1、骨科常见慢性疼痛的药物治疗骨科常见慢性疼痛的药物治疗Company Logo Contents骨科患者常见疼痛类型骨科患者常见疼痛类型1镇痛不足的危害镇痛不足的危害2非甾体抗炎药非甾体抗炎药3曲马多及阿片类药物曲马多及阿片类药物4Company Logo ContentsContents骨科患者常见疼痛类型骨科患者常见疼痛类型1镇痛不足的危害镇痛不足的危害2非甾体抗炎药非甾体抗炎药3曲马多及阿片类药物曲马多及阿片类药物43Company Logo 常见骨科慢性疼痛常见骨科慢性疼痛v骨质疏松骨质疏松骨关节病变：骨关节病变：慢性骨关节炎，风湿、类风湿性骨关节病，慢性骨关节炎，风湿、类风湿性骨关节病
2、， 痛风性关节炎痛风性关节炎，感染性骨关节炎等，感染性骨关节炎等脊柱中轴骨脊柱中轴骨病变病变：颈：颈、胸、腰、骶椎间盘病变、胸、腰、骶椎间盘病变， 脊柱退行性脊柱退行性病变、椎管狭窄症、强柱等病变、椎管狭窄症、强柱等脊柱、关节周围软组织损伤性疾病：脊柱、关节周围软组织损伤性疾病：肌肉肌腱肌肉肌腱和韧带劳损和韧带劳损， 腱鞘炎腱鞘炎、滑膜炎、肌筋膜炎及跟痛症等、滑膜炎、肌筋膜炎及跟痛症等骨新陈代谢紊乱所引起的骨结构改变骨新陈代谢紊乱所引起的骨结构改变的疾病的疾病：骨质疏松：骨质疏松Company Logo 无菌性炎症无菌性炎症v由理化因素而非病原微生物所引起的炎症反应v病变局部出现无菌性炎症后，
3、对软组织软组织内部的伤害感受器产生刺激而出现疼痛疼痛感觉v无菌性炎症所导致的疼痛占临床疼痛的绝大多数，具有极重要的临床意义 实用颈腰肢痛诊疗手册 柳登顺 张剑赤 河南科学技术出版社 2006 Company Logo 慢性运动系统退行性变慢性运动系统退行性变 在所有慢性疼痛发病因素中，本类疾病是临床上最常见的原因。 随着年龄增长，关节痛发生率逐渐升高Company Logo ContentsContents骨科患者常见疼痛类型骨科患者常见疼痛类型1镇痛不足的危害镇痛不足的危害2非甾体抗炎药非甾体抗炎药3曲马多及阿片类药物曲马多及阿片类药物4Company Logo 镇痛不足导致一系列病理生理后
4、果的产生镇痛不足导致一系列病理生理后果的产生功能单元功能单元对疼痛产生的应激对疼痛产生的应激临床表现临床表现内分泌/代谢多种激素释放改变（如ATCH，皮质醇，儿茶酚胺，胰岛素）伴随着代谢紊乱体重减轻；发烧；呼吸频率及心率增加；休克心血管系统心率增加；血管抵抗力升高；血压升高；心肌氧需量增加；高凝状态不稳定型心绞痛（胸痛）；心梗（心脏病发作）；深静脉血栓呼吸系统由于反射性肌痉挛导致通气量降低肺不张，肺炎胃肠道系统胃排空时间降低；肠活动性降低胃排空延迟，便秘，厌食，肠梗阻肌肉骨骼系统肌痉挛；肌活动性及功能受损肌肉活动受限；乏力；疲惫免疫系统免疫功能受损感染泌尿生殖系统激素释放异常影响到尿排出量，尿
5、液体积和电解质平衡尿排出量减少，高血压，电解质失衡www.americanpainsociety.org/uploads/pdfs/npc/section_1.pdf?Company Logo 镇痛不足严重影响患者的生活质量镇痛不足严重影响患者的生活质量v镇痛不足影响患者的日常生活（工作、社会关系、兴趣爱好等）v镇痛不足产生不良心理影响（焦虑、恐惧、愤怒、抑郁）和认识障碍，许多慢性疼痛患者存在心理问题v镇痛不足给患者家属带来不良心理影响（无助、心理受挫、甚至是”heartbreak”）v有调查研究显示，大约有一半的慢性非癌痛患者曾经有过轻生的念头！www.americanpainsociety
6、.org/uploads/pdfs/npc/section_1.pdf?Company Logo 焦虑和睡眠障碍是疼痛最常见伴随症状焦虑和睡眠障碍是疼痛最常见伴随症状 焦虑症或抑郁症焦虑症或抑郁症 恶性循环恶性循环导致患者生导致患者生活质量下降活质量下降睡眠障碍睡眠障碍疼痛疼痛Raymond L. Rosales,et al.School of Neuropathic Pain:A Practical Guide For Clinicians In The Management Of Neuropathic Pain.2008,12Company Logo ContentsContents骨科
