1、低分子肝素在产科相关疾病中的应用低分子肝素在产科相关疾病中的应用南方医科大学南方医院妇产科南方医科大学南方医院妇产科王志坚王志坚 教授教授2主要内容：主要内容：1 1、抗凝治疗的适应症、抗凝治疗的适应症2 2、抗凝治疗药物的种类、抗凝治疗药物的种类3 3、抗凝治疗的监测、抗凝治疗的监测4 4、妊娠期和产褥期抗凝治疗的安全性、妊娠期和产褥期抗凝治疗的安全性5 5、抗凝治疗在产科疾病中的具体应用、抗凝治疗在产科疾病中的具体应用产科抗凝治疗产科抗凝治疗3正常妊娠妇女血液循环正常妊娠妇女血液循环凝血因子凝血因子、血小板无血小板无变化变化凝血因子凝血因子、PT、APTT轻轻度缩短度缩短纤维蛋白纤维蛋白原
2、增加原增加50%红细胞沉红细胞沉降率增快降率增快纤维蛋白纤维蛋白溶解时间溶解时间明显延长明显延长血液处于高凝状态，具血栓形成倾向血液处于高凝状态，具血栓形成倾向妊娠期血液高凝妊娠期血液高凝- -生理性因素生理性因素妊娠期血液高凝妊娠期血液高凝-病理性因素病理性因素因子因子LeidenLeiden（FVLFVL）突变）突变凝血酶原凝血酶原G20210AG20210A突变突变遗传性抗凝血酶缺乏症遗传性抗凝血酶缺乏症遗传性蛋白遗传性蛋白C C或或S S缺乏症缺乏症异常纤维蛋白原血症异常纤维蛋白原血症高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症病理性：高血压、糖尿病、肾病病理性：高血压、糖尿病、肾病产科高危：
3、子痫前期、子痫、妊产科高危：子痫前期、子痫、妊娠剧吐、羊水过少、娠剧吐、羊水过少、FGRFGR免疫性：抗磷脂综合征、免疫性：抗磷脂综合征、SLESLE医源性：医源性：OHSSOHSS、IVF-ETIVF-ET等等遗传性因素遗传性因素获得性因素获得性因素Williams Obstetics.23 rd ed.New York;McGraw-Hill 20102022-4-9。产科高凝可能引起产科高凝可能引起6产科领域的抗凝治疗应用越来产科领域的抗凝治疗应用越来越受到重视越受到重视. .产科抗凝治疗已受到重视产科抗凝治疗已受到重视2004年美国妇产科学会将抗凝年美国妇产科学会将抗凝治疗作为重点提出
4、治疗作为重点提出我国我国“十五十五”攻关课题之一就攻关课题之一就是抗凝治疗在妊娠期高血压疾是抗凝治疗在妊娠期高血压疾病的前瞻性、对照性研究。病的前瞻性、对照性研究。7一、产科抗凝治疗的适应症一、产科抗凝治疗的适应症1 1、遗传性血栓形成高危因素者（、遗传性血栓形成高危因素者（血浆血浆C C蛋白蛋白S S蛋白及抗凝血酶蛋白及抗凝血酶蛋白缺乏、蛋白缺乏、FVLFVL变异等变异等) )2 2、有血栓栓塞病史者、有血栓栓塞病史者3 3、妊娠合并心脏病患者、妊娠合并心脏病患者( (如心脏换瓣术后、如心脏换瓣术后、风湿性心脏病、二尖瓣病变伴心房颤动者等风湿性心脏病、二尖瓣病变伴心房颤动者等) )非产科类非
5、产科类8抗凝治疗的适应症抗凝治疗的适应症1 1、产科合并症或并发症、产科合并症或并发症：（如妊娠期高血压疾病、：（如妊娠期高血压疾病、妊娠合并子宫肌瘤红色变性、妊娠期胎盘功能低下、妊娠合并子宫肌瘤红色变性、妊娠期胎盘功能低下、FGRFGR、ICPICP、妊娠期脂肪肝、妊娠合并、妊娠期脂肪肝、妊娠合并SLESLE等）等）2 2、不良妊娠史、凝血检查异常者、不良妊娠史、凝血检查异常者3 3、剖宫产术后静脉栓塞症者、剖宫产术后静脉栓塞症者4 4、产科、产科DICDIC抢救抢救（如胎盘早剥、羊水栓塞、重症肝炎）（如胎盘早剥、羊水栓塞、重症肝炎）5 5、其他：如、其他：如OHSSOHSS等等产科类产科类
