1、第二章第二章 疼痛的基疼痛的基础理论与知础理论与知识识主要内容主要内容 一、一、痛觉传递的基本路径痛觉传递的基本路径 三、三、疼痛的周围机制疼痛的周围机制 四四、疼痛的中枢机制疼痛的中枢机制 二二、疼痛相关解剖疼痛相关解剖 目的目的 通过掌握疼痛的外周和中枢机制，达通过掌握疼痛的外周和中枢机制，达到理解到理解病理性疼痛产生病理性疼痛产生和部分常用和部分常用镇镇痛药的作用机理痛药的作用机理。常见英文缩写常见英文缩写 DRG：背根神经节：背根神经节 dorsal root ganglia 5-HT ：5-羟色胺羟色胺 5-hydroxytryptamine GABA ：-氨基丁酸氨基丁酸 -ami
2、nobutyric acid NMDA：N-甲基甲基-D-天冬氨酸天冬氨酸 N-methyl-D-aspartic acid PG：前列腺素：前列腺素 prostaglandin COX：环氧化酶：环氧化酶cyclooxygenase TNF：肿瘤坏死因子：肿瘤坏死因子tumor necrosis factor一、痛觉传递的基本路径一、痛觉传递的基本路径感受器）感受器）外周神经外周神经脊髓背角脊髓背角大脑皮质大脑皮质疼痛疼痛二级传入纤维二级传入纤维三级传入纤维三级传入纤维 脑干下行性抑脑干下行性抑制制/易化易化纤维纤维一级传入纤维一级传入纤维大脑皮层大脑皮层丘脑丘脑脑干脑干伤害性伤害性感受器感
3、受器疼疼痛痛的的形形成成脊脊髓抑制性髓抑制性中间神经元中间神经元刺激刺激痛痛觉转导觉转导痛痛觉传导觉传导/传递传递（ 痛觉调控痛觉调控 ）疼痛产生疼痛产生（痛痛觉觉整合整合）二二、疼痛相关解剖疼痛相关解剖 感受器感受器 初级传入神经纤维初级传入神经纤维 背根神经节（背根神经节（DRG） 脊髓背角脊髓背角 丘脑丘脑 中脑导水管周围灰质中脑导水管周围灰质 （一）（一）感受器感受器感受器感受器： 游离神经末梢游离神经末梢 换能装置换能装置 刺激能量刺激能量神经冲动神经冲动 伤害性伤害性感受器感受器 也称痛觉感受器也称痛觉感受器侧重于应答伤害性刺激侧重于应答伤害性刺激伤害性感受器伤害性感受器外外周端周
4、端H+ATP冷冷热热捏捏热热Nav1.8/1.9Nav： Na+通道通道1、分类、分类按传导纤维分：按传导纤维分：、A纤维伤害性感受器纤维伤害性感受器、 C 纤维伤害性感受器纤维伤害性感受器 2、伤害性感受器的特征伤害性感受器的特征： 反复刺激反复刺激感受器敏感性感受器敏感性 3、伤害性感受器伤害性感受器分布密度分布密度 内脏比皮肤低内脏比皮肤低4、 感受野：感受野：1根纤维根纤维末端分支末端分支所占的区域，即该所占的区域，即该纤维对外周刺激发生反应的部位。纤维对外周刺激发生反应的部位。理论理论-临床：临床：指尖痛觉比其他部位敏感，为什么？指尖痛觉比其他部位敏感，为什么？内脏痛定位不准确而躯体
5、痛则相反？内脏痛定位不准确而躯体痛则相反？沉默性伤害感受器沉默性伤害感受器 生理状态下生理状态下对常规的伤害性刺激不反应对常规的伤害性刺激不反应，仅，仅在炎症状态下才被激活。在炎症状态下才被激活。 组织炎症或损伤，组织炎症或损伤，沉默性伤害感受器被激活，沉默性伤害感受器被激活，痛阈降低，痛阈降低，可产生可产生强烈的疼痛强烈的疼痛。沉默性伤害感受器沉默性伤害感受器被被激活，痛阈激活，痛阈 沉默性伤害感受器被激活后，在炎症前不沉默性伤害感受器被激活后，在炎症前不反应的传入纤维，变得对各类机械刺激敏反应的传入纤维，变得对各类机械刺激敏感。这种变化在炎症感。这种变化在炎症刺激后几小时刺激后几小时发生。
