1、DPMAS人工肝临床应用 重肝发病情况与治疗现状重肝发病情况与治疗现状 重肝救治一直以来都是棘手的问题，据统计，每年死于重肝患者数量达100万人，内科综合治疗的死亡率高达50-80%，因此非常需要寻求新的治疗技术手段。生物型（不成熟）非生物型混合型人工肝治疗人工肝治疗-概念概念借助体借助体外机械外机械、理化、理化或生物或生物反应装反应装置置肝细胞肝细胞再生肝再生肝功能恢功能恢复复清除：有害物质清除：有害物质补充：蛋白质和补充：蛋白质和凝血因子凝血因子维持：内环境稳维持：内环境稳定定血浆置换血浆置换血浆吸附血浆吸附 血液滤过血液滤过分子循环分子循环吸附吸附暂时替代暂时替代肝脏功能肝脏功能2009
2、年非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭指南 置换技术吸附技术非生物型人工肝基本技术类型非生物型人工肝基本技术类型血浆成份分离原理血浆成份分离原理AlbuminIL-1IL-6TNF- IL-8TBil 2-MVitCrBUN -GLBIgG,D,EIgAIgM凝血因子凝血因子脂蛋白脂蛋白膜外滤出溶质膜外滤出溶质膜内扣留溶质膜内扣留溶质 经血传播疾病风险 血浆过敏反应, 过敏性休克 低血钙, 代谢性碱中毒 毒素清除存在量效关系 血浆来源困难/损失大量有用物质 PE - 间断性体外循环 PE - 不能有效清除水溶性毒素 PE - 失衡综合症PE模式的不足 PE模式治疗重肝的不足 置换血浆总量y = V
3、 x20406080120 140 160 180 200100实际置换血浆量y = V + Vax (0 a 1) 由于血浆置换只对血浆蛋白结合率大于80、分布容积小于02 Lkg的毒物有清除作用，而百草枯在血浆中几乎呈游离状态，不建议将血浆置换应用于血中百草枯清除。MARS分子吸附再循环系统血循环白蛋白循环置换液循环MARS的缺点MARS的优点 对血浆成份无影响，不产生凝血，细胞因子等成份无影响。 能同时清除大中小分子，结合毒素及水溶性毒素。 稳定的血液动力学。 出血风险大，时间长 须特定的机器和耗材支持 价格昂贵 以白蛋白为媒介，效率较低CAPS 治疗连续蛋白透析吸附治疗(CAPS) D
4、PMAS：本质是血浆灌流吸附针对胆红素的特异性吸附剂，依靠静电作用力及亲脂结合性特异性吸附胆红素、胆汁酸中性大孔树脂（广谱吸附）相对广谱性吸附剂，具有大孔结构和极大表面积，依靠范德华作用力及骨架分子筛作用，吸附中大分子毒素。（肝性脑病物质、炎症介质等）柱体分子HA330-HA330-树脂血液灌流器吸附原理树脂血液灌流器吸附原理肝性脑病、高胆红素血症，药物毒物引起的肝损伤。树脂内部灌流器内血液HA树脂吸附示意图红细胞小分子毒素中分子毒素大分子毒素HAHA树脂灌流器适应症树脂灌流器适应症挤压综合征SIRS、CARS、MODS等创伤感染等重症急性胰腺炎高脂血症SAP脓毒血症 适应症中大分子毒素如：I
5、L-1、IL-6、IL-8、IL-10、GHMB、TNF-、内毒素等脂溶性物质如：TG、TC等清除的毒素物质规 格 型规 格 型号号树脂装量（树脂装量（ml）血室容积（血室容积（ml）附分子附分子吸吸量范围量范围HA130130114HA230230146HA280280155HA330330188HA330-II330186各规格型号产品的树脂装量及血室容积如下：各规格型号产品的树脂装量及血室容积如下：灌流器型号的区别 主要是装量的区别，孔径有细微差别。 尿毒症患者为长期慢性，间断吸附大分子毒素，HA130就足够，太大没必要，也需要消耗抗凝剂； 所有灌流都需要充分肝素化，充分肝素化以后被认为