6、9（二）肝素（二）肝素分子量分子量 FDAFDA认证认证抗凝机制抗凝机制优缺点优缺点普通肝素普通肝素（unfractionated unfractionated heparinheparin，UFHUFH）1056ku1056kuC C类药类药对凝血酶和凝血活对凝血酶和凝血活性因子性因子XaXa有抑制作有抑制作用用缺：剂量较难掌握，缺：剂量较难掌握，过量可引起自发性出过量可引起自发性出血；长期应用可发血；长期应用可发生骨质疏松和脱发皮生骨质疏松和脱发皮疹、药热等疹、药热等低分子肝素低分子肝素 （lowmolecular lowmolecular weight heparinweight hep
7、arin，LMWHLMWH）310 ku310 kuB B类药类药通过戊糖序列与抗通过戊糖序列与抗凝血酶结合，激活凝血酶结合，激活抗凝血酶而产生抗抗凝血酶而产生抗凝作用凝作用优：不通过胎盘，优：不通过胎盘，目前没有胎儿致畸和目前没有胎儿致畸和出血风险的证据无出血风险的证据无需药物监测，半衰期需药物监测，半衰期长，无出血副反应，长，无出血副反应，口服易吸收等口服易吸收等第九版美国胸科医师协会制定的溶栓与抗栓指南建议第九版美国胸科医师协会制定的溶栓与抗栓指南建议(ACCP9)(ACCP9)妊娠妊娠期，推荐期，推荐LMWHLMWH而非而非UFHUFH预防和治疗预防和治疗VTEVTE10妊娠期常用抗凝
8、剂的特点对比妊娠期常用抗凝剂的特点对比Kopp SL，Horlocker TTAnticoagulation in pregnancy and neuraxial blocksAnesthesiol Clin，2008，26：I-22C CC C11肝素治疗的监测肝素治疗的监测 肝素：肝素：APTT APTT （主要反映内源性凝血途径）。为正常（主要反映内源性凝血途径）。为正常值的值的1.52.0倍；凝血酶原活动度（倍；凝血酶原活动度（PTAPTA）在）在35%50%之之间；间；LMWHLMWH：应使：应使D-D-二聚体（二聚体（D-DD-D）水平维持于）水平维持于0.30.5 mg/L mg
9、/L之间，当之间，当D-DD-D低于低于0.3mg/L0.3mg/L即停药；即停药；监测内容：监测内容：12抗凝治疗的监测抗凝治疗的监测最初治疗阶段（每日或隔日监测最初治疗阶段（每日或隔日监测1 1次）次）规律治疗阶段（每周监测规律治疗阶段（每周监测1 1次）次）稳定维持阶段（每稳定维持阶段（每24周监测周监测1 1次）次）监测最长间歇（每监测最长间歇（每3 3月监测月监测1 1次）次）监测周期监测周期13肝素抗凝治疗的监测肝素抗凝治疗的监测APTTAPTT超过正常值的超过正常值的2.52.5倍或倍或PTA25PTA60PTA60抗凝过度抗凝过度注意有无出血倾向，如鼻衄、牙龈出血、尿血，腹内注
10、意有无出血倾向，如鼻衄、牙龈出血、尿血，腹内出血表现为腹痛，颅内出血表现为昏迷等。出血表现为腹痛，颅内出血表现为昏迷等。如有出血如有出血征象，即使凝血参数在适当范围，也提示抗凝过度。征象，即使凝血参数在适当范围，也提示抗凝过度。注意注意! !14肝素并发症肝素并发症肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症出血出血骨折骨折15症状常于应用肝素症状常于应用肝素5d5d后出现，迟发性血小板减少是其首要表现，局后出现，迟发性血小板减少是其首要表现，局部皮损表现为痛性红斑或皮肤坏死，严重者将并发急性全身性反应。部皮损表现为痛性红斑或皮肤坏死，严重者将并发急性全身性反应。在肝素治疗过程中经常监测血小板
