1、乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移/骨健康治疗新进展骨健康治疗新进展1乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移概述概述l 乳腺癌骨转移发生率为65%75%。l 乳腺癌远处转移首发症状为骨转移占27%50%l 骨痛、骨损伤、骨相关事件（SREs）及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症l 骨相关事件包括 （SREs)1-3：l 病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折）l 脊髓压迫l 骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫)l 骨手术l 高钙血症 1.Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001 Jun;27(3):165-76. 2.John R. Johnson, Grant Williams,et
2、 al. J Clin Oncol 21:1404-1411. 3.Kinnane N. Eur J Oncol Nurs. 2007;11 Suppl 2:S28-31. Epub 2007 Sep 4.骨转移的诊断方法骨转移的诊断方法l 骨转移初筛诊断方法：骨放射性核素扫描（ECT）l推荐用于出现骨疼痛、骨折、AKP升高、或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛诊断检查l乳腺癌分期T3N1M0患者常规检查l复发转移乳腺癌患者的常规检查l 骨转移的影像学确诊检查方法：骨X线/ CT /MRIl 骨活检：必要时可获病理诊断l PET-CT和骨代谢生化指标目前不能成为常规诊断方法乳腺癌骨转移的临床表现乳
3、腺癌骨转移的临床表现l 多发溶骨性病变常见l 乳癌骨转移特点：骨转移疼痛严重影响QOL，但骨转移本身一般不直接威胁生命；有效治疗手段多，未合并内脏转移的生存期相对较长 治疗目标治疗目标1. 预防和治疗骨相关事件（SREs）2. 缓解疼痛3. 恢复功能，改善生活质量4. 控制肿瘤进展，延长生存期治疗方法治疗方法l 化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等l 双膦酸盐治疗l 手术治疗l 放射治疗l 镇痛和其他支持治疗双膦酸盐临床应用及研究双膦酸盐临床应用及研究:时间表时间表高钙血症高钙血症骨痛骨痛预防预防SRE无疾病进展无疾病进展 ?总生存总生存?CTIBL肿瘤骨转移肿瘤骨转移辅助治疗辅助治疗 DFS/O
4、S ?19851995200520107SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存双膦酸盐临床应用及研究双膦酸盐临床应用及研究:时间表时间表高钙血症高钙血症骨痛骨痛预防预防SRE无疾病进展无疾病进展 ?总生存总生存?CTIBL肿瘤骨转移肿瘤骨转移辅助治疗辅助治疗 DFS/OS ?19851995200520108SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存骨转移恶性循环骨转移恶性循环肿瘤细胞肿瘤细胞破骨细胞破骨细胞12231. 肿瘤细胞释放细胞因子激活破骨细胞活性3. 骨病灶释放生长因子促进肿瘤细胞生长2.
5、破骨细胞溶解骨质双膦酸盐双膦酸盐缩写:BMP, 骨形态发生蛋白; IGF-1, i胰岛素样生长因子1; TGF-, 转化生长因子-. Data from Coleman R. Clin Breast Cancer. 2007;7(suppl 1):S29-S35; Kingsley LA, et al. Mol Cancer Ther. 2007;6(10):2609-2617;Winter MC, et al. Cancer Treat Rev. 2008;34(5):453-475.双膦酸盐可以用于治疗乳腺癌的骨转移双膦酸盐可以用于治疗乳腺癌的骨转移SREs相关并发症相关并发症Pavlak
6、is N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;4:1-38.尽早使用双膦酸盐尽早使用双膦酸盐,预防预防SREs疗效更好疗效更好Costa L, et al. Presented at: 31st Annual European Society for Medical Oncology, 2006. Abstract 178P.Patients with an SRE, %51% 51% 基线有骨痛症状基线有骨痛症状 发生 SRE患者, %22 37 %基线无骨痛症状基线无骨痛症状 0510152025303540唑来膦酸帕米膦酸22%P=0.097