7、患者常见疼痛类型骨科患者常见疼痛类型1镇痛不足的危害镇痛不足的危害2非甾体抗炎药非甾体抗炎药3曲马多及阿片类药物曲马多及阿片类药物4Company Logo 欧洲慢性骨关节炎疼痛治疗指南欧洲慢性骨关节炎疼痛治疗指南（20102010版）版）12慢性骨关节炎疼痛患者慢性骨关节炎疼痛患者非药物治疗非药物治疗炎症加重炎症加重每个阶段都可能会发生，考虑：短期增加现用镇痛药的剂量关节腔内类固醇注射对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚4g/d4g/d外用非甾体抗炎药外用非甾体抗炎药/ /局部辣椒碱局部辣椒碱每3-6个月进行评估，检查：治疗持续有效性功能改善顺应性不良反应情况阿片类药物处理中重度疼痛阿片类药物处理中重度
8、疼痛口服：口服：- - 吗啡（控释制剂）吗啡（控释制剂）-羟考酮（控释制剂）羟考酮（控释制剂）:(:(控制控制OAOA疼痛的试验平均剂量为疼痛的试验平均剂量为40mg/d)40mg/d)-曲马多（高剂量）：曲马多（高剂量）：50-100mg/4h(50-100mg/4h(通常日剂量通常日剂量400mg)(400mg)(控释制剂控释制剂) )第一步第二步第三步或或NSAIDsNSAIDs口服口服NSAIDsNSAIDs或或COX-COX-抑制剂抑制剂（短期服用，与（短期服用，与PPIPPI联合处方）联合处方）口服阿片类药物控制中度疼痛口服阿片类药物控制中度疼痛- -可待因：可待因：30-60mg
9、/4-630-60mg/4-6小时小时-二氢可待因：二氢可待因：30-60mg/4-6h30-60mg/4-6h-曲马多（低剂量曲马多（低剂量 200mg/d200mg/d）（可用控释制剂）（可用控释制剂）丁丙诺啡透皮贴剂控制中度疼痛丁丙诺啡透皮贴剂控制中度疼痛丁丙诺啡丁丙诺啡7 7天透皮贴剂：天透皮贴剂： 5 5、1010、20g/h20g/h和/或和/或European consensus guideline for the primary care management of chronic osteoarthritic pain. 2010. Available at: www.egu
10、idelines.co.uk.Company Logo 非甾体类抗炎（镇痛）药非甾体类抗炎（镇痛）药v 与肾上腺皮质激素在抗炎、抗风湿等方面有相似作用，但化学结构和作用机制却完全不同，故称之为NSAIDs v NSAIDs 通过抑制COX酶、阻断花生四烯酸转化为前列腺素类物质，而发挥抗炎、镇痛和解热作用。v COX-1：在胃肠壁、肾脏和血小板，属于正常组织成分，保持组织正常生理功能。v COX-2：在炎症组织。v 理想的NSAIDs药物应选择性抑制COX-2，而不抑制或较弱抑制COX-1。Company Logo NSAIDsNSAIDs类药物按化学结构分类类药物按化学结构分类水杨酸类水杨酸类
11、 阿司匹林阿司匹林 水杨酸钠水杨酸钠苯胺类苯胺类 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 非那西丁非那西丁吡唑酮类吡唑酮类 氨基比林氨基比林 安乃近安乃近 保泰松保泰松有机酸类有机酸类 吲哚乙酸类吲哚乙酸类 吲哚美辛吲哚美辛 茚乙酸类茚乙酸类 舒林酸舒林酸 萘乙酸类萘乙酸类 萘丁美酮萘丁美酮 邻氨基苯乙酸类邻氨基苯乙酸类 双氯芬酸双氯芬酸 苯丙酸类苯丙酸类 布洛芬布洛芬 萘丙酸类萘丙酸类 萘普生萘普生 烯酸类烯酸类 吡罗昔康吡罗昔康 美洛昔康美洛昔康其他其他 尼美舒利尼美舒利Company Logo 根据药物对根据药物对COX-2COX-2的的ICIC5050与与COX-1COX-1的的ICIC5050的比
12、值的比值进行分类进行分类v COXCOX无选择性抑制剂：无选择性抑制剂： 萘普生（萘普生（0.60.6） 双氯芬酸（双氯芬酸（0.70.7） 氟比洛芬（氟比洛芬（1.31.3） 萘丁美酮（萘丁美酮（1.41.4）v COX-1COX-1选择性抑制剂：选择性抑制剂： 低选择性：布洛芬（低选择性：布洛芬（1515）、对乙酰氨基酚（）、对乙酰氨基酚（7.57.5） 高选择性：阿司匹林（高选择性：阿司匹林（166166）、吲哚美辛（）、吲哚美辛（6060）、）、 舒林酸（舒林酸（100100）、吡罗昔康（）、吡罗昔康（250250）v COX-2COX-2选择性抑制剂：选择性抑制剂：美洛昔康、尼美舒力
