1、第第3838章章抗恶性肿瘤药物抗恶性肿瘤药物Antineoplastic drugs基础医学院药理学系基础医学院药理学系 章国良章国良 电话：电话： 8280142182801421一、 概 述手术治疗手术治疗放射治疗放射治疗 化学治疗（药物治疗）化学治疗（药物治疗）中医药治疗中医药治疗恶性肿瘤传统治疗方法恶性肿瘤传统治疗方法恶性肿瘤治疗的新进展恶性肿瘤治疗的新进展生物治疗：细胞因子，肿瘤疫苗基因治疗：将目的基因、抑癌基因 导入靶细胞二、抗肿瘤药物的分类二、抗肿瘤药物的分类1. 根据化学结构和来源分类根据化学结构和来源分类烷化剂烷化剂抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药抗代谢药抗代谢药抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗
2、生素激素类激素类其他其他甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX),氟脲嘧啶(Fluorouracil,5-FU), 巯嘌呤(Mercaptopurine,6-MP),阿糖胞苷(Cytarabine,Ara-C)环磷酰胺环磷酰胺(Cyclophosphamide), 塞替派(Thiotepa), 卡莫司汀(Carmustine),马利兰(Busulfan)放线菌素放线菌素D(Dactinnomycin D), 多柔比星(Doxorubicin),柔红霉素Daunorubicin,DNR),博来霉素(Bieomycin),丝裂霉素(Mitomycin,MMC),替卡霉素(Plicarmycin
3、)长春长春(新新)碱碱(Vinblastine,VLB,VCR),紫杉醇紫杉醇(Paclitaxel), (羟)喜树碱(Camptothecine),三尖杉酯碱(Harringtonine),顺铂顺铂(Cisplatin),卡铂卡铂(Carboplatin),维甲酸(retinoc acid), 三氧化二砷(Arsenic trioxide),门冬酰胺酶(L-Asparaginase)糖皮质激素糖皮质激素,雌激素,雄激素二、抗肿瘤药物的分类二、抗肿瘤药物的分类2. 根据抗肿瘤作用机制分类根据抗肿瘤作用机制分类 干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成:影响影响DNA结构与功能结构与功能:干扰转录过程和
4、阻止干扰转录过程和阻止RNA合成合成:干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能:调节激素平衡调节激素平衡:抗代谢药抗代谢药 烷化剂烷化剂, 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素, 拓扑酶抑制剂拓扑酶抑制剂, 铂类铂类, 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药 激素类激素类细胞细胞增殖周期动力学增殖周期动力学机制机制三、抗肿瘤药物的基本作用机制三、抗肿瘤药物的基本作用机制干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成影响影响DNA结构与功能结构与功能干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成合成干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能调节激素平衡调节激素平衡四、常用的抗恶性肿瘤药物四、常用的抗恶性肿瘤药物
5、1.干扰核酸生物合成（抗代谢药）干扰核酸生物合成（抗代谢药）1. 二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂 绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。 2. 胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)：S-期；消化道癌,乳腺癌,3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤巯嘌呤(6-MP): S-期；4. 核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲羟基脲(hydroxycarbamide,HU): S-期；慢粒；黑色素瘤。5. DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂 阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C): S-期；急非淋(急粒
6、、单核细胞白血病)。甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX):儿童急性白血病;宫颈癌,卵巢癌,绒癌,膀胱癌,鼻咽癌,前列腺癌。卡培他滨卡培他滨(capecitabine) 儿童急淋(维持治疗),绒癌。硫鸟嘌呤四、常用的抗恶性肿瘤药物四、常用的抗恶性肿瘤药物2. 影响影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 作用机制：与作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、或蛋白质分子中亲核基团（氨基、 羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂或复制时碱基配对错码
7、链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能结构和功能 损害损害/细胞死亡细胞死亡 1） 烷化剂烷化剂2. 影响影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物烷化剂烷化剂分类及代表药分类及代表药环磷酰胺环磷酰胺塞替哌塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：乙撑亚胺类， 乳腺癌,卵巢癌,肝癌; 可注射和腔内给药。骨髓抑制。2. 影响影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物烷化剂烷化剂分类及代表药分类及代表药白消安白消安亚硝脲类亚硝脲类 卡莫司汀卡莫司汀 (carmustine),洛莫司汀洛莫司汀 (lomustine), 司莫司汀司莫司汀 (semustine);脂溶性高易透过BBB；脑瘤、黑色素
