代谢产物无活性主要代谢产物无活性左乙拉西坦：左乙拉西坦：理想药代动力学，无临床药物交互作用理想药代动力学，无临床药物交互作用282856561 11 11 11 13 33 3PHTPHT61611 11 11 12 23 33 3CBZCBZ67671 12 21 12 23 33 3VPAVPA6767
32、2 21 11 12 23 33 3LTGLTG72721 11 13 33 33 32 2TPMTPM86863 33 33 32 21-21-23 394943 33 32 23 33 33 3LEVLEV理想理想得分得分% %影响其他影响其他AEDsAEDs受其他受其他AEDsAEDs影响影响新陈代新陈代谢谢药代动力药代动力学学给药次数给药次数口服吸口服吸收收药物相互作用药物相互作用3 3分分= = 理想理想 2 2分分= = 满意满意 1 1分分= =较弱较弱新型抗癫痫药：接近理想的药代学特征新型抗癫痫药：接近理想的药代学特征Patsalos, Pharmacology & Thera
33、peutics 2000; 85: 77-85GBPGBP2929抗癫痫药相互作用抗癫痫药相互作用- - - -1. Physicians Desk Reference. Montvale, NJ: Medical Economics Co., 1999. 2. Data on file, Elan Pharmaceuticals, Inc.抗癫痫药抗癫痫药改变以下药物血液浓度改变以下药物血液浓度受以下药物影响受以下药物影响Carbamazepine (CBZ)PHT, VPA, PRM, ESMPB, PHT, VPA, FBM, PRMEthosuximide (ESM)No known
34、appreciable effectCBZ, PHT, PB, PRMFelbamate (FBM)CBZ, PHT, PB, VPACBZ, PHT, PBGabapentin (GBP)No known appreciable effectNo known appreciable effectLamotrigine (LMT)VPACBZ, PHT, VPA, PBLevetiracetam (LVT)No known appreciable effectNo known appreciable effectOxcarbazepine (OXC)PHT, PBCBZ, PHT, PB, V
35、PAPhenobarbital (PB)CBZ, PHTCBZ, PHT, VPA, FBMPhenytoin (PHT)CBZ, PB, VPACBZ, PB, VPA, ESMPrimidone (PRM)CBZ, PHT, VPA, TGBCBZ, PHT, VPATiagabine (TGB)No known appreciable effectCBZ, PHT, PB, PRMTopiramate (TPM)VPA, PHTCBZ, PHT, VPAValproate (VPA)CBZ, PHT, PB, PRM, LMT, ESMCBZ, PHT, PB, PRM, FBMZoni
36、samide (ZNS)No known appreciable effectCBZ, PHT, PB, VPA3030联合用药的选择联合用药的选择 1 1 1 1 1 1 药物作用机制的考虑药物作用机制的考虑药物作用机制的考虑药物作用机制的考虑药物作用机制的考虑药物作用机制的考虑 2 2 2 2 2 2 药代动力学的考虑药代动力学的考虑药代动力学的考虑药代动力学的考虑药代动力学的考虑药代动力学的考虑 3 3 副作用的考虑（安全性副作用的考虑（安全性/ /耐受性）耐受性） 4 4 4 4 4 4 生活质量和认知功能的考虑生活质量和认知功能的考虑生活质量和认知功能的考虑生活质量和认知功能的考虑生
37、活质量和认知功能的考虑生活质量和认知功能的考虑3131经典和新型抗癫痫药物耐受性比较经典和新型抗癫痫药物耐受性比较B.J. Steinhoff. Acta Neurol Scand, 2003(107):87-95急性副作用少急性副作用少少见特异质反应少见特异质反应少见严重慢性副作用少见严重慢性副作用 治疗指数高治疗指数高 不致畸不致畸经典药物经典药物卡马西平卡马西平+丙戊酸钠丙戊酸钠+苯妥英钠苯妥英钠+苯巴比妥苯巴比妥乙琥胺乙琥胺+_苯二氮卓苯二氮卓+ _+新型药物新型药物非氨酯非氨酯+?加巴喷丁加巴喷丁+?拉莫三嗪拉莫三嗪+?奥卡西平奥卡西平+?塞加宾塞加宾+/-+?托吡酯托吡酯+/-+_