6、发生。 多为多为C 纤维伤害性感受器纤维伤害性感受器。 A纤维：纤维： 有髓、快、局有髓、快、局 C 纤维：纤维： 无髓、慢、泛无髓、慢、泛 理论-临床：刺痛（快痛）、灼痛（慢痛）和酸痛临床表现差异？ （二）伤（二）伤害性感觉传入纤维害性感觉传入纤维A和和C纤维纤维（三）背根神经节：背根神经节：一级神经元胞体一级神经元胞体 脊髓背角：脊髓背角：二二级神经元胞体级神经元胞体从前至后观从前至后观（四）丘脑：各种感觉通路的最后中转站（五）中脑导水管周围灰质：脑干下行性抑制系统主要起点脑干下行性抑制系统主要起点 三、三、病理性疼痛的周围机制病理性疼痛的周围机制外周致痛因子致敏初级传入神经外周致痛因子致
7、敏初级传入神经初级传入神经纤维的离子通道异常表达初级传入神经纤维的离子通道异常表达神经损伤后长芽神经损伤后长芽 1、组织损伤后产生多种的致、组织损伤后产生多种的致痛痛物质物质.受受损组织释放损组织释放：缓激肽缓激肽、5-HT、 组织胺组织胺、 ATP、 K+、 H+、酸性产物、酸性产物.伤害性感受器释放伤害性感受器释放： P物质、物质、降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽.免疫细胞产生免疫细胞产生： TNF、IL、生长因子、趋化因子生长因子、趋化因子.受损局部合成受损局部合成：前列腺素、前列腺素、白三烯白三烯（一）、（一）、外周致痛因子致敏初级传入神经外周致痛因子致敏初级传入神经背根节的背根节的神
8、经胞体神经胞体感受器感受器ATP K+ H+缓激肽缓激肽蛋白水解酶降解血浆蛋白炎症细胞炎症细胞TNF、IL组胺组胺、5-HTPGE肥大细胞或中性粒细肥大细胞或中性粒细胞胞P物质物质P物质、物质、CCRP COX-2花生四烯酸花生四烯酸伤伤害害性性刺刺激激血管血管2、致痛因子致敏初级传入神经可能机理、致痛因子致敏初级传入神经可能机理伤害性感受器伤害性感受器致敏致敏PGE2神经生神经生长因子长因子缓激肽缓激肽蛋白激酶蛋白激酶A/C花生四烯酸花生四烯酸COX-2Na+通道通道1.8/1.9TRPV1致痛因子致痛因子Na+通道磷酸化通道磷酸化感受器兴奋感受器兴奋酪氨酸激酪氨酸激酶酶A受体受体前列腺素前
9、列腺素E受体受体缓激缓激肽肽B受体受体低阈值机械感受器的损伤低阈值机械感受器的损伤 低低阈值机械感受器的同时激活，使伤害感阈值机械感受器的同时激活，使伤害感受器所产生的疼痛在中枢受到抑制受器所产生的疼痛在中枢受到抑制。低阈值机低阈值机械感受器的损伤后，经该种感受器传入中枢的械感受器的损伤后，经该种感受器传入中枢的信号减少，上述抑制减弱，信号减少，上述抑制减弱，痛阈降低痛阈降低。某些某些沉默性伤害感受器沉默性伤害感受器的的激活激活 痛阈降低痛阈降低背根节的背根节的神经胞体神经胞体感受器感受器ATP K+ H+缓激肽缓激肽炎症细胞炎症细胞TNF、IL组胺组胺、5-HTPG肥大细胞或中性粒细肥大细胞
10、或中性粒细胞胞P物质物质P物物质质 COX-2花生四烯酸花生四烯酸伤伤害害性性刺刺激激3、非甾体抗炎药和病灶注射镇痛机制、非甾体抗炎药和病灶注射镇痛机制注射液：注射液：生理盐水、生理盐水、 局麻药、糖皮质激素局麻药、糖皮质激素血管血管非甾体抗炎药镇痛机制非甾体抗炎药镇痛机制 损伤损伤/炎症组织中环氧化酶被激活，促进前炎症组织中环氧化酶被激活，促进前列腺素的产生，列腺素的产生，前列腺素提高伤害性感受前列腺素提高伤害性感受器的敏感性。器的敏感性。 非甾体抗炎药非甾体抗炎药:抑制局部环氧化酶，阻断前抑制局部环氧化酶，阻断前列腺素的产生，发挥镇痛作用。列腺素的产生，发挥镇痛作用。病灶注射消炎镇痛药的镇