7、风险降低风险降低研究扩展期研究扩展期 (13 25月月)相对风险相对风险00.20.40.60.811.21.41.61.82.026P 值值0.59141%.0250.79920%总体总体25个月随访个月随访长期长期治疗双膦酸盐治疗双膦酸盐使乳腺癌患者持续获益使乳腺癌患者持续获益在第二年治疗期间，患者发生在第二年治疗期间，患者发生SRE风险仍然低于帕米膦酸风险仍然低于帕米膦酸*Andersen-Gill多事件分析多事件分析Zheng M, et al. Presented at: Primary Therapy of Early Breast Cancer 9th International
8、 Conference;January 26-29, 2005; Abstract 104.应用应用双双膦酸盐过程中膦酸盐过程中再次再次发生发生SREs, 临床实践中不应停用临床实践中不应停用双膦酸双膦酸盐盐，应该继续用药，应该继续用药,以预防下次以预防下次SREs的发生的发生。风险降低风险降低相对风险相对风险00.20.40.60.811.21.41.61.82P 值值所有所有SRE.0150.71129%.0450.69031%除了首次除了首次SRE唑来膦酸比帕米膦酸减少唑来膦酸比帕米膦酸减少1/3的第二次的第二次SRE风险风险*Andersen-Gill 多事件分析多事件分析Adapte
9、d from Zheng M, et al. Presented at: Primary Therapy of Early Breast Cancer 9th International Conference; January 26-29, 2005; Abstract 104.中国乳腺癌专家共识对于双膦酸盐中国乳腺癌专家共识对于双膦酸盐用药时间用药时间的推荐的推荐l 双膦酸盐用于乳腺癌患者治疗和预防SREs的临床研究中，各临床试验中位用药时间为618个月，已有用药2年以上的安全性数据，因此临床实践中推荐用药时间可达2年l 并应该根据患者的获益情况主张合理的长期用药，有时可能成为晚期骨转移患者
10、唯一保留的全身用药江泽飞等,乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2010版)双膦酸盐临床应用及研究双膦酸盐临床应用及研究:时间表时间表高钙血症高钙血症骨痛骨痛预防预防SRE无疾病进展无疾病进展 ?总生存总生存?CTIBL肿瘤骨转移肿瘤骨转移辅助治疗辅助治疗 DFS/OS ?198519952005201015SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存16肿瘤治疗加速骨质丢失肿瘤治疗加速骨质丢失正常男性1 绝经早期女性1绝经晚期女性1接受AI治疗的绝经后女性2雄激素去势治疗（ADT）4AI治疗+GnRH激动剂5化疗引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31
11、. Osteoporos Int. 1997;7(1):1-6.; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(8):1215-1223; 3. Lee WY et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(1):329-325; 4. Maillefert JF, et al. J Urol. 1999;161(4):1219; 5. Gnant M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(suppl 1):S31. Abstract 12; 6. Shapiro CL
12、, et al. J Clin Oncol. 2001;19(14):3306-3311.双膦酸盐预防内分泌治疗引起的骨丢失双膦酸盐预防内分泌治疗引起的骨丢失a 患者接受黄体生成素释放激素激动剂+ 他莫西芬或者阿那曲唑. 缩写: ANA,阿那曲唑; IBAN,伊班膦酸; LET,来曲唑; RIS,利塞膦酸.1. Gnant M ,et al. Lancet Oncol. 2008;9(9):840-849; 2. Brufsky AM, et al. Clin Breast Cancer. 2009;9(2):77-85; 3. Eidtmann H, et al. Ann Oncol. Ep
13、ub 2010; 4. Llombart A, et al. Presented at: ASCO Breast Cancer Symposium 2009. Abstract 213; 5. Van Poznak C, et al. J Clin Oncol. 2010;28(6):967-975; 6. Lester JE, et al. Clin Cancer Res. 2008;14(19):6336-6342研究研究患者数患者数患者人群患者人群治疗治疗腰椎骨密度腰椎骨密度ABCSG-121 (骨研究骨研究)404绝经前妇女绝经前妇女,ER+乳腺癌乳腺癌LHRH激动剂激动剂 ZOL 3
