1、1北京朝阳医院北京朝阳医院陈文明陈文明2014.11.222多发性骨髓瘤概述多发性骨髓瘤概述多发性骨髓瘤贫血的治疗EPO治疗多发性骨髓瘤贫血的安全性总结Clinical Manifestations of Symptomatic Multiple Myeloma Renal compromise (30%)M-proteinBone pain (75% to 80%) Neuropathy (33%)Hypercalcemia (15% to 20%)ImmunedeficiencyAnemia (70%)Lytic lesions (70%)Infection (15%)Marrow inf
2、iltrationDestruction of boneAdapted from: Hoffman R. Hematology: Basic Principles and Practice, 5th edition; 2008. Ropper AH. N Engl J Med. 1998;338:1601-1607. Rajkumar SV. Curr Probl Cancer. 2009;33:7-64. IMF update 2003 (http:/myeloma.org/ArticlePage.action?articleId=1044).4NCCN.多发性骨髓瘤指南.2014版.呕吐、
3、乏力、意识模糊多尿或便秘骨质疏松溶骨性破坏和骨折骨痛为早期主要症状轻链管型肾病蛋白尿肌酐清除率下降单纯正细胞正色素性贫血少数合并白细胞减少 （或）血小板减少血钙增高血钙增高贫血贫血骨质病变骨质病变肾功能损害肾功能损害主要临床表现CRAB中国多发性骨髓瘤诊治指南(2013年修订).中华内科杂志,2013,52(9):791-795.注：其他临床表现还有：如感染（免疫力低下引起）和高粘滞综合征，等NCCN.多发性骨髓瘤指南.2014版.孤立性浆细胞瘤孤立性浆细胞瘤冒烟型（无症状性）冒烟型（无症状性）MM活动型（症状性）活动型（症状性）MM血液检查 生化检查 骨骼检查,等血清M-蛋白IgG, IgA
4、30g/L,24h轻链1g和和/或或骨髓克隆性浆细胞10%无相关器官或组织受损或症状 （无终末器官受损，包括骨受损）符合以下一项或多项符合以下一项或多项：血钙升高（11.5mg/dL）2.65mmol/L肾功能不全（肌酐2mg/dL）177mol/L或更高贫血贫血（Hb10g/dL或2g/dL1处骨病变（MRI）、浆细胞60%，FLC比100初始诊断检查5(白蛋白低者需要校正)单纯正细胞正色素性贫血常不伴有血小板减少贫血贫血Engelhardt M, et al. Haematologica. 2014;99(2):232-42. 7Foncational cure?Martinez-Lope
5、z J, et al. Blood. 2011;118:529-534.0.70.50.200PFS (%)0.10.40.30.60.90.81. 05101520Yrs From TransplantationP = .00001CR (n = 84)nCR (n = 66) + VGPR (n = 54) + PR (n = 114)SD (n = 12) + PD (n = 14)0.70.50.200OS (%)0.10.40.30.60.90.81. 05101520Yrs From TransplantationP = .000018多发性骨髓瘤概述多发性骨髓瘤贫血的治疗EPO治
6、疗多发性骨髓瘤贫血的安全性总结9其他临床症状的发生率：高钙血症：30% 肾功能不全：25% ；骨病：70% 随着疾病进展， 几乎所有几乎所有患者 最终出现贫血约4590%患者在化疗疗程中需要输血Smith D, et al. BMJ. 2013 Jun 26;346:f3863. Katodritou E, et al. Cancer Treat Rev. 2009 Dec;35(8):738-43. 引起引起MM贫血的原因是多方面的。贫血的原因是多方面的。 一、主要与骨髓瘤相关的一、主要与骨髓瘤相关的多种细胞因子多种细胞因子有关有关 如：如：IL-1、TNF 、TGF-及及IFN使促红素（使