38、+?氨己烯酸氨己烯酸+?唑尼沙胺唑尼沙胺+-左乙拉西坦左乙拉西坦+?3232X (X (减轻减轻) )X XX X唑尼沙坦唑尼沙坦X XX XX X可能的药物间可能的药物间相互作用相互作用X (X (减轻减轻) )X X普加巴林普加巴林X X左乙拉西坦左乙拉西坦X XX XX X严重的过敏反严重的过敏反应应X XXX (XX (减轻减轻) )X XXXXXXXX (X (增加增加) )XXXX拉莫三嗪拉莫三嗪托吡酯托吡酯卡马西平卡马西平X (X (减轻减轻) )X X加巴喷丁加巴喷丁XX (XX (增加增加) )X XX X丙戊酸丙戊酸X XXXXX苯妥英苯妥英体重增加或体重增加或减轻减轻抑郁
39、抑郁, ,情绪和人情绪和人格改变格改变镇静镇静, ,认知方面认知方面的副反应的副反应抗痫药物可能出现的副反应抗痫药物可能出现的副反应3333新一代抗痫药物相关的不良事件新一代抗痫药物相关的不良事件抗痫药物抗痫药物严重不良事件严重不良事件非严重不良事件非严重不良事件左乙拉西坦左乙拉西坦无无易激惹易激惹/ /行为变化行为变化奥卡西平奥卡西平低钠血症低钠血症( (在老年人中更为常见在老年人中更为常见), ), 皮疹皮疹无无托吡酯托吡酯肾结石，开角型青光眼，少汗症肾结石，开角型青光眼，少汗症( (大部分发生在大部分发生在儿童儿童) ) 代谢性酸中毒，体重下降，语言功代谢性酸中毒，体重下降，语言功能障碍
40、能障碍唑尼沙胺唑尼沙胺皮疹，肾结石，少汗症皮疹，肾结石，少汗症( (大部分发生在儿童大部分发生在儿童) ) 易激惹，体重减轻，光过敏易激惹，体重减轻，光过敏加巴喷丁加巴喷丁无无体重增加，体重增加， 水肿，行为变化水肿，行为变化* *拉莫三嗪拉莫三嗪皮疹，包括皮疹，包括Stevens JohnsonStevens Johnson和中毒性表皮坏死和中毒性表皮坏死溶解症（在儿童中风险更高，与丙戊酸盐联用溶解症（在儿童中风险更高，与丙戊酸盐联用时更常见，时更常见， 缓慢加量，风险降低）过敏反应，缓慢加量，风险降低）过敏反应，包括肝脏、肾脏衰竭的风险，包括肝脏、肾脏衰竭的风险，DIC,DIC,关节炎关节
41、炎局部抽动症局部抽动症* *和失眠和失眠Report of the TTA and QSS Subcommittees of the AAN & AES Neurology 2004;62:12523434左乙拉西坦具有良好的安全性左乙拉西坦具有良好的安全性141412123 37 78 89 9 嗜睡嗜睡 乏力乏力 头昏头昏不良事件发生率（不良事件发生率（% %）安慰剂（安慰剂（n=351n=351）左乙拉西坦左乙拉西坦 1000-4000mg/1000-4000mg/日（日（n=672n=672） 3 3项安慰剂对照研究项安慰剂对照研究 10231023例患者例患者(14-70(14-70
42、岁岁) ) 部分性发作患者的添部分性发作患者的添 加治疗，常见不良事加治疗，常见不良事 件为嗜睡、乏力和头件为嗜睡、乏力和头 晕，常为轻、中度；晕，常为轻、中度； 长期治疗不影响肝、长期治疗不影响肝、 肾功能及血液生化等肾功能及血液生化等 异常异常1 Shorvon et al., Epilepsia 2000;41(9):1179-1186；2 Cereghino et al., Neurology 2000;55:236-242； 3 Ben-Menachem et al., Epilepsia 2000;41(10):1276-1283； 4 Betts et al., Seizure
43、2000;9:80-87； Harden C. Epilepsia. 2001;42 Suppl 4:36-9上市临床显示：左乙拉西坦不良反应发生率与安慰剂相似上市临床显示：左乙拉西坦不良反应发生率与安慰剂相似3535中国注册临床研究结果中国注册临床研究结果左乙拉西坦组和安慰剂组不良事件发生率相似左乙拉西坦组和安慰剂组不良事件发生率相似 左乙拉西坦左乙拉西坦 安慰剂安慰剂 (N=103,%) (N=103,%) (N=103,%) (N=103,%) 嗜睡嗜睡 18 (17.5) 18 (17.5)18 (17.5) 18 (17.5)血小板减少血小板减少 10 ( 9.7) 10 ( 9.7
44、)10 ( 9.7) 10 ( 9.7)头晕头晕 8 ( 7.8) 14 (13.6)8 ( 7.8) 14 (13.6)无力无力 8 ( 7.8) 4 ( 3.9)8 ( 7.8) 4 ( 3.9)腹泻腹泻 5 ( 4.9) 2 ( 1.9)5 ( 4.9) 2 ( 1.9)洪震等,中华神经科杂志,2007年3月第40卷第3期3636新型和传统抗癫痫药物安全性比较新型和传统抗癫痫药物安全性比较Steiborn B,et al.7th Asian and Oceanian Epilepsy Congres3737 和传统抗癫痫药相比，服用新型抗癫痫药的患者中，有明和传统抗癫痫药相比，服用新型抗