14、 年年a (4 mg 每每6月月, IV)60月分析月分析: 4% vs 非非ZOL(P = .02) Z-/ZO-/E-ZO-FAST2-42,194绝经后妇绝经后妇女女,HR+乳腺癌乳腺癌LET ZOL 5年年(4 mg 每每6月月,IV)36月分析月分析: 9% vs 延延迟迟ZOL (P .0001)SABRE5234绝经后妇绝经后妇女女,HR+乳腺癌乳腺癌ANA RIS 2年年(35 mg 每周每周, PO)24月分析月分析: 4% vs 安安慰剂慰剂(P .0001)ARIBON650绝经后妇女绝经后妇女,ER+乳腺癌乳腺癌ANA IBAN 2 年年(150 mg 每月每月, PO
15、)24月分析月分析: 6% vs 安安慰剂慰剂 (P .01)171818Kim JE et al. Breast Cancer Res Treat. 2010 Oct 5. Epub ahead of printT-score T-score 2.0, 2.0, 无危险无危险因素因素 每隔每隔1-21-2年监控风险和年监控风险和骨密度骨密度* *补充钙和维生素补充钙和维生素D D*BMD下降 5% 就需要唑来膦酸治疗(4 mg / 6 个月). 使用3个部位最低的 T值T-T-值值 2.02.0唑来膦酸唑来膦酸(4 mg / 6 (4 mg / 6 个月个月) )补充钙和维生素补充钙和维生素
16、D D每隔每隔2 2年监测骨密度年监测骨密度 口服双膦酸盐还未有相关数据口服双膦酸盐还未有相关数据 四个临床研究显示唑来膦酸可预防四个临床研究显示唑来膦酸可预防AIBLAIBL以下任以下任2 2项危险因素项危险因素: :T-T-值值 65 65 岁岁低体重指数低体重指数 ( 20 kg/m( 6 6 个月个月吸烟吸烟 ( (当前当前 或或 既往既往) )CTIBLCTIBL的预防实践指导的预防实践指导Hadji P, et al. Ann Onc 2008;19(8):1407-1416.2010年中国专家共识推荐年中国专家共识推荐l 双膦酸盐治疗骨质疏松的用法与治疗骨转移的用法不同，可以每3
17、-6个月使用一次，并且要根据治疗后BMD评分的改变调整用药l 专家组意见可考虑使用唑来膦酸预防乳腺癌内分泌治疗引起的骨丢失江泽飞等,乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2010版)双膦酸盐临床应用及研究双膦酸盐临床应用及研究:时间表时间表高钙血症高钙血症骨痛骨痛预防预防SRE无疾病进展无疾病进展 ?总生存总生存?CTIBL肿瘤骨转移肿瘤骨转移辅助治疗辅助治疗 DFS/OS ?198519952005201021SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存唑来膦酸与其他含氮双膦酸盐(NBPs)的作用机制 NBPs 抑制抑制FPP 合成酶合成酶, 从
18、而阻断小分从而阻断小分子信号蛋白的异戊二烯化，影响细胞子信号蛋白的异戊二烯化，影响细胞功能和存活功能和存活 IPP的不断蓄积导致的不断蓄积导致ATP类似物类似物Apppi大量生成，从而诱导细胞凋亡大量生成，从而诱导细胞凋亡 IPP也可以刺激也可以刺激 V9V2 T细细胞的增殖胞的增殖1Green JR. Oncologist. 2004;9(suppl 4):3-13. 2Yuasa T, et al. Curr Med Chem. 2007;14(20):2126-2135.羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)甲羟戊酸牻牛儿基焦磷酸+焦磷酸异戊烯酯 (IPP)焦磷酸法呢酯(FPP)牻牛儿基
19、焦磷酸(GGPP)FPP 合成酶合成酶GGPP 合成酶合成酶RasRhoIPPStephen Paget1855 1926“当许多研究者热衷于研究种子的时候，土壤的特性对我们了解癌症转移显示出了重要的价值”The Distribution of SecondaryGrowths in Cancer of the BreastThe Lancet, 1889“种子与土壤”假说DTC = 肿瘤播散细胞; ZOL = 唑来膦酸.1. Rack BK, et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106:S40. Abstract 511; 2. Aft R, et al
20、. Lancet Oncol. 2010 Mar 31. Epub ahead of print; 3. Lin A, et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106:S40. Abstract 510; 4. Lin A, et al. Presented at: ASCO 2008. Abstract 559.P = .0018P = .016 个月ZOL减少DTC+患者唑来膦酸增加 DTC的清除ZOL 持续减少DTCRack et al.1 (N = 172) ZOL 4周一次 6个月内未使用ZOLLin et al.3,4 (N = 45)ZOL 4周