7、促红素（EPO ）产生产生 不足及红系组细胞数量减少。不足及红系组细胞数量减少。二、部分二、部分MM病人病人肾功能不全肾功能不全而使而使EPO生成不足生成不足三、骨髓瘤细胞本身也可通过影响正常的红细胞的生成引起贫三、骨髓瘤细胞本身也可通过影响正常的红细胞的生成引起贫 血通过血通过细胞间的接触细胞间的接触及及Fas/Fas-L的相互作用诱导红系祖细的相互作用诱导红系祖细 胞的凋亡引起贫血胞的凋亡引起贫血 其它机制主要包括：其它机制主要包括： 化疗的毒副作用化疗的毒副作用 铁利用障碍（功能性缺铁）铁利用障碍（功能性缺铁） 叶酸缺乏叶酸缺乏 红细胞寿命的缩短红细胞寿命的缩短 由由M蛋白引起的血浆容量
8、的增加（稀释性贫血）蛋白引起的血浆容量的增加（稀释性贫血）上述因素的综合作用使得上述因素的综合作用使得MM病人的平均病人的平均Hb100g/L， 约约25%的病人低于的病人低于85g/L12欧洲癌症贫血调查（ECAS）2360例骨髓瘤患者和淋巴瘤患者患者的贫血数据显示：13Katodritou E, et al. Cancer Treat Rev. 2009 Dec;35(8):738-43.Birgegrd G, et al. European J Haematol 2006;77:37886.数据还显示：患者在数据还显示：患者在Hb为为9.5 g/dL开始使用开始使用EPO，8.2 g/d
9、L开始输血开始输血贫血治疗方式及患者使用比例患者使用比例%初期使用epo 10000U，tiw或40000U，qw。如4周内Hb上升不足1g/dl，则上调剂量至20000U，tiw或60000U,qw.项目项目 推荐意见推荐意见ESA开始治疗时Hb值推荐Hb10g/dL开始使用，以降低输血 （输血也是选择之一，依贫血严重性及临床条件而定）开始剂量参照FDA批准用法，150 U/kg， tiw 或 40,000U，qw剂量调整如任意2周内Hb升高超过1g/dL，应降低剂量25%；如最初4周内Hb上升小于1g/dl，应上调剂量至300U/kg,tiw 或60000U，qw。停药化疗结束后六周，或上
10、调epo剂量并同时补充铁剂的情况下仍然未应答* （*应答标准：4周内Hb升高幅度低于1 g/dl）19NCCN Guideline for Cancer- and Chemotherapy-Induced Anemia Version 3.201420试验设计：随机双盲、安慰剂对照临床试验输血临界值： Hb：8.5 g/dL主要终点：治疗5周、16周时的输血率次要终点：应答率*，QOL较基线的变化(FACT量表)MM：117例NHL：106例CLL：126例输血依赖患者输血依赖患者N=343N=343 安慰剂治疗16周EPO组组N=170150 IU/kg ,1周3次,治疗16周4周若无应答*
11、，剂量加倍R安慰剂N=173Osterborg A, et al. J Clin Oncol. 2002 May 15;20(10)2486-94.*治疗前6周Hb 较基线上升 2 g/dL 且无需输血早期无应答：Hb 水平低于8.5 g/dL, 或 Hb水平比基线升高小于0.5 g/dLTSAT25%者每周补静脉铁100 mg，或每天口服补铁200-300 mg21Osterborg A, et al. J Clin Oncol. 2002 May 15;20(10)2486-94.MM亚组分析也有显著性(P= 0.0001)不输血不输血%P=0.0012安慰剂：47.6%EPO：66.7%
12、研究时间（周）22Osterborg A, et al. J Clin Oncol. 2002 May 15;20(10)2486-94.两组生活质量问卷评分自基线的增加情况两组生活质量问卷评分自基线的增加情况Fact-An评分P0.05P0.0523赵莹,李娟,等. 国际输血及血液学杂志,2007,30(4):305-308试验设计：随机对照临床试验试验设计：随机对照临床试验纳入患者：不论是初治或复治，血红蛋白120 gL，即停用EPO治疗24赵莹,李娟,等. 国际输血及血液学杂志,2007,30(4):305-308P=0.017P=0.021P=ns.治疗期间两组治疗期间两组Hb水平上升
13、情况水平上升情况血红蛋白上升幅度(g/dl)25EPO组Hb上升10g/L的中位时间：21天(1442天)EPO组Hb上升20g/L的中位时间：40天(2887天)3个月后两组患者Hb上升患者比例%P0.001P=0.002赵莹,李娟,等. 国际输血及血液学杂志,2007,30(4):305-308患者比例(%)26多发性骨髓瘤概述多发性骨髓瘤贫血的治疗EPO治疗多发性骨髓瘤贫血的安全性总结27Iron is an essential micronutrient, as it is required for satisfactory erythropoietic function, oxida