13、（美洛昔康、尼美舒力（0.0070.007）、依托度酸）、依托度酸v 特异性特异性COX-2COX-2抑制剂：抑制剂：塞来昔布（塞来昔布（0.0030.003）、罗非昔布（）、罗非昔布（0.00180.0018） （注：（注： ICIC5050表示酶表示酶50%50%活性被抑制时所需要的药物浓度）活性被抑制时所需要的药物浓度）Company Logo 不同不同NSAIDNSAID对对COX1COX1和和COX2COX2相对特异性比相对特异性比Company Logo COX同功酶的新认识COX同功酶的发现COX理论的提出NSCOXI 类药物的回归SCOX-2I类药物的研发 传统NSAIDs 关
14、于关于COXCOX的认知贯穿于的认知贯穿于NSAIDsNSAIDs研发历程研发历程1971年：Jon Vane环氧化酶（ COX）理论 20世纪90年代：COX-1 生理性酶 看家酶COX-2 病理性酶 诱导酶 现在：现在：不能不能将将COX-1和和COX-2的生的生理和病理作用绝对分离理和病理作用绝对分离 Company Logo 选择性选择性NSAIDsNSAIDs抑制抑制COX-2COX-2发挥抗炎镇痛作用发挥抗炎镇痛作用前列腺素前列腺素抗炎、镇痛抗炎、镇痛花生四烯酸花生四烯酸主要为生理性主要为生理性主要为病理性主要为病理性 消化道损伤消化道损伤 血小板功能抑制血小板功能抑制抗炎、镇痛抗
15、炎、镇痛花生四烯酸花生四烯酸COX-1主要为生理性主要为生理性选择性选择性NSAIDsCOX-2前列腺素前列腺素非选择性非选择性NSAIDsCOX-1COX-2前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素主要为病理性主要为病理性徐建国等，徐建国等，疼痛药物治疗学疼痛药物治疗学 2007:132,154,156Company Logo NSAIDsNSAIDs特点特点v 治疗量不引起欣快感v 不影响其他感觉v 不致嗜睡v 不改变脑的警觉机制v 无麻醉性v 长期应用无耐受性和依赖性v 封顶效应：剂量达到一定水平后再增加剂量也不会增加镇痛v 适用于轻中度疼痛：对头痛、牙痛、肌肉骨骼和关节痛、轻度创伤、月经痛等镇
16、痛效果良好Company Logo ACRACR白白皮书皮书Company Logo NSAIDsNSAIDs不良反应与其不良反应与其对对COX-1/COX-2COX-1/COX-2的选择性有关的选择性有关VIGORMEDALCLASS心血管危险性心血管危险性胃肠道危险性胃肠道危险性COX-2COX-1选择程度选择程度依托昔布依托昔布罗非昔布罗非昔布塞来昔布塞来昔布双氯芬酸双氯芬酸布洛芬布洛芬萘普生萘普生血栓事件血栓事件充血性心力衰竭充血性心力衰竭因心血管因心血管事件停药事件停药高血压高血压复合型溃疡复合型溃疡单纯型溃疡单纯型溃疡因胃肠道因胃肠道事件停药事件停药ETORIOVERTARGET1
17、.Recommendations for Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammator Drugs: An American College of Rheumatology White Paper. 2008:1058-10732.崔旭蕾崔旭蕾 等等,临床麻醉学杂志临床麻醉学杂志。2007(23)3:752 Company Logo 所有所有NSAIDsNSAIDs均存在心血管风险均存在心血管风险NSAIDS的心血管问题已经超越传统的胃肠道副反应排的心血管问题已经超越传统的胃肠道副反应排在首位，同时也是直接导致患者
18、停药及上市药物停止销在首位，同时也是直接导致患者停药及上市药物停止销售的原因售的原因12005年年FDA要求所有的非选择性要求所有的非选择性NSAIDs与选择性与选择性COX-2抑制剂均应在其标签中注明可能增加心血管风险抑制剂均应在其标签中注明可能增加心血管风险1 Recommendations for Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammator Drugs: An American College of Rheumatology White Paper. 2008:1058-1073Company Logo 选
