1、骨质疏松症的诊断和治疗骨质疏松症的诊断和治疗 Kyphosis Loss of height Bulging abdomen Acute and chronic pain Breathing difficulties, reflux and other GI symptoms DepressionREDUCED QUALITY OF LIFE原发性骨质疏松的定义原发性骨质疏松的定义骨量减少骨量减少骨微观结构退化为特征的骨微观结构退化为特征的致使骨的脆性增加致使骨的脆性增加易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病 骨密度测定方法骨密度测定方法 SPA 单光子骨密度测定法单
2、光子骨密度测定法 DPA 双光子骨密度测定法双光子骨密度测定法 DEXA 双能双能X线骨密度测定法线骨密度测定法 QCT 定量定量CT 超声波跟骨、胫骨和指骨骨密度检查超声波跟骨、胫骨和指骨骨密度检查 生理年龄测定法生理年龄测定法骨质疏松的诊断 DXA：双能 X 线骨密度仪（1987年）原发性骨质疏松症生理年龄诊 断分度预诊法分度 年龄 女（岁） 男（岁） 骨峰值 3039 3039 初期 49 7 64 8 59 7 74 8 69 7 84 8 79 7 94 8 89 7 第二掌骨皮质骨厚度 0.44第二掌骨中点横截面的内直径 d1+d2 0.44 d1+D+d2骨量的变化与年龄的关系骨
3、量的变化与年龄的关系年龄（岁）年龄（岁）8 81212161620203030505070709090男性男性女性女性骨量骨量女性 59岁 49岁绝经 预诊度 59岁 42岁绝经 预诊度 59岁 55岁绝经 预诊初期骨质疏松症综合分析诊断评分指数骨质疏松症综合分析诊断评分指数观察指标 诊断指数 评分 观察指标 诊断指数 评分 骨量减少 1SD 2 临床表现 腰背痛症状 1 2SD 3 血Ca、P、ALP 正常 1骨折 脊 椎 2 1项异常 0 股骨上部 3 2项异常 -1 桡 骨 2 合 计 无骨质疏松症 56岁 1 可 疑 5 70岁 2 I 度 6 男 72岁 1 II度 7 88岁 2
4、III度 8骨质量 VS 骨密度骨转换率骨转换率损伤程度损伤程度有机基质质量有机基质质量矿化质量矿化质量微结构微结构BMD进一步资料分析结果进一步资料分析结果FIT 研究： 只有16.4%的椎体骨折发生率降低与BMD升高相关 1MORE 研究：只有4%的椎体骨折发生率降低与BMD升高相关 2“骨吸收抑制剂中，明显增加BMD的药物在降低骨折风险方面并不优于那些少量增加BMD的药物”3骨量骨量概念的演变概念的演变FIT=Fracture intervention Trial; MORE= Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation study1. Cumm
5、ings SR et al. Am J Med. 2019;112:281-92. Sarkar S et al. J Bone Miner Res.2019;17:1-103. Riggs BL, Melton L J lll. J Bone Miner Res. 2019;17:11-4BMD和骨折发生率的相关性？和骨折发生率的相关性？促骨形成/抗骨吸收药物降低椎体骨折危险性增加椎体BMD氟化物10%35%鲑鱼降钙素236%1-1.5%雷诺西芬330%2-3%利塞膦酸钠441%3-5%Riggs BL et al. N Engl J Med. 1990;322:802-9Ettinger