14、tive metabolism and cellular immune responseFor a 70 kg man, total body iron is about 3500 mg (50 mg/kg body weight) - Red blood cell haemoglobin (65%; 2.300 mg) - Muscle fibres ( 10% in myoglobin) - Other tissues (in enzymes and cytochromes) (350 mg) - Remaining body iron is stored in the liver (20
15、0 mg), macrophages of the reticuloendothelial system (RES) (500 mg) and bone marrow (150 mg)IRON28293031VISTA研究：化疗方案输血患者情况研究：化疗方案输血患者情况VMP (n=340) MP (n=337) 输血 (n=87) 不输血(n=253) 输血 (n=117) 不输血(n=220) TTP, 月月 (95%CI) 24.021.714.118.01年生存率年生存率%79.9 %91.5 %69.6%88.2 %2年生存率年生存率 %68.9 %80.6 %56.2 %75.6
16、%3年生存率年生存率 %57.0 %72.3 %42.1 %60.7 %输血严重影响患者生存率，HR 1.7861.368,2.333，P 0.0001 Richardson P, et al. Br J Haematol. 2011 Apr;153(2):212-21. 32输血依赖对生存期的负面影响输血依赖对生存期的负面影响主主 要要 结结 果果HRP输血依赖性患者的输血依赖性患者的OS明显低于非输血依赖的患者明显低于非输血依赖的患者2.160.001输血依赖性患者的输血依赖性患者的LFS明显低于非输血依赖的患者明显低于非输血依赖的患者2.020.001平均每月输注的红细胞量对平均每月输注
17、的红细胞量对RA/RARS和和del(5q)患者的患者的OS也有明显负面影响也有明显负面影响1.540.001平均每月输注的红细胞量对平均每月输注的红细胞量对RCMD/RCMD-RS患者的患者的OS有明显负面影响有明显负面影响1.45=0.03继发性铁过载明显影响了继发性铁过载明显影响了OS，血清铁蛋白每上升，血清铁蛋白每上升500g/L，风险增加，风险增加30%1.360.00133输血相关免疫抑制（TRIM）输血单核-巨噬细胞系统负荷前列腺素（PGE）增加,抑制IL-2生成NK细胞功能下全T细胞活性B细胞产生的抗体免疫抑制Cata JP, et al. Br J Anaesth. 2013
18、 May;110(5):690-701. VISTA研究：化疗方案研究：化疗方案ESA使用情况使用情况VMP (n=340) MP (n=337) + ESA (n=102) - ESA (n=238) + ESA (n=131) - ESA (n=206) TTP, 月月 (95%CI) 19.918.315.017.51年生存率年生存率%92.0 %87.1 %82.9%80.9 %2年生存率年生存率 %83.9 %74.9 %71.8 %66.7 %3年生存率年生存率 %69.5 %68.1 %59.3 %50.4 %34不影响两化疗组加与不加ESA，其TTP及OS均相似，ESA并不影响
19、结果Richardson P, et al. Br J Haematol. 2011 Apr;153(2):212-21. 35Baz R, et al. Acta Haematol. 2007;117(3)162-7.生存率SWOGII、III、IV期患者*使用EPO与未使用者的生存期月EPOEPO平均总剂量：1,872,000 IU中位治疗时间：36周平均每周剂量：47,110 IUP=0.026对照组对照组注：（SWOG ）标准中II期、III期和IV期的患者进行分析： 这类患者血清肌酐较高（肾功能损害较重）、血红蛋白较低（贫血较重）36多发性骨髓瘤概述多发性骨髓瘤贫血的治疗EPO治疗多发性骨髓瘤贫血的安全性总结3738