19、择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂引发心血管事件的机制引发心血管事件的机制 血栓学说：血栓学说： COX-2 参与血管系统前列腺素的生成参与血管系统前列腺素的生成然而，许多其它因素加剧或减弱了心血管危险，认为选择性然而，许多其它因素加剧或减弱了心血管危险，认为选择性COX-2抑制抑制单纯改变了作用于血管的前列腺素的平衡的想法过于简单化单纯改变了作用于血管的前列腺素的平衡的想法过于简单化1。COX-2COX-1PGI2TXA2心血管心血管保护保护促血栓促血栓形成形成Recommendations for Use of Selective and Nonselective Nonstero
20、idal Antiinflammator Drugs: An American College of Rheumatology White Paper. 2008:1058-1073Company Logo 选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂引发心血管事件的机制引发心血管事件的机制 选择性选择性COX-2抑制剂抑制了巨噬细胞内产生的抑制剂抑制了巨噬细胞内产生的保护性前列腺素保护性前列腺素前列腺素前列腺素D2(PGD2)，则会增，则会增加心血管事件的风险。加心血管事件的风险。 尽管选择性尽管选择性COX-2抑制剂也会抑制与斑块破裂抑制剂也会抑制与斑块破裂相关相关PGE2生成，但这种生成
21、，但这种“有益的作用有益的作用”显然难显然难以抵消它对心血管的破环性。以抵消它对心血管的破环性。COX-2在动脉粥样硬化斑块中表达：在动脉粥样硬化斑块中表达：破坏性破坏性(与斑块破裂相关与斑块破裂相关)保护性保护性(与斑块稳定性相关与斑块稳定性相关)COX-2COX-2调节调节PGD2 PGE2Recommendations for Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammator Drugs: An American College of Rheumatology White Paper. 2008:1058-107
22、3Company Logo NSAIDsNSAIDs对心血管系统影响对心血管系统影响 特异性特异性COX-2COX-2抑制剂抑制剂n塞来昔布：无结论性结果塞来昔布：无结论性结果 可增加内皮可增加内皮NONO释放，具有心血管保护作用释放，具有心血管保护作用 200mg/D200mg/D可能可能AMIAMI 使心血管心事件发生危险增加使心血管心事件发生危险增加2.52.5倍倍n罗非昔布：可产生活性代谢产物，改变细胞膜脂质结构罗非昔布：可产生活性代谢产物，改变细胞膜脂质结构 25mg/D25mg/D可能可能 AMIAMI 25mg/D 25mg/D一定一定 AMIAMIFDA CDER 2005 M
23、eeting DocumentsHermann M et al Circulation 2003Widlansky Hypertension 2003Company Logo NSAIDsNSAIDs相关胃肠道副反应相关胃肠道副反应不良事件不良事件消化性溃疡、胃炎、食管炎消化性溃疡、胃炎、食管炎及其并发症等及其并发症等严重终点事件严重终点事件溃疡溃疡出血出血穿孔穿孔梗阻梗阻Recommendations for Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammator Drugs: An American College of
24、 Rheumatology White Paper. 2008:1058-1073Company Logo 副作用副作用- -胃肠道风险胃肠道风险 v 经常应用NSAIDS的患者上消化道出血的发生率 是安慰剂对照组的4.3倍（95% CI3.7-5.0）v 上消化道出血的死亡率为5%v NSAIDS治疗RA：每年有1.58%患者住院，有0.19%患者发生胃肠道相关的死亡v 大多数使用NSAIDs导致胃肠道并发症的患者都是老年、心血管病史、长期使用阿司匹林、原先有活动性胃肠道病史v 所有致死病例都是老年或者过度疲劳者Company Logo vNSAIDSNSAIDS肾毒性的临床表现肾毒性的临床