6、B et al. JAMA. 2019;282:637-45Chesnut C lll et al. Am J Med.2000;109:267-76Harris ST et al. JAMA. 2019;282:1344-521.Black DM et al. Lancet. 2019;348:1535-41骨质疏松症病因学的讨论骨质疏松症病因学的讨论 激素调控：激素调控：雌激素、甲状旁腺素、降钙素、活性雌激素、甲状旁腺素、降钙素、活性维生素维生素D、甲状腺素、雄激素、皮质类固醇激素、甲状腺素、雄激素、皮质类固醇激素、生长因子生长因子 营养状态：营养状态：钙、磷、蛋白质、氨基酸、镁、锌氧、钙
7、、磷、蛋白质、氨基酸、镁、锌氧、铜、锰等铜、锰等 遗传基因：遗传基因：VDR基因类型基因类型 物理因素：物理因素：运动、日晒、重力负荷。运动、日晒、重力负荷。骨质疏松危险因素年龄年龄=65=65绝经绝经疾疾 病病日照不足日照不足药药 物物运动过剧运动过剧/过少过少低钙饮食低钙饮食不良生活习性不良生活习性母有脆性骨折史母有脆性骨折史40岁岁 后脆性骨折史后脆性骨折史体型瘦小体型瘦小(57kg)(57kg)种种 族族 原发性骨质疏松：原发性骨质疏松：绝经后骨质疏松（绝经后骨质疏松（I），老年型），老年型骨质疏松（骨质疏松（II）。）。 继发性骨质疏松：继发性骨质疏松：内分泌、药物、营养、慢性病内分
8、泌、药物、营养、慢性病等。等。 特发性骨质疏松：特发性骨质疏松：青少年、成人、妇女妊娠、哺青少年、成人、妇女妊娠、哺乳期。乳期。骨质疏松分类骨质疏松分类骨质疏松分类骨质疏松分类原发性骨质疏松的发病机理原发性骨质疏松的发病机理I I 型（绝经后骨质疏松）型（绝经后骨质疏松）雌激素缺乏雌激素缺乏骨对骨对PTHPTH敏感性敏感性骨胶原的转换、成熟骨胶原的转换、成熟 骨吸收骨吸收骨盐的含量骨盐的含量 血血CaCaPTH PTH 1,251,25（OH)OH)2 2D D3 3肠肠 Ca Ca 吸收吸收 负钙平衡负钙平衡 骨质疏松骨质疏松原发性骨质疏松的发病机理原发性骨质疏松的发病机理I I I I 型
9、（老年型骨质疏松型（老年型骨质疏松 ）维生素D受体 1羟化酶1.25(OH)2D3 日晒不足矿化低骨量血Ca 骨质疏松PTH 骨软化骨吸收骨折易跌倒肌肉力量 神经肌肉协调骨的构成：骨主要由骨基质和水等构成骨的构成：骨主要由骨基质和水等构成 骨基质分为有机质和无机质。有机质中9095为胶原（其中90为型胶原） ；无机质即骨盐，为结晶的羟磷灰石和无定型的胶体磷钙 。 骨形成即骨矿化是无定形的磷酸钙及其它骨盐规律的沉积在骨有基质中，即钙、磷形成羟磷灰石结晶埋于骨的有机质间隙内的过程。作为矿化的核心，有机质和无机盐沉积的比例必须适当，如果有机质减少，虽然矿化充足，但是骨量会减少，骨的强度降低，发生骨质
10、疏松骨折的危险性反而增加。 以往的研究认为，骨质疏松是由于骨质钙盐等无机质减少，骨量丢失致骨小梁稀疏变细，骨强度降低导致骨质脆性增加和易于发生骨折的全身性疾病。 目前研究的重点集中在骨的无机质含量降低，骨量丢失这一方面，对骨质疏松症的预防和治疗也主要以此为指导，而对骨有机质（主要为型胶原）在骨质疏松形成中的作用研究甚少。 为了证实骨胶原在骨质疏松中的作用，我们设计了切除大鼠双侧卵巢致骨质疏松模型，以型胶原为主要研究对象，检测腰椎HYP（羟脯氨酸， 型胶原的主要代谢产物）来间接反映骨胶原在骨质疏松患者中的变化，并且应用特殊染色方法对骨组织行切片染色，光镜下直接观察胶原纤维的形态学改变。 同时检测