11、痛机制病灶注射消炎镇痛药的镇痛机制 消炎镇痛药消炎镇痛药：生理盐水、局麻药、皮质醇激素。：生理盐水、局麻药、皮质醇激素。 镇痛机制镇痛机制主要为：主要为： 稀释局部致痛物质。稀释局部致痛物质。 局麻药止痛，解除血管痉挛，改善血循环，局麻药止痛，解除血管痉挛，改善血循环，带走致痛物质。带走致痛物质。 皮质醇激素抑制多种致痛物质的产生。皮质醇激素抑制多种致痛物质的产生。（二）、初级传入神经纤维（二）、初级传入神经纤维的离子通道异常表达的离子通道异常表达外周神经损伤后外周神经损伤后Na+/K+/Ca2+通道通道异常表达异常表达神经神经兴奋性兴奋性Ca2+通道在慢通道在慢性疼痛状态下表性疼痛状态下表现
12、过度活动现过度活动伤害性刺激伤害性刺激脊髓丘脑束脊髓丘脑束Ca2+通道通道局麻药局麻药DRG神经元神经元Nav1.3Nav1.8疼痛受体疼痛受体Nav1.8 脊髓脊髓Nav1.3抗癫痫药抗癫痫药（三）、神经损伤后长芽（三）、神经损伤后长芽损伤的轴突发芽损伤的轴突发芽成成“神经瘤神经瘤”正常正常受损受损损伤的外周神经纤维成损伤的外周神经纤维成“假突触假突触”交感纤维或低阈值交感纤维或低阈值A纤维纤维高值阈高值阈C纤维纤维受损的外周神经纤维受损的外周神经纤维假突触假突触交感纤维或低阈值交感纤维或低阈值A纤维能激活纤维能激活高值阈高值阈C纤维纤维机械的异常疼痛机械的异常疼痛外周敏感化结外周敏感化结果
13、果 外周敏感化外周敏感化指伤害性感觉神经元对指伤害性感觉神经元对传入的刺激敏感性增加。传入的刺激敏感性增加。痛觉超敏痛觉超敏 (allodynia) 痛觉过敏痛觉过敏(hyperalgesia) 外周敏感化外周敏感化出现出现痛觉过敏痛觉过敏 和痛觉超敏和痛觉超敏 刺刺 激激 强强 度度反反 应应 强强 度度损伤前损伤前损伤后损伤后HA痛觉超敏痛觉超敏 ：原先的非伤害性：原先的非伤害性刺激此时可感知的疼痛刺激刺激此时可感知的疼痛刺激H 痛觉过敏：对原先的伤害性痛觉过敏：对原先的伤害性刺激会感到更加疼痛刺激会感到更加疼痛A四四、病理性疼痛的中枢机制病理性疼痛的中枢机制 1. 背角神经元敏化；背角神
14、经元敏化； 2.背角抑制性中间神经元活动减弱背角抑制性中间神经元活动减弱。 3.下行调制通路功能失调下行调制通路功能失调 4.背角背角结构重组结构重组 兴奋性/抑制性神经递质 兴奋性神经递质：兴奋性氨基酸：兴奋性神经递质：兴奋性氨基酸：谷氨谷氨酸酸、天冬氨酸；、天冬氨酸；P物质（物质（SP）；）；ATP。 抑制性神经递质：抑制性氨基酸：抑制性神经递质：抑制性氨基酸： GABA、甘氨酸；阿片肽。甘氨酸；阿片肽。 两性神经递质（作用不同亚型的受体发挥不两性神经递质（作用不同亚型的受体发挥不同作用）同作用）:5-HT（一）、（一）、背角神经元敏化背角神经元敏化脊髓水平的中枢伤害感觉神经元脊髓水平的中
15、枢伤害感觉神经元异常高反应性异常高反应性胶质神经胶质神经SPSP谷谷谷谷TNFPGPGNO第二级神经元第二级神经元初级传入神经元初级传入神经元 中枢端末梢中枢端末梢谷氨酸受体谷氨酸受体脊髓内抑制性脊髓内抑制性 中间神经元中间神经元脑干下脑干下行抑制系统行抑制系统神经免疫细胞神经免疫细胞胶质神经转化来）胶质神经转化来）初级传入神经元中枢端释放神经递质初级传入神经元中枢端释放神经递质（ P物质、兴奋性氨基酸等物质、兴奋性氨基酸等）激活背角激活背角神经元神经元背角神经元背角神经元反应性升高反应性升高（即敏化）（即敏化）胶质细胞胶质细胞被激活被激活神经神经免疫细胞免疫细胞产生炎性细胞因子产生炎性细胞因