25、表现 肾前性氮质血症肾前性氮质血症 低肾素性低醛固酮症低肾素性低醛固酮症 高血压高血压 钠潴留钠潴留 急性间质性肾炎急性间质性肾炎 肾病综合征肾病综合征?副作用副作用- -肾脏肾脏Company Logo 副作用副作用- -肝脏肝脏Recommendations for Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammator Drugs: An American College of Rheumatology White Paper. 2008:1058-1073NSAIDsNSAIDs引发的肝毒性十分罕见引发的肝毒性十分罕
26、见，约为，约为1/10000CLASS研究证实研究证实：双氯芬酸、布洛芬对比塞来昔布，显著增加血清谷丙转氨酶或双氯芬酸、布洛芬对比塞来昔布，显著增加血清谷丙转氨酶或 谷草转氨酶水平约谷草转氨酶水平约3倍以上倍以上其中其中97%转氨酶异常见于双氯芬酸治疗组转氨酶异常见于双氯芬酸治疗组肝脏疾病患者应避免应用双氯芬酸肝脏疾病患者应避免应用双氯芬酸Company Logo 副作用副作用- -肝脏肝脏20072007年年8 8月月1313日，日，lumiracoxiblumiracoxib退出澳大利亚市场退出澳大利亚市场因有因有8 8例严重肝损伤的报道例严重肝损伤的报道对乙酰氨基酚可导致急性肝衰竭，在美
27、国是肝移对乙酰氨基酚可导致急性肝衰竭，在美国是肝移植的常见原因之一植的常见原因之一总之，肝毒性是特异性的，总之，肝毒性是特异性的，NSAIDsNSAIDs出现肝毒性的出现肝毒性的风险不高。风险不高。?Company Logo 一项结果显示一项结果显示, NSAID相关药疹发病率约为相关药疹发病率约为 27%；常表常表现为麻疹样皮疹现为麻疹样皮疹、固定性药疹、多形性红斑、固定性药疹、多形性红斑、(Stevens-Johnson综合征，或中毒性表皮坏死溶解综合征，或中毒性表皮坏死溶解) ,假卟啉症或光过敏。假卟啉症或光过敏。 诱发诱发Stevens-Johnson综合征的药物中以伐地昔布居综合征的
28、药物中以伐地昔布居多，这也是其撤市的重要原因之一。多，这也是其撤市的重要原因之一。 10-12%用用NSAIDs治疗治疗的儿童可能发生假卟啉症，且的儿童可能发生假卟啉症，且更多见于应用萘普生者。更多见于应用萘普生者。 Recommendations for Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammator Drugs: An American College of Rheumatology White Paper. 2008:1058-1073副作用副作用- -皮肤皮肤Company Logo 阿司匹林加重的呼吸系统疾
29、病多以哮喘或鼻炎为特征，可阿司匹林加重的呼吸系统疾病多以哮喘或鼻炎为特征，可由阿司匹林和由阿司匹林和NSAIDsNSAIDs诱发诱发 选择性选择性COX-2COX-2抑制剂与阿司匹林无相互作用抑制剂与阿司匹林无相互作用 塞来昔布用于阿司匹林加重的呼吸系统疾病患者安全。塞来昔布用于阿司匹林加重的呼吸系统疾病患者安全。副作用副作用- -肺脏肺脏Company Logo NSAIDSNSAIDS相关的贫血主要因胃肠道出血和血液丢失引起，应相关的贫血主要因胃肠道出血和血液丢失引起，应迅速进行检查。迅速进行检查。 NSAIDSNSAIDS导致的再生障碍性贫血或粒细胞缺乏症罕见导致的再生障碍性贫血或粒细胞
30、缺乏症罕见 报道有吡罗昔康、舒林酸、萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、报道有吡罗昔康、舒林酸、萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、非诺洛芬、芬布芬、甲氯灭酸和保泰松。布洛芬、非诺洛芬、芬布芬、甲氯灭酸和保泰松。双氯芬酸双氯芬酸引起再生障碍性贫血和粒细胞缺乏引起再生障碍性贫血和粒细胞缺乏报道较多报道较多 双氯芬酸导致粒细胞缺乏症发生率为双氯芬酸导致粒细胞缺乏症发生率为0.14/ 10.14/ 1百万人年百万人年（95%CI0.01-0.2895%CI0.01-0.28）。）。?副作用副作用- -血液系统血液系统Company Logo NSAIDsNSAIDs相关血液系统副作用最常见的是抗凝效应相关血