6、吸附肝素已经饱和；如果肝素预充不充分，会吸附肝素等抗凝剂的。HA330-II较其他灌流器的优势 包膜工艺改进，对凝血影响减小 人工合成树脂孔径微调，吸附更多的胆红素、TNF-，IL等。研发数据比HA330多几个百分点。齐鲁医院菅向东主任 齐鲁方案治疗图片治疗图片治疗后灌流器内可见油脂样物质 重肝高胆红素吸附的必要性重肝高胆红素吸附的必要性重肝高胆红素危害：1、潜在肝细胞毒性肝细胞凋亡和坏死；2、潜在性肾小管损害作用3、抑制脑细胞代谢脑细胞水肿北京地坛医院郭利民 重型肝炎病死率高,常伴有高胆红素血症。胆红素是人体内的正常物质,但当胆红素大大超过正常生理值时,往往会表现其毒性作用,特别是在 TNF
7、-和内毒素存在的情况下,胆红素的细胞毒性会更明显。胆红素吸附在临床的应用北京佑安医院韩大庚BS330BS330- -胆红素吸附器吸附原理胆红素吸附器吸附原理血浆吸附离子交换静电结合作用力特定的网络结构相对特异性吸附树脂分子基团与被吸附物质之间亲和力一次性使用血浆胆红素吸附器一次性使用血浆胆红素吸附器BS330BS330HCH2CHCH2CCH2CH2CH2N(CH3)3Cln阴离子苯乙烯二乙烯苯交换树脂阴离子苯乙烯二乙烯苯交换树脂NHCH3NHOOC COOCH3NHOCH3CH2NHCH3CH2O胆红素分子式胆红素分子式季氨盐基团呈正电性季氨盐基团呈正电性外展羧基显负电性外展羧基显负电性吸附
8、材料毒素分子静静电电结结合合静静电电结结合合BSBS吸附分子示意图吸附分子示意图磷酸盐内毒素负电结构疾病内毒素水平/EU/mL正常0.10以下危重症患0.90甲肝5.47慢性肝衰竭5.87脓毒症10.85脑膜炎120l多种疾病患者体内的内毒素水平会升高，其在血液中呈负电，可被BS产品吸附大肠杆菌及其内毒素分子结构健帆健帆BS330BS330内毒素吸附内毒素吸附3王小元等. 细菌内毒素的生物合成途径及分子结构多样性J. 食品与生物技术学报, 2013, 10: 51-58.4梁秀云等. 脓毒症患者血浆内毒素的检测及临床意义J. 中华医院感染学杂志, 2014, 7.5孙文锦. 血浆置换对慢性乙型
9、肝炎肝衰竭患者血清细胞因子及内毒素的影响J. 实用肝脏病杂志, 2010, 6.6李娟等. 老年危重症患者血浆D-乳酸及内毒素的检测及临床意义J. 胃肠病学和肝病学杂志, 2014, 23.脂肪酸葡萄糖胺lBS产品对内毒素清除效果明显BS产品对不同浓度血浆内毒素的清除率健帆健帆BS330BS330内毒素吸附内毒素吸附实验条件： 静态吸附，浴比1:10，37震荡吸附2 h第1组：初始浓度为41.69 EU/mL第2组：初始浓度为22.80 EU/mL010203040506070809010012双双“罐罐”齐下，齐下， 标本兼治标本兼治u健帆首创的DPMAS人工肝治疗模式被纳入非生物型人工肝治
10、疗肝衰竭指南（2016年版）。u该指南发表于中华临床感染病杂志2016年4月第9卷第2期 健帆健帆DPMASDPMAS入入20162016年人工肝指南年人工肝指南健帆DPMAS专利技术，2018又纳入两大指南 肝衰竭诊治指南（2018年版）2018年肝性脑病诊疗指南DPMASDPMAS目标清除物目标清除物健帆健帆DX-10 费森费森MulitiFlMulitiFlitrateitrate百特百特AquariAquariusus旭化成旭化成ACH-10ACH-10可乐丽可乐丽88008800 意大利意大利MEDICA EQUAsmart贝朗贝朗DIAPACT金宝金宝Prisma Flex旭化成旭
11、化成IQ-21可乐丽可乐丽9000旭化成旭化成西格玛西格玛泰尔茂比司特泰尔茂比司特 Spectra Optia 血细胞分离机血细胞分离机DPMASDPMAS技术杂合模式技术杂合模式BS/DPMAS+PE交替（半置换）BS/DPMAS+CVVH1、重肝、肝衰竭伴有凝血功能差的情况；2、重肝、肝衰竭胆红素升高明显；3、强调PE是补充凝血物质、蛋白等成分1、重肝、肝衰竭伴有明显肾功能不全，有水电解质酸碱平衡紊乱者；2、重肝、肝衰竭伴有炎症介质亢进者；3、伴有MODS的患者。取长补短：改善DPMAS所致凝血物质消耗、缓解血浆资源紧缺等问题。010203040506节省资源，性价比高不增加操作难度和繁琐