21、一次(vs 基线)2年Aft et al.2 (N = 120) ZOL 3周一次 未使用ZOL在三项早期乳腺癌临床研究中在三项早期乳腺癌临床研究中,唑来膦酸清除骨髓唑来膦酸清除骨髓DTC051015202530持续存在DTCs的患者, %010203040506070801 年2 年DTC阳性患者数, %P = .054ABCSG-12: 绝经前乳腺癌接受内分泌治疗绝经前乳腺癌接受内分泌治疗+唑来膦酸唑来膦酸缩写:ANA,阿那曲唑; TAM,他莫西芬; ZOL,唑来膦酸Gnant M, et al. N Engl J Med. 2009;360(7):679-691. TAM 20 mg/天
22、天ANA 1 mg/天天 治疗治疗3年年(中位中位48个月随访个月随访) 研究终点研究终点:首要终点: 5年的无病生存次要终点: 无复发生存(RFS),总生存(OS),骨密度(BMD),安全性所有四组接受戈舍瑞林所有四组接受戈舍瑞林 3.6 mg/28天天TAM + ZOL 4 mg 每每6月月ANA + ZOL 4 mg 每每6月月随机随机长期随访长期随访5年的复发和年的复发和死亡死亡(DFS, OS)3年年BMD5年年BMDN = 1,803,临床临床I/II期期, 绝绝经前乳腺癌经前乳腺癌 (骨亚研究骨亚研究, n = 404)分层分层: ER+ 和和/或或 PR+ 年龄年龄 临床分期临
23、床分期 病理分级病理分级 淋巴结状态淋巴结状态25ABCSG-12 (48个月随访个月随访): 加唑来膦酸比较单纯内分泌治疗提高加唑来膦酸比较单纯内分泌治疗提高DFS 36%Line graph reprinted from Gnant M, et al. N Engl J Med. 2009;360(7):679-691.Bar chart reprinted from Coleman RE. Eur J Cancer. 2009;45(11):1909-1915.1009080706050403020100012243648607284随访时间随访时间,月月无病生存率无病生存率, %ZOL
24、 vs 无无ZOL(n = 904)无无 ZOL(n = 899)ZOL首次事件首次事件, n01020304050607080901029690411010202非复发死亡非复发死亡第二原发癌第二原发癌对侧乳腺癌对侧乳腺癌远处转移远处转移局部复发局部复发ZOL无无ZOLHR = 0.64P = .01中位随访中位随访 = 48 月月无无ZOL (83事件事件) vs ZOL (54事件事件) 绝对差值绝对差值 = 292656716229ABCSG-12 (62个月个月):治疗结束后唑来膦酸的后续效应治疗结束后唑来膦酸的后续效应随访时间随访时间,月月无病生存率无病生存率, %ZOL vs无无
25、 ZOL(n = 903)无无 ZOL(n = 900)ZOL首次事件首次事件, n非复发死亡非复发死亡第二原发癌第二原发癌对侧乳腺癌对侧乳腺癌远处转移远处转移局部复发局部复发ZOL无无ZOLHR = 0.68P = .008Gnant M, et al. J Clin Oncol. 2010;28(15 suppl):75s. Abstract 533.10090807060504030201001224364860728496108012010080604020044611015 无无ZOL (110 事件事件) vs ZOL (76 事件事件) 绝对差值绝对差值 = 3427010203
26、040506070809010001224364860728496108Months since RandomizationNoZolZolZOL vs No ZOL 在在 N- 和和 N+人群人群无病生存率无病生存率患者数6095955845484372211466660259458454845422113861No ZOLZOL305315No. of UnivariateeventsHazard ratio (95% CI)P valueNo ZOL51/609vs No ZOL(Log-rank)ZOL 34/602 0.664 (0.430, 1.025)0.0632No. of U
27、nivariateeventsHazard ratio (95% CI)P valueNo ZOL59/275vs No ZOL(Log-rank)ZOL 42/275 0.670 (0.451, 0.995)0.0432淋巴结阴性淋巴结阳性患者数27526324923519711371252752682572452071228533149160Gnant M, et al. J Clin Oncol. 2010;28(15 suppl):75s. Abstract 533. 研究终点研究终点 首要终点首要终点: 12月时骨密度月时骨密度(BMD) 次要终点次要终点:36月和月和60月月BMD