31、液系统副作用最常见的是抗凝效应 阿司匹林和非选择性阿司匹林和非选择性NSAIDsNSAIDs可延长出血时间，使可延长出血时间，使用抗凝剂应用抗凝剂应禁用阿司匹林和非选择性禁用阿司匹林和非选择性NSAIDsNSAIDs 华法林治疗患者，可华法林治疗患者，可慎用选择性慎用选择性NSAIDsNSAIDs 应用应用NSAIDSNSAIDS和华法林时，出血性胃溃疡风险增加和华法林时，出血性胃溃疡风险增加 选择性选择性COX-2COX-2抑制剂不影响血小板功能，抑制剂不影响血小板功能，可用于非可用于非选择性选择性NSAIDsNSAIDs禁用的情况禁用的情况副作用副作用- -血液系统血液系统Company
32、Logo n几乎所有几乎所有NSAIDsNSAIDs都可出现无菌性脑膜炎，多数为都可出现无菌性脑膜炎，多数为自身免疫性疾病应用自身免疫性疾病应用布洛芬布洛芬治疗患者治疗患者n正常人应用正常人应用NSAIDSNSAIDS也有无菌性脑膜炎的报道也有无菌性脑膜炎的报道 n老年患者应用老年患者应用吲哚美辛吲哚美辛可能引发精神疾患或其他可能引发精神疾患或其他心理疾病心理疾病Recommendations for Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammator Drugs: An American College of Rheu
33、matology White Paper. 2008:1058-1073副作用副作用- -中枢神经系统中枢神经系统Company Logo 应用应用NSAIDsNSAIDs注意事项注意事项nNSAIDs药物和剂量的个体化n避免同时服用两种或两种以上NSAIDsn饭后服药或使用肠溶制剂（除COX2抑制剂）n如口服肠胃不能耐受时，可选用另外途径给药，如外涂、塞肛或肌注n尽量避免长期大量使用Company Logo FDA recommended warnings be placed on medication packagesv “NSAID can increase the risk of se
34、rious thrombotic cardiovascular events, a heart attack, a stroke, which may cause death. This risk can increase with the duration of therapy. People suffering from cardiovascular diseases or with risk factors may be more vulnerable.”v 非甾体抗炎药物能增加严重的心血管血栓事件、心脏病发非甾体抗炎药物能增加严重的心血管血栓事件、心脏病发作、中风的危险，甚至导致死亡。
35、这种危险随治疗时间延作、中风的危险，甚至导致死亡。这种危险随治疗时间延长而增加。心脏病患者或高危患者更易发生这些危险。长而增加。心脏病患者或高危患者更易发生这些危险。Company Logo 安全性建议安全性建议 （一）（一）v 如使用如使用NSAIDSNSAIDS（非选择性或选择性）应告知患者药物的（非选择性或选择性）应告知患者药物的潜在毒性，并进行相关的检测（全血细胞计数、肾功能潜在毒性，并进行相关的检测（全血细胞计数、肾功能、肝功能和血压等）、肝功能和血压等）v 如患者服用阿司匹林，应如患者服用阿司匹林，应避免再使用避免再使用选择性和非选择性选择性和非选择性NSAIDSNSAIDS，因为
36、联合用药会增加胃肠道出血的风险。如果，因为联合用药会增加胃肠道出血的风险。如果患者知晓风险后仍打算使用患者知晓风险后仍打算使用NSAIDsNSAIDs，则应加用质子泵抑，则应加用质子泵抑制剂或米索前列醇制剂或米索前列醇v 如患者有中高度发生心血管事件的风险而正在服用小剂如患者有中高度发生心血管事件的风险而正在服用小剂量阿司匹林，为缓解关节疼痛，开始应给予对乙酰氨基量阿司匹林，为缓解关节疼痛，开始应给予对乙酰氨基酚或萘普生酚或萘普生Company Logo v 如患者正在服用小剂量阿司匹林以保护心脏需使用如患者正在服用小剂量阿司匹林以保护心脏需使用NSAIDSNSAIDS，则，则应避免继续使用应
37、避免继续使用布洛芬，因为他们的相互作布洛芬，因为他们的相互作用可降低阿司匹林心脏保护作用。对其他非选择性用可降低阿司匹林心脏保护作用。对其他非选择性NSAIDSNSAIDS可能也是如此可能也是如此v 选择性选择性NSAIDSNSAIDS与阿司匹林的抗凝作用之间未出现药物相与阿司匹林的抗凝作用之间未出现药物相互作用互作用v 如有胃肠道出血的风险者使用如有胃肠道出血的风险者使用NSAIDSNSAIDS，应加用米索前列，应加用米索前列醇或质子泵抑制剂，以减少消化道出血的风险。醇或质子泵抑制剂，以减少消化道出血的风险。v 如如有肾功能不全，应避免使用有肾功能不全，应避免使用任何选择性和非选择性任何选择