8、瘤、胃肠道肿瘤。骨髓抑制，肝毒性2） 破坏破坏DNA的抗生素类的抗生素类博来霉素博来霉素 (bleomycin):DNA结合结合DNA链断裂链断裂复制受阻；复制受阻；G2和和M期；期； 鳞状上皮癌，淋巴瘤鳞状上皮癌，淋巴瘤,睾丸癌睾丸癌,卵巢癌；卵巢癌；间质性肺炎间质性肺炎 纤维化。纤维化。2.影响影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物丝裂霉素丝裂霉素 (mitomycin)：生物还原烷化作用生物还原烷化作用(与与DNA双链交叉双链交叉联结联结,抑制其复制抑制其复制;使使DNA断裂断裂);周期非特异性周期非特异性;广谱；消化系癌、肺癌、子宫颈癌、慢性白血病。广谱；消化系癌、肺癌、子宫颈癌、
9、慢性白血病。毒性大毒性大.3） 破坏破坏DNA的铂类的铂类顺铂顺铂 (cisplatin, DDP)：Pt2+与碱基与碱基(G、A、C)交叉联结；交叉联结；周期非特异性周期非特异性, 广谱广谱; 口服无效口服无效,静注静注;睾丸、卵巢、膀胱癌睾丸、卵巢、膀胱癌; 子宫内膜、头颈部癌；子宫内膜、头颈部癌； 肾和耳毒性。肾和耳毒性。卡铂卡铂 (carboplatin) 2. 影响影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物依托泊苷依托泊苷( (etoposide)和和替尼泊苷替尼泊苷(teniposide)II； S和和G1期；期；(鬼臼毒素半合成衍生物)睾丸癌、肺癌、儿童白血病睾丸癌、肺癌、儿童白
10、血病(婴儿单核白）婴儿单核白）4） 拓朴异构酶（拓朴异构酶（I或或II）抑制药）抑制药喜树碱喜树碱 (camptothecine)和和羟喜树碱羟喜树碱:I; S期期,G2 M ;胃肠癌、绒癌、急慢粒。胃肠癌、绒癌、急慢粒。3.干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成的药物合成的药物放线菌素放线菌素D (dactinomycin)：G1期期; G1C ; 拓扑酶拓扑酶II ;肾母细胞瘤、绒癌、恶性葡萄胎。肾母细胞瘤、绒癌、恶性葡萄胎。“放射召回放射召回”. 柔红霉素柔红霉素 (daunorubicin)和和多柔比星多柔比星(doxorubicin): S和和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实
11、体瘤；期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性心脏毒性。 普卡霉素普卡霉素 (plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。低钙血症：降低血钙；睾丸胚胎瘤。低钙血症,肝毒性肝毒性.嵌入嵌入DNA碱基对碱基对,干扰转录过程干扰转录过程,阻止阻止RNA合成；合成；共性：共性：抗癌抗生素抗癌抗生素周期非特异性。周期非特异性。4.干扰蛋白质合成与功能的药物干扰蛋白质合成与功能的药物微管装配和纺锤丝形成微管装配和纺锤丝形成 有丝分裂停止有丝分裂停止 (M期期) 1）微管蛋白活性抑制药）微管蛋白活性抑制药 长春碱长春碱 (vinblatine)、长春新碱、长春新碱 (vincristine) 急性白急
12、性白血病血病,恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤,绒癌绒癌;外周神经炎外周神经炎.紫杉醇紫杉醇 (paclitaxel)：紫杉烷二萜；紫杉烷二萜；转移性卵巢癌、乳腺癌；转移性卵巢癌、乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。周围神经病变、过敏反应。2）干扰核蛋白体功能的药物）干扰核蛋白体功能的药物4.干扰蛋白质合成与功能的药物干扰蛋白质合成与功能的药物 三尖杉酯碱三尖杉酯碱 (harringtonine) ：抑制蛋白质合成起始阶段抑制蛋白质合成起始阶段 核蛋白体分解核蛋白体分解释出新释出新生肽链生肽链有丝分裂有丝分裂 ；急粒急粒,急单急单(急非淋急非淋),淋巴肉瘤淋巴肉瘤,肺癌肺癌; 心肌损害。心肌损害。 3） 影响
13、氨基酸供应的药物影响氨基酸供应的药物 门冬酰胺酶门冬酰胺酶 (asparaginase):急淋；急淋；过敏反应、过敏反应、 精神症状。精神症状。5.调节体内激素平衡的药物调节体内激素平衡的药物补充或拮抗补充或拮抗调节平衡调节平衡 糖皮质激素糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 雌激素雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌：前列腺癌、绝经期乳腺癌 雄激素雄激素：晚期乳腺癌：晚期乳腺癌 选择性雌激素受体调节药选择性雌激素受体调节药:他莫昔芬他莫昔芬(tamoxifen) 乳腺癌乳腺癌 五、五、抗恶性肿瘤药的用药原则抗恶性肿瘤药的用药原则 （1）序贯抑制）序贯抑制: 使用周期特异和非特
14、异性药物；使用周期特异和非特异性药物； （2）同步化抑制）同步化抑制: 序贯使用周期特异性药物。序贯使用周期特异性药物。1. 细胞增殖动力学机制：细胞增殖动力学机制：2.生化机制生化机制(互补抑制互补抑制): 核酸合成核酸合成(Doxorubicin) + 细胞毒细胞毒(cyclophosphamide)DNA修复修复 3. 毒性反应毒性反应: 合用激素合用激素,长春新碱长春新碱,博来霉素博来霉素骨髓抑制骨髓抑制 4. 抗癌谱：抗癌谱：消化道腺癌消化道腺癌5-FU;鳞癌鳞癌MTX:骨肉瘤骨肉瘤Doxo 六、六、抗肿瘤药的毒性反应和耐药性抗肿瘤药的毒性反应和耐药性骨髓抑制：除外激素类骨髓抑制：除
15、外激素类,博来霉素博来霉素, 门冬酰胺酶门冬酰胺酶;消化道反应：恶心、呕吐消化道反应：恶心、呕吐 脱发脱发 一、毒性反应一、毒性反应1. 共有反应共有反应 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：肝脏毒性：MTX、羟基脲、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：肾和膀胱毒性：CTX、顺铂、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇六、六、抗肿瘤药的毒性反应和耐药性抗肿瘤药的毒性反应和耐药性 （2）特有反应）特有反应 六、六、抗肿瘤药的毒性反应和耐药性抗肿瘤药的毒性反应和耐药性二、耐药性二、耐药性 天然耐药性天然耐药性(natural resistance)：G0期期 获得性耐药性获得性耐药性 (acquired resistance) 多药耐药性多药耐药性 (Multidrug resistance)