45、癫痫药的患者中，有明显少的患者出现一种以上的不良反应显少的患者出现一种以上的不良反应( (全身、神经系统等全身、神经系统等) ) (OR 0.43; P=0.035) ; (OR 0.43; P=0.035) ; 和单药治疗相比，联合用药的患者出现一种以上的不良反和单药治疗相比，联合用药的患者出现一种以上的不良反应应( (全身、神经系统等全身、神经系统等) )的比例更少的比例更少(OR 0.66; P=0.299)(OR 0.66; P=0.299) 和出现一种以上的不良反应和出现一种以上的不良反应( (全身、神经系统等全身、神经系统等) )相比相比, , 不出不出现者前现者前1 1年在年在G
46、P GP 处就诊的频率明显低处就诊的频率明显低(OR 34.87; P0.001)(OR 34.87; P=1=1年者明显少于年者明显少于11年者年者(OR 0.40; (OR 0.40; P=0.022)P=0.022)新型和传统抗癫痫药物安全性比较新型和传统抗癫痫药物安全性比较Steiborn B,et al.7th Asian and Oceanian Epilepsy Congres改变处方的患者改变处方的患者LogisticLogistic回归结果回归结果优势比(95%CI)新药新药(N=65) vs(N=65) vs 老药老药(N=190)(N=190)治疗手段比较治疗手段比较多药
47、多药(N=89) vs(N=89) vs 老药老药(N=166)(N=166)存在存在11种不良反应种不良反应 vsvs 不存在不存在) )无发作时间无发作时间11年年 vsvs 1 1年年全身性发作全身性发作 vsvs 非全身性发作非全身性发作3939 LEV单药疗效和传统单药疗效和传统AED疗效相似疗效相似,安全性更好安全性更好 随机双盲研究随机双盲研究576 576 位新发病的成年癫位新发病的成年癫痫患者痫患者 (PS(PS或或SGTCS)SGTCS) 卡马西平卡马西平-CR ( 400-1200 mg/d) vs-CR ( 400-1200 mg/d) vs 左乙拉西坦左乙拉西坦(10
48、00-3000 mg/d)(1000-3000 mg/d) 因不良事件减量因不良事件减量/ /停药者停药者CBZ-CR 23%,LEV16% (p.05)CBZ-CR 23%,LEV16% (p.05) 对于新诊断的对于新诊断的PSPS或或SGTCSSGTCS来说，左乙拉来说，左乙拉西坦是一线有效药物西坦是一线有效药物p=0.p=0.00020002卡马西平卡马西平-CR-CR(n=235)(n=235)左乙拉西坦左乙拉西坦(n=237)(n=237)72.873.0p=0.p=0.00020002卡马西平卡马西平-CR-CR(n=235)(n=235)左乙拉西坦左乙拉西坦(n=237)(n=
49、237)58.556.66 6个月无发作率个月无发作率12 12 个月无发作率个月无发作率Brodie MJ et al; Neurology 2007: 68: 402-4084040新型抗癫痫药物疗效和安全性新型抗癫痫药物疗效和安全性平衡关系平衡关系1 Marson et al., Epilepsia 1997;38(8):859-880 2 Castillo et al., Cochrane Database Syst Rev 2000;(3):CD 002028 3 Chaisewikul et al., Cochrane Database Syst Rev 2001;(1):CD00
50、19014 Chadwick et al., Cochrane Database Syst Rev 2002;(2): CD 0014160 00.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.54 44.54.50 01 12 23 34 4撤药优势比撤药优势比 ( (与安慰剂比较与安慰剂比较) )反应优势比反应优势比( (与安慰剂比较与安慰剂比较) )TPM1VGB1OCBZ2TGB1ZNS4GBP1LTG1LEV34141新型新型AED添加治疗长期疗效的比较添加治疗长期疗效的比较荟萃分析荟萃分析荟萃分析显示，荟萃分析显示，LEV的的6个月无发作率更高个月无发作率更高,“组间