38、性和非选择性NSAIDSNSAIDS安全性建议（二）安全性建议（二）Company Logo v 如有如有肝功能受损肝功能受损，应仔细考虑使用选择性和非选择性，应仔细考虑使用选择性和非选择性NSAIDsNSAIDs的的风险风险。尽管。尽管NSAIDSNSAIDS导致的严重肝毒性罕见，但导致的严重肝毒性罕见，但NSAIDsNSAIDs与肝功异常有关。有肝脏疾患应避免使用双氯芬与肝功异常有关。有肝脏疾患应避免使用双氯芬酸酸v 如使用华法林、肝素或其他抗凝剂进行完全抗凝治疗，如使用华法林、肝素或其他抗凝剂进行完全抗凝治疗，或患有血小板减少症，应或患有血小板减少症，应避免使用避免使用非选择性非选择性N
39、SAIDsNSAIDs，会，会增加出血的风险增加出血的风险安全性建议（三）安全性建议（三）Company Logo ContentsContents骨科患者常见疼痛类型骨科患者常见疼痛类型1镇痛不足的危害镇痛不足的危害2非甾体抗炎药非甾体抗炎药3曲马多及阿片类药物曲马多及阿片类药物4Company Logo 定定 义义 及及 分分 类类v曲马多：人工合成的一类非阿片类中枢镇痛药曲马多：人工合成的一类非阿片类中枢镇痛药v阿片类药物阿片类药物按强度：弱阿片药（可待因） 强阿片药（吗啡、羟考酮、丁丙诺啡）按受体：激动药（吗啡、羟考酮） 部分激动药（丁丙诺啡） 激动拮抗药（布托菲诺，纳布啡） 拮抗药（
40、纳洛酮）?Company Logo 曲马多独特的双重作用机制曲马多独特的双重作用机制 右旋曲马多右旋曲马多 代谢产物代谢产物M1抑制抑制5-羟色胺羟色胺再摄取再摄取协同协同镇痛效应镇痛效应激动激动阿片受体阿片受体(40%)曲马多曲马多抑制去甲肾上抑制去甲肾上腺素再摄取腺素再摄取 右旋曲马多右旋曲马多 左旋曲马多左旋曲马多(20%)(40%)Schug SA. Ther Clin Risk Manage 2007;3(5):717-723.Schug SA. Ther Clin Risk Manage 2007;3(5):717-723.Company Logo 与中枢神经系统与中枢神经系统的弱
41、的弱阿片受体结合阿片受体结合抑制单胺类神经递质（5-羟色胺和肾上腺素）在脊髓突触间的重摄取作用代谢产物（单-氧-去甲曲马多）具有镇痛作用胃肠外曲马多与哌替啶有等效镇痛作用，为吗啡效力的1/10Company Logo 曲马多及阿片药物用于非癌痛曲马多及阿片药物用于非癌痛v作用：作用： 减轻疼痛，改善功能v适应证：适应证： 中到重度疼痛 曲马多、弱阿片及低剂量丁丙诺啡：理疗或局部NSAIDs无效或有禁忌症 其他强阿片类药物：上述治疗无效时Company Logo 曲马多的安全性曲马多的安全性v无胃肠道损害v对心血管、呼吸系统基本无影响v副作用轻微v适用于老年人v曲马多发生滥用、成瘾和耐受的可能性
42、非常低，可能是因为曲马多对阿片受体的亲和力非常低（比吗啡小6,000倍）Company Logo 阿片类药物的作用机制阿片类药物的作用机制Company Logo benefitsrisks 认知损害认知损害/ /谵妄谵妄损伤（跌倒骨折）损伤（跌倒骨折）心血管事件心血管事件肺炎肺炎住院住院如何权衡阿片类药物的利弊如何权衡阿片类药物的利弊镇痛作用强镇痛作用强无器官毒性无器官毒性无封顶效应无封顶效应Pain?practice?2008;8(4):287-313Company Logo 丁丙诺啡透皮贴剂丁丙诺啡透皮贴剂v 商品名称：若思本v 2003年7月首次在丹麦上市，2010年FDA批准在美国上
43、市，2013年8月份在国内上市v 一种镇痛效力强、安全性高的阿片受体部分激动剂v 适应症：用于非阿片类止痛剂不能控制的慢性疼痛Company Logo v 作用时间长 与阿片受体亲和力高，解离慢1v 镇痛效力高 当量剂量镇痛强度是吗啡的30-60倍2v 低血药浓度即能达到有效镇痛 只需占用5%-10%的可用受体即可提供有效镇痛3丁丙诺啡透皮贴剂的特点丁丙诺啡透皮贴剂的特点1 11.1. Kay B. A double-blind comparison of morphine and buprenorphine in the prevention of pain after operation.