16、子（TNF、NGF） 产生神经活性物质产生神经活性物质（NO、PG、ATP等）等）（其中（其中PG）外周组织损伤外周组织损伤长期、强烈刺激长期、强烈刺激致持续传入冲动致持续传入冲动膜受体和通道磷酸化膜受体和通道磷酸化膜持续去极化膜持续去极化脊髓背角内阿片类药和钙通道阻脊髓背角内阿片类药和钙通道阻滞剂镇痛机制滞剂镇痛机制（普瑞巴林普瑞巴林/加巴喷丁加巴喷丁）钙离子内流钙离子内流兴奋性神经递质的释放兴奋性神经递质的释放二级神经元的兴奋性二级神经元的兴奋性阻滞疼痛信号的传递阻滞疼痛信号的传递钙通道阻滞剂与传入纤维钙通道阻滞剂与传入纤维突触前膜钙离子通道结合突触前膜钙离子通道结合阿片受体激动剂与传入纤
17、阿片受体激动剂与传入纤维突触前膜阿片受体结合维突触前膜阿片受体结合阻断钙离子通道阻断钙离子通道神经免疫细胞神经免疫细胞SPSP谷谷谷谷TNFPGPGNO第二级神经元第二级神经元谷氨酸受体谷氨酸受体钙离子通道钙离子通道阿片受体阿片受体阿片受体激动剂阿片受体激动剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂胶质神经胶质神经初级传入神经元中枢端末梢初级传入神经元中枢端末梢脑干下脑干下行抑制系统行抑制系统抑制性中间神经元抑制性中间神经元脊髓背角内环氧化酶拮抗剂脊髓背角内环氧化酶拮抗剂（非甾体抗炎药）镇痛机制（非甾体抗炎药）镇痛机制环氧化酶拮抗剂抑制环氧化酶拮抗剂抑制脊髓胶质细胞内的脊髓胶质细胞内的环氧化酶环氧化酶前列腺素
18、的释放前列腺素的释放C纤维末梢释放神经递质纤维末梢释放神经递质二级神经元的兴奋性二级神经元的兴奋性脊髓的伤害性反应脊髓的伤害性反应 疼痛信号减弱疼痛信号减弱神经免疫细胞神经免疫细胞SPSP谷谷谷谷TNFPGPGNO第二级神经元第二级神经元谷氨酸受体谷氨酸受体钙离子通道钙离子通道阿片受体阿片受体环氧化酶拮抗剂环氧化酶拮抗剂抑制性中间神经元抑制性中间神经元脑干下脑干下行抑制系统行抑制系统胶质神经胶质神经初级传入神经元初级传入神经元 中枢端末梢中枢端末梢（二）、脊髓内抑制性中间神经元活（二）、脊髓内抑制性中间神经元活动减弱：脱抑制动减弱：脱抑制脊脊髓节段性和脑干下行性髓节段性和脑干下行性抑制抑制 抑
19、制性中间神抑制性中间神经元：经元： 作用于背作用于背角初级传入神角初级传入神经末梢和伤害经末梢和伤害神经元突触后神经元突触后膜，对感觉信膜，对感觉信号起抑制作用。号起抑制作用。 组组 织织 损损 伤伤脊髓背角初级传脊髓背角初级传入神经末梢释放入神经末梢释放胶质细胶质细胞释放胞释放初级传入初级传入神经末梢神经末梢抑制性中间神经元凋亡抑制性中间神经元凋亡伤害性神经元兴奋性增强伤害性神经元兴奋性增强痛觉过敏痛觉过敏大量谷氨酸大量谷氨酸细胞诱导死亡因子细胞诱导死亡因子神经营养因子减少神经营养因子减少兴奋性毒性兴奋性毒性抑制性中间神经元凋亡抑制性中间神经元凋亡脊髓初级传入神经元末梢第二级神经元脊髓初级传
20、入神经元末梢第二级神经元脑脑干下行抑制系统干下行抑制系统抑制性中间神经元抑制性中间神经元胶质神经胶质神经（三）、脑干下行性调制（三）、脑干下行性调制功能失调功能失调 扩大的易化（加强）扩大的易化（加强）脑干下行抑制调制系统和易化调制系统脑干下行抑制调制系统和易化调制系统 主要递质主要递质: 阿片肽阿片肽 （阿片类镇痛药）（阿片类镇痛药） 5-羟色胺羟色胺 （抗抑郁药）（抗抑郁药） 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 （可乐定）（可乐定）易易化化抑抑制制脑干脑干 下行抑制结构的强度与下行抑制结构的强度与身体状态、应激状身体状态、应激状态态等有关。等有关。 阿片肽阿片肽下行调控中最重要的激活和调节因下行调控