11、实验动物骨密度、骨生物力学参数，并与骨胶原含量行相关性研究，探讨型胶原与骨密度、骨生物力学参数的相关性，从而证实骨胶原在骨质疏松形成中的重要作用。 实验方法 动物分组： 正常7月龄未交配雌性SD大鼠60只，随机分为4组，每组15只。 Sham组：假手术组，只切除少许皮下脂肪，未切除卵巢 OVX组：去卵巢组，切除双侧卵巢 雌激素组：切除双侧卵巢雌激素治疗 降钙素组：切除双侧卵巢降钙素治疗 实验动物施加干预措施 各组均给予正常普通标准饮食，不限制饮水 雌激素组：术后12周每3天皮下注射苯甲酸雌二醇0.1mg/kg 降钙素术后12周每天皮下注射密盖息2IU/kg sham组与OVX组皮下注射等量生理
12、盐水 4.指标检测 BMD测定：DXA法测定L4骨密度 右股骨三点弯曲试验：应用电子万能材料试验机 ，测定右股骨屈服点载荷、结构刚性 、最大应力和弹性模量 加载速度为2mm/min，支点跨距为20mm 腰椎压缩实验 ：应用电子万能材料试验机 ，测定L5椎体最大应力、抗压强度和弹性模量 加载速度为1mm/s 上述生物力学指标的检测及数据处理由山东大学材料科学实验室协助完成 HYP含量测定 ：UV-3010紫外分光光度计法测量已完成腰椎压缩实验的L5椎体的HYP含量 HYP含量测定由山东大学药学院协助完成 胶原纤维染色 masson三色法L4椎体组织切片染色 取L4椎体：固定脱钙切片染色封片 Ol
13、ympus-BH2光学显微镜观察胶原纤维形态 6.统计学处理 将所有数据输入计算机SAS9.0软件进行统计学分析，数据以 xs表示 进行不同参数间的相关性分析 4.胶原纤维形态学改变masson三色法L4椎体骨组织切片染色，普通光镜下观察胶原纤维形态学的变化Sham组：胶原纤维排列规则，粗壮，致密紧凑呈板层样，连续性好，无明显断裂溶解，呈鲜绿色。（图1-2） 图1 sham组L4锥体胶原纤维粗壮，致密，排列规则，呈板层状，纤维之间有斜向纤维相连，连续性好，未见明显断裂溶解现象，染色呈鲜绿色（右10 左40,下同）。 图4 OVX组L4锥体胶原纤维排列不规则，胶原排列稀疏紊乱，形态变细甚至断裂溶
14、解，连续性差，染色为浅绿色,着色较差。 图5 雌激素组胶原纤维排列规则，走向清晰连续性好，胶原纤维粗壮，呈致密板层样，未见明显胶原纤维断裂现象，纤维之间有斜向纤维，染色为鲜绿色。 图7 降钙素胶原纤维排列规则，走向清晰连续性好，胶原纤维粗壮，呈板层样，未见明显胶原纤维断裂及溶解现象，纤维与纤维之间相连，染色为鲜绿色 。 5.各组BMD、生物力学参数与HYP相关性分析首先进行正态性检验，该资料都符合正态性分布。 OVX组HYP与BMD、L5椎体弹性模量、抗压强度及股骨弹性模量、刚性系数呈直线相关性（表4）。 雌激素组、降钙素组HYP与BMD、L5椎体弹性模量、抗压强度、最大压缩力及股骨弹性模量、
15、最大应力、屈服点载荷、刚性系数呈直线相关性。 临床表现 骨痛：骨痛：最常见、最主要，骨吸收增加最常见、最主要，骨吸收增加 身长缩短、驼背：身长缩短、驼背：主要是椎体前部。主要是椎体前部。 骨折：骨折：椎体、髋部、尺骨。椎体、髋部、尺骨。骨质疏松生化指标及骨质疏松生化指标及X X线变化线变化 AKP AKP 尿钙尿钙/ /尿肌酐尿肌酐 血血CaCa、 pp处于正常范围处于正常范围 X X线线 珊栏征珊栏征 鱼尾征等鱼尾征等 骨质疏松症的预防骨质疏松症的预防 1. 1. 青少年时期加强体育锻炼，提高骨青少年时期加强体育锻炼，提高骨峰值峰值 2. 2. 多食富含钙剂及胶原食物，如牛奶、虾多食富含钙剂