28、, 疾病复发疾病复发, 骨标记物骨标记物, 骨折骨折 Z-FAST / ZO-FAST / E-ZO-FAST:唑来膦酸唑来膦酸+来曲唑辅助治疗研究来曲唑辅助治疗研究http:/www.clinicaltrials.gov. Identifier NCT00050011.来曲唑来曲唑+ 唑来膦酸唑来膦酸 4 mg 每每6月月 来曲唑来曲唑N = 2,193临床临床I-IIIa期乳腺癌期乳腺癌 绝经后或肿瘤治疗引起绝经后或肿瘤治疗引起的闭经的闭经 ER+ 和和/或或 PgR+ T值值 2标准差标准差延迟唑来膦酸治疗延迟唑来膦酸治疗 发生以下任一事件发生以下任一事件: BMD T值值 2 标准差标
29、准差 有症状骨折有症状骨折 36月时无症状骨折月时无症状骨折治疗治疗5年年随机随机29ZO-FAST (36月月): 初始比延迟唑来膦酸治疗降低初始比延迟唑来膦酸治疗降低DFS风风险险41%02040608010005101520253035无病生存率无病生存率, %时间时间,月月初始初始 ZOL延迟延迟 ZOLHR = 0.588P = .0314a 同一患者可能出现多处复发.远处转移包括骨,脑,肝,肺,皮肤,淋巴结,和其他.1. Eidtmann H, et al. Ann Oncol. Epub 2010; 2. Reprinted from Coleman RE. Eur J Canc
30、er. 2009;45(11):1909-1915.Patients, n(n = 532)(n = 532)疾病复发疾病复发2,a无病生存无病生存105101520253035404550延迟延迟ZOL 初始初始ZOL淋巴结转移淋巴结转移远处转移远处转移局部转移局部转移35302010230初始初始ZOL (43 事件事件) vs 延迟延迟ZOL (27 事件事件) 绝对差值绝对差值= 16ZO-FAST / Z-FAST / E-ZO-FAST综合分析综合分析中位随中位随访时间访时间ZO-FAST48 个月个月N = 1,065Z-FAST61 个月个月N = 602E-ZO-FAST36
31、个月个月N = 527唑唑来来膦膦酸酸早期治早期治疗疗延延迟迟治治疗疗早期治早期治疗疗延延迟迟治治疗疗早期治早期治疗疗延延迟迟治治疗疗复复发发和死亡和死亡325322261911DFS 风险风险比比0.59P = .01590.80P = NS1.76P = NS DFS, 无病生存; NS, 无统计学意义Coleman R, et al. Cancer Res. 2009;69(24 Suppl.):733s. Abstract 4082.ZOL在ZO-FAST中明显降低疾病复发风险，在Z-FAST中有降低趋势在E-ZO-FAST中因为试验的异质性，并没有看到DFS获益进一步的分析将会等待三
32、个试验随访全部结束进行 研究终点研究终点 首要终点: 无病生存 次要终点: 至骨转移/远处转移时间, 骨相关事件, 总生存标准治疗标准治疗标准治疗标准治疗唑来膦酸唑来膦酸 4 mg6 剂量剂量 (每每 3-4 周周)8 剂量剂量 (每每 3 月月)5 剂量剂量 (每每 6 月月)N = 3,360临床临床 II/III 期乳腺癌期乳腺癌 分层分层: N+/N 临床分期 ER状态 全身辅助治疗 绝经前/绝经后唑来膦酸治唑来膦酸治疗结束后继疗结束后继续随访续随访5年年:复发和生存复发和生存治疗治疗5年年AZURE: 乳腺癌辅助治疗乳腺癌辅助治疗缩写: ER,雌激素受体; N,淋巴结状态http:/
33、www.clinicaltrials.gov. Identifier NCT00072020.随机随机32AZURE新辅助研究新辅助研究:残留肿瘤大小残留肿瘤大小校正后中位校正后中位 RITS, mmP = .006pCR患者患者, %CTCTCT + ZOLCT + ZOL相对相对 44% 2 倍倍051015202505101520253027.415.5多事件分析,N = 205. 缩写: CT, 化疗; RITS,残留肿瘤大小; pCR, 病理完全缓解Coleman, RE, et al. Br J Cancer. 2010;102(7):1099-1105.6.911.733正在进行
34、的抗骨正在进行的抗骨吸收药物治疗早期乳腺癌研究吸收药物治疗早期乳腺癌研究CLO, 氯屈膦酸; IBA, 伊班膦酸; ZOL, 唑来膦酸研究研究药物药物地区地区人数人数完成征集完成征集/ 征集中征集中NSABP B34CLO加拿大加拿大/美国美国3,400AZUREZOL英国英国/澳大利亚澳大利亚3,360SUCCESSZOL德国德国3,754SWOG 0307CLO vs IBA vs ZOL美国美国6,097AZACZOL法国法国600NATAN术后使用术后使用ZOL德国德国,奥地利奥地利693ABCSG-18Denosumab奥地利奥地利3,400D-CAREDenosumab全球全球4,500GAINIBA德国德国3,024总结总结 骨是乳腺癌患者常见的复发转移部位,发生骨转移后出现的SREs是严重的并发症,值得医生和患者的关注 双膦酸盐是预防乳腺癌骨转移骨相关事件的基础治疗药物,同时双膦酸盐显著预防早期乳腺癌治疗引起的骨丢失,也发现其潜在的抗肿瘤疗效 种子土壤学说可能阐明了双膦酸盐抗肿瘤机制,其抗肿瘤作用未来期待被越来越多的临床研究结果去证实35ZOM-PM003/01-11/2009 For Sci-Ops Use Only谢谢谢谢!