44、 Br Kay B. A double-blind comparison of morphine and buprenorphine in the prevention of pain after operation. Br J J AnaesthAnaesth 1978;50:605609 1978;50:6056092.2. TwycrossTwycross R, R, WilcockWilcock A. Palliative Care Formulary. 2nd Edition. Oxon: Radcliffe Medical Press Ltd;2002:171. A. Pallia
45、tive Care Formulary. 2nd Edition. Oxon: Radcliffe Medical Press Ltd;2002:171.3.3. VadiveluVadivelu N, Hines RL. Buprenorphine: a unique opioid with broad clinical applications. J Opioid N, Hines RL. Buprenorphine: a unique opioid with broad clinical applications. J Opioid ManagManag 2007;3:4958.2007
46、;3:4958.Company Logo 丁丙诺啡透皮贴剂的特点丁丙诺啡透皮贴剂的特点2 2v 良好的耐受性和安全性1 在患者可接受的剂量范围内，镇痛效应没有“天花板”效应；呼吸抑制罕见，且存在“天花板”效应 不会引起阿片受体最大反应，与阿片类完全激动剂相比，具有更少的阿片类药物不良反应和更低的滥用风险 从阿片受体解离慢，其作用时间长达6-8小时，其停药后引起的戒断症状较受体完全激动剂如吗啡、海洛因、美沙酮轻2 ，其发生药物滥用的潜在可能性会减少31.1. Johnson RE, Johnson RE, FudalaFudala PJ, Payne R. Buprenorphine: Cons
47、iderations for pain management. J Pain Symptom Manage PJ, Payne R. Buprenorphine: Considerations for pain management. J Pain Symptom Manage 2005;29:297326.2005;29:297326.2. 2. RolleyRolley E. Journal of pain and symptom management.2005:29(3) E. Journal of pain and symptom management.2005:29(3)3. 3.
48、NorspanNorspan IB. 2007. version:7 IB. 2007. version:7Company Logo 丁丙诺啡的药代动力学丁丙诺啡的药代动力学v 血浆蛋白结合率约为96%1v 丁丙诺啡经过肝脏代谢，其作用强度和作用时间在肝脏损害患者中可能会受到影响2 丁丙诺啡可经肝肠循环吸收。70%的丁丙诺啡及其代谢产物经粪便排泄，其余经尿液排泄3 。肾损害不会显著影响丁丙诺啡的药代动力学3 1. Norspan SMPC 1. Norspan SMPC 2. Norspan IB. 2007. version:72. Norspan IB. 2007. version:73.
49、 Nalini V, Roberta LH. Clin Inter in Aging 2008:3(3) 421-4303. Nalini V, Roberta LH. Clin Inter in Aging 2008:3(3) 421-430Company Logo 阿片类药物和免疫抑制阿片类药物和免疫抑制?药物 免疫抑制 证据等级?吗啡?+?Ib?羟考酮 ND?芬太尼?+?Ib?丁丙诺啡?ND?Buprenorphine(丁丙诺啡)?appears?to?be?the?top-line?choice?for?opioid?treatment?in?the?elderly?Pain?prac
50、tice?2008;8(4):287-313Company Logo 丁丙诺啡透皮贴剂长期应用的耐受性与安全性丁丙诺啡透皮贴剂长期应用的耐受性与安全性54 多数长期应用的患者表现出良好的耐受1，2，未出现意外的安全问题 平均用药时间：234天，范围：1-609天1 在应用超过84天的慢性背痛患者中，与羟考酮/对乙酰氨基酚相比有很好的安全性3 耐受性良好，且在骨关节炎引起的慢性中到重度疼痛中，与曲马多缓释片4疗效相当1.1. SpykerSpyker DA, et al. J Am DA, et al. J Am GeriatrGeriatr SocSoc 2002;50( 2002;50(Su