16、及胶原食物，如牛奶、虾皮、豆制品、海带、蹄筋等皮、豆制品、海带、蹄筋等 骨质疏松的治疗骨质疏松的治疗37.理想的钙剂应该含有适量维生素D 维生素D在钙吸收和利用中起重要作用理想的钙剂应该具有广泛的适宜人群 各种钙剂的适宜和禁忌人群比较碳酸钙柠檬酸钙乳酸钙葡萄糖酸钙活性钙醋酸钙适用于各种人群，胃涨、便秘者酌情使用正在服用铝剂者禁用，对于老年人、糖尿病人、高血压患者慎用易疲劳人群不宜长期补充不适用于糖尿病患者不适用于老人和儿童不适用于心功能不全、高血压和肾结石患者仅有碳酸钙能够适用于各种需要补钙的人群骨质疏松症的治疗药物骨质疏松症的治疗药物抑制骨吸收的药物抑制骨吸收的药物促进骨形成的药物促进骨形成
17、的药物雌激素雌激素氟化物氟化物降钙素降钙素活性维生素活性维生素D D3 3活性维生素活性维生素D D3 3 PTHPTH或或PTHPTH片断片断双磷酸盐双磷酸盐雄激素雄激素雌激素雌激素尼尔雌醇尼尔雌醇 1 mgmg/15d d孕激素孕激素 安宫黄体酮安宫黄体酮 2mg/qd2mg/qd雄激素雄激素HRT的利与弊的利与弊 1990受益受益风险风险子宫内膜癌子宫内膜癌乳腺癌乳腺癌静脉血栓静脉血栓绝经症状绝经症状泌尿生殖道健康泌尿生殖道健康骨质疏松骨质疏松阴道萎缩阴道萎缩认知功能认知功能心血管病心血管病基于大量观察性研究资料基于大量观察性研究资料 HRT有效地缓解绝经症状有效地缓解绝经症状 HRT预
18、防绝经后骨质疏松预防绝经后骨质疏松 应用应用 4年风险增加，应每年评估年风险增加，应每年评估 HRT不用于心血管病的一级预防不用于心血管病的一级预防和二级预防和二级预防国内外学术界的共识意见国内外学术界的共识意见 二膦酸盐类二膦酸盐类 第一代第一代 邦得林邦得林 依磷依磷 第二代第二代 固邦固邦 作用机理作用机理 降低破骨细胞的降低破骨细胞的活性活性,减少骨丢失减少骨丢失阿仑膦酸钠作用机理阿仑膦酸钠作用机理 特异性结合于骨重吸收表面，部分被破骨细胞摄取，部分包埋于骨基质中在药性失活的状态下存在数年 破骨细胞内的阿仑膦酸钠通过抑制褶皱边缘的形成来抑制细胞活性 包埋于骨基质中阿仑膦酸钠一旦暴露后会
19、重新产生药效阿仑磷酸钠：降低各部位骨折危险的一致性多椎体多椎体54%27%45%87%48%30%36%骨折减少骨折减少 (%)痛性椎痛性椎体骨折体骨折非椎体骨折非椎体骨折骨质疏松性骨质疏松性非椎体骨折非椎体骨折髋骨髋骨腕骨腕骨X线显示线显示椎体骨椎体骨折折人工合成鲑鱼降钙素人工合成鲑鱼降钙素 迅速缓解骨痛症状迅速缓解骨痛症状 显著降低骨折发生机率显著降低骨折发生机率 有效增加骨量有效增加骨量 未见肝肾等重要脏器毒副作用未见肝肾等重要脏器毒副作用降钙素与破骨细胞降钙素与破骨细胞降钙素作用于破骨细胞上的特异性降钙素受体降钙素减少骨吸收的机理降钙素减少骨吸收的机理通过抑制破骨细胞的活性减少骨吸收在
20、体外实验中，给予降钙素前破骨细胞充满活力给予降钙素15分钟后，破骨细胞萎缩，并失去活性降钙素减少骨吸收的机理降钙素减少骨吸收的机理通过减少破骨细胞的数量减少骨吸收 降钙素不导致破骨细胞凋亡，使用更加安全 图4 OVX组L4锥体胶原纤维排列不规则，胶原排列稀疏紊乱，形态变细甚至断裂溶解，连续性差，染色为浅绿色,着色较差。 图7 降钙素胶原纤维排列规则，走向清晰连续性好，胶原纤维粗壮，呈板层样，未见明显胶原纤维断裂及溶解现象，纤维与纤维之间相连，染色为鲜绿色 。QUEST 研究: 椎骨 BMDDEXA 结果-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00.2鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素安慰剂安慰剂与基线值