12、度增加胆红素及毒素清除延长血液净化间隔效果加倍，副作用减半研究设计 研究目的：比较血浆置换（PE）联合双重血浆吸附（DPMAS）与单纯PE 治疗慢加急性肝衰竭的疗效和安全性。 研究对象：2015 年1 月以来收治的经人工肝治疗的慢加急性肝衰竭患者 例，治疗共 405 例次。 研究类型：回顾性分析比较不同模式治疗前后患者症状、体征、实验室检查以及并发症的变化情况，并追踪近期疗效。人工肝模式 纯纯PEPE治疗治疗 置换量2500ml 血流速度90-120ml/min，血浆分离速度25-28ml/min 补充液：2000ml新鲜冰冻血浆+4%人血白蛋白格林液500ml。低置换量低置换量PEPE联合联
13、合DPMASDPMAS（LPE+DPMASLPE+DPMAS）PE 过程中置换血浆量为1500ml，补充量为1000 ml 新鲜冰冻血浆及4% 人血白蛋白林格500 ml。置换后按上述方式进行DPMAS 治疗。等量等量PEPE联合双重血浆吸附治疗（联合双重血浆吸附治疗（PE+DPMASPE+DPMAS）置换量2500ml，补充液：2000ml新鲜冰冻血浆+4%人血白蛋白格林液500ml。 就近期疗效而言，单纯 PE 组 4 周好转率为 55.6%，12 周生存率为 55.6%，低置换量 PE 联合 DPMAS治疗 4 周好转率为 83.7%，12 周生存率为 83.7%，与 PE 组差异均有统
14、计学意义（P 0.05）。 早期肝衰竭，低置换量 PE联合 DPMAS 治疗疗效明显优于单纯的足量 PE 治疗。提示低置换量低置换量PE PE 联合联合DPMAS DPMAS 治疗，既能大幅减少PE量，又能明显提高肝衰竭疗效，是治疗早期肝衰竭早期肝衰竭的理想人工肝方式。DPMAS+PEDPMAS+PE还是还是PE+DPMASPE+DPMAS？ 将进行PE联合DPMAS治疗的患者按照序贯顺序不同分为两组：PE+DPMASPE+DPMAS组组（n=8，先进行PE，血浆2000ml+代血浆500ml；序贯DPMAS，血浆吸附量约55.5/次）DPMAS+PEDPMAS+PE组组（n=10，先进行DP
15、MAS，血浆吸附量约55.5/次；序贯PE，血浆2000ml+代血浆500ml）治疗后肝功能指标下降幅度比较DPMAS+PEDPMAS+PE还是还是PE+DPMASPE+DPMAS？ 两种方式均可有效改善患者的肝功能，其中DPMAS+PE组治疗后PTA值较治疗前上升，提示DPMAS+PE组能够减少凝血因子、纤维蛋白原等的丢失。下降幅度（%）PE+DPMASPE+DPMASDPMAS+PEDPMAS+PEp pALTALT45.7(33.5,51.1)45.7(33.5,51.1)44.1(17.6,60.9)44.1(17.6,60.9)0.8520.852ASTAST42.142.111.2
16、11.250.450.419.319.30.3290.329TBILTBIL57.357.310.910.959.65.45.40.6540.654DBILDBIL57.257.210.010.055.655.67.37.30.7490.749ALBALB13.4(2.8,19.2)13.4(2.8,19.2)18.9(11.0,26.7)18.9(11.0,26.7)0.1680.168GLOGLO21.1(5.1,27.7)21.1(5.1,27.7)17.7(12.4,36.8)17.7(12.4,36.8)0.6350.635PTAPTA10.7(5.7,23.3)10.7(5.7,23.3)-2.0(-19.3,0.5)-2.0(-19.3,0.5)0.0140.014研究结论 较单纯PE 而言，PE 联合DPMAS治疗能明显提高人工肝治疗慢加急性肝衰竭的有效率（尤其是早期肝衰竭），不仅能提高对高胆红素血症、高胆汁酸血症的清除能力，还能减少血浆用量。通过调整PE 与DPMAS 的治疗顺序，即先行DPMAS 治疗后行PE 治疗，既保证了 DPMAS 对胆红素的高清除率，又保留了 PE 对白蛋白、凝血因子的补充 。谢谢!