21、中最重要的激活和调节因子。子。 理论-临床：华佗给关羽疗伤时止痛方法是什么？在搏斗、逃避和求助中受伤而不觉疼痛？针刺镇痛原理？ （四）、脊（四）、脊髓髓背角背角结构重建结构重建脊脊髓髓背角背角结构重建结构重建新的新的异异常突触常突触形成：形成： 1.机机械感受与伤害感受传入纤维之间形成械感受与伤害感受传入纤维之间形成异常异常触突；触突； 2.大大有有髓髓A传传入纤维长入板入纤维长入板层层。A传入纤维为低阈机械感受器的传入纤维。传入纤维为低阈机械感受器的传入纤维。正常情况下，主要为伤害性感受器的无髓纤维正常情况下，主要为伤害性感受器的无髓纤维（C纤维）投射到背角板层纤维）投射到背角板层。机械性刺
22、激变为伤害性刺激，出现触诱发痛（痛觉超敏）机械性刺激变为伤害性刺激，出现触诱发痛（痛觉超敏）小结 伤害性感受器伤害性感受器和和传入传入A/C 纤纤 维伤害性感受维伤害性感受器。器。 疼痛外周机制：疼痛外周机制： 1.外周外周致痛因子致痛因子致敏初级传入神经致敏初级传入神经 2.初级传入神经纤维的离子通道异常表达初级传入神经纤维的离子通道异常表达 3.神经损伤后长芽神经损伤后长芽神经瘤和假突触神经瘤和假突触 作用于外周的镇痛药机制作用于外周的镇痛药机制 疼痛中枢机制：疼痛中枢机制： 1. 背角神经元敏化背角神经元敏化:； 2.背角抑制性中间神经元活动减弱。背角抑制性中间神经元活动减弱。 3.下行
23、调制通路功能失调下行调制通路功能失调 4.背角结构重组背角结构重组 外周敏感化外周敏感化：指伤害性感觉神经元对：指伤害性感觉神经元对传入的刺激敏感性增加。传入的刺激敏感性增加。中枢敏感化中枢敏感化：脊髓背角伤害性感觉神：脊髓背角伤害性感觉神经元兴奋性增强。经元兴奋性增强。临床表现：临床表现：自发性疼痛、痛觉过敏、自发性疼痛、痛觉过敏、痛觉超敏痛觉超敏外周敏感化和中枢敏感化外周敏感化和中枢敏感化提问提问1. 伤害性感受器特点？伤害性感受器特点？2. A和和C纤维主要差异是什么？纤维主要差异是什么？3. 那些致痛物质由受损局部合成那些致痛物质由受损局部合成（缓激肽、（缓激肽、5-羟色胺、羟色胺、
24、乙酰胆碱、组织胺、前列腺素、钾乙酰胆碱、组织胺、前列腺素、钾离子）离子）4.外周处病灶注射消炎镇痛药的镇痛机制？外周处病灶注射消炎镇痛药的镇痛机制？5.痛觉调控中起抑制作用的主要有痛觉调控中起抑制作用的主要有那两个系统那两个系统 6.外周敏感化主要外周敏感化主要可能可能机制机制？7.形成中枢敏感化形成中枢敏感化机制？机制？8.背角中阿片类药和非甾体抗炎药镇痛机制？背角中阿片类药和非甾体抗炎药镇痛机制？9.兴奋性兴奋性/抑制性神经递质主要有那些抑制性神经递质主要有那些？ 10.什么是痛觉过敏、痛觉超敏，机理？什么是痛觉过敏、痛觉超敏，机理？11.致痛因子致敏初级传入神经可能机理？致痛因子致敏初级传入神经可能机理？理论-临床： 皮肤轻度烧伤，轻摸则可引起剧痛？皮肤轻度烧伤，轻摸则可引起剧痛？ 带状疱疹后神经痛为什么皮疹已愈但疼带状疱疹后神经痛为什么皮疹已愈但疼痛仍在？且疼痛非常顽固，难以治愈？痛仍在？且疼痛非常顽固，难以治愈？预习 脊柱和四肢检查的特殊试验 腰椎影像学