21、比较的平均变化（与基线值比较的平均变化（%）PROOF-病人再发椎体骨折的危险下降36% 050100150200250鼻喷密盖息200IU安慰剂组RR=0.6495%CI:0.430.97p=0.03n=20360人骨折n=20740人骨折人数氟化钠氟化钠 200mgmg/qdqd能增加骨密度能增加骨密度,但不降低骨折发但不降低骨折发生率生率同时应注意其副作用同时应注意其副作用胃肠道疾病患者慎用胃肠道疾病患者慎用活性活性VitD代谢障碍参与代谢障碍参与I型、型、II型骨质疏松的发生型骨质疏松的发生II型OPI型OP 雌激素不足成骨细胞活性破骨细胞活性骨吸收血CaPTH分泌饮食日照肾功能25(
22、OH)D3 1a羟化酶1,25(OH)2D3 肠Ca吸收OP骨折活性维生素活性维生素D3作用机制作用机制胃肠道钙吸收甲状旁腺细胞增生PTH合成PTH释放小梁骨板穿孔亚临床型骨软化骨修复骨基质合成 骨生长因子肌力关节活动 神经肌肉协调 忧郁 骨质量跌倒倾向骨折率骨吸收 D激素 VitD的活性代谢物q从食物或在体内合成的普通VitD在代谢中是几乎无活性的(不影响钙或骨代谢)。普通VitD需经二步转化才能活化。经这二步转化(分别在肝和肾脏内)后，普通VitD才变成为具有代谢活性的D激素，维持正常的骨结构和组成。D激素是活性形式的VitDVitD325(OH)D31202223242526271516
23、17182178111213149654321910阿法骨化醇 - 一应俱全！120222324252627151617182178111213149654321910VitD3是没有代谢活性的，还需经过两次转化才能具有生理活性。第一次转化称为“25羟化”，发生于肝脏。25羟化是将羟基(OH)连接到25号碳原子上。这样就形成了25-羟化VitD3(又以25(OH)D3表示)。肝脏的储备功能巨大，在VitD的代谢合成过程中不是“麻烦制造者”，即使在肝硬化时也如此。因此，D激素合成途径中25羟化不是问题。VitD325(OH)D31,25(OH)2D3251阿法骨化醇 - 一应俱全！1202223
24、2425262715161718217811121314965432191025(OH)D3需进一步羟化才能活化(与另一个OH基连接)。这步羟化是把OH基与1位碳连接，这步羟化发生在肾脏，在1-羟化酶的作用下生成1,25双羟基D3(又称1,25(OH)2D3)。251VitD325(OH)D31,25(OH)2D3这一分子称为D激素，是VitD的活性代谢物。 阿法骨化醇 - 一应俱全！肾脏的羟化过程是D激素合成代谢的“限速”步骤。随着年龄的增加和停经的开始，这一步合成代谢的受损程度最大。q由于阿法骨化醇的活化取决于正常生理，因此比钙三醇(D激素)更安全，后者具有完全的代谢活性，而且不受代谢控制(钙三醇会引起血浆D激素和钙浓度的波动)q外源性的钙三醇主要在小肠发挥活性作用，而阿法骨化醇也能在骨组织中积聚和活化，并直接作用于骨。因此阿法骨化醇在治疗骨质疏松上比钙三醇更有效阿法骨化醇和D激素代谢 普通VitD 阿法骨化醇 D激素 Thank You