11、计数是最重要的预防措施，若在肝素治疗过程中经常监测血小板计数是最重要的预防措施，若PLT50PLT1）单一单一VTE病史（不伴家族史或易病史（不伴家族史或易栓症）栓症）易栓症易栓症+无无VTE史史内科合并症内科合并症(如：心肺疾病、如：心肺疾病、SLE、肿瘤、炎、肿瘤、炎症性疾病、肾病综合症、镰状细症性疾病、肾病综合症、镰状细胞性贫血、吸毒者胞性贫血、吸毒者)外科手术外科手术(如：阑尾切除术如：阑尾切除术)35岁岁肥胖（肥胖（BMI30kg/m2）产次产次3吸烟吸烟总静脉曲张总静脉曲张当前的系统性感染当前的系统性感染制动制动(如：截瘫、耻骨联合功能如：截瘫、耻骨联合功能障碍）障碍）长途旅行长途
12、旅行子痫前期子痫前期脱水脱水/剧吐剧吐/OHSS多胎妊娠或者辅助生殖治疗多胎妊娠或者辅助生殖治疗3个危险因素个危险因素住院患者，住院患者，2个危险因素个危险因素中危中危考虑产前预防性应用考虑产前预防性应用LMWH寻找可信任的妊娠期血栓专家寻找可信任的妊娠期血栓专家/团队的建议团队的建议高危高危需要产前预防性应用需要产前预防性应用LMWH求助于可信任的妊娠期血栓专家求助于可信任的妊娠期血栓专家/团队的建议团队的建议-RCOG(Green-top 37a)在预约就诊时评估，如果入院则重新评估在预约就诊时评估，如果入院则重新评估ACCPACCP9 9既往既往VTE史史+需要产前需要产前LMWHLMW
13、H的患者的患者急诊剖宫产急诊剖宫产无症状的易栓症（无症状的易栓症（遗传性或获得性遗传性或获得性）BMI40kg/m2住院时间延长住院时间延长合并症合并症(如：心肺疾病、如：心肺疾病、SLE、肿瘤、炎症性、肿瘤、炎症性疾病、肾病综合症、镰状细胞性贫血、疾病、肾病综合症、镰状细胞性贫血、吸毒者吸毒者)35岁岁肥胖（肥胖（BMI30kg/m2）产次产次3吸烟吸烟选择性剖宫产选择性剖宫产产褥期的任何外科手术产褥期的任何外科手术总静脉曲张总静脉曲张当前的系统性感染当前的系统性感染制动制动(如：截瘫、耻骨联合功能障碍）如：截瘫、耻骨联合功能障碍）长途旅行长途旅行子痫前期子痫前期中位产钳术中位产钳术滞产（滞
14、产（24小时）小时）产后出血产后出血1L或输血或输血2个危险因素个危险因素中危中危产后至少产后至少7 7天预防性天预防性LMWHLMWH注意：如危险因素持续存在或注意：如危险因素持续存在或33个，考虑延长个，考虑延长LMWHLMWH的血栓预防治的血栓预防治疗。疗。高危高危产后至少产后至少6 6周预防性周预防性LMWHLMWH产科血栓预防产科血栓预防- -产后评估和管理产后评估和管理-RCOG(Green-top 37a)在产房评估在产房评估ACCPACCP9 92022-4-9ACCPACCP9 9遗传性血液高凝妊娠女性的遗传性血液高凝妊娠女性的VTEVTE预防预防FVLFVL或凝血酶或凝血酶
15、20210A20210A突变，有突变，有VTEVTE家族史，无个人史，产前和产后家族史，无个人史，产前和产后均需使用预防剂量或中等剂量均需使用预防剂量或中等剂量LMWHLMWH，目标，目标INR2.03.0INR2.03.0 （2B2B级）级）FVLFVL或凝血酶或凝血酶20210A20210A突变，无突变，无VTEVTE家族史和个人史，产前临床警惕，家族史和个人史，产前临床警惕，产后采用预防剂量或中等剂量产后采用预防剂量或中等剂量LMWHLMWH治疗，目标治疗，目标INR2.03.0INR2.03.0 （2B2B级）级）有其他血栓形成倾向，有有其他血栓形成倾向，有VTEVTE家族史，无个人史
16、，产前临床警惕，家族史，无个人史，产前临床警惕，产后用预防剂量或者中等剂量产后用预防剂量或者中等剂量LMWHLMWH；非蛋白；非蛋白C C或或S S缺乏者，采用肝素缺乏者，采用肝素治疗，目标治疗，目标INR2.03.0(2CINR2.03.0(2C级）级）有其他血栓形成倾向，无有其他血栓形成倾向，无VTEVTE个人和家族史，推荐产前及产后的临个人和家族史，推荐产前及产后的临床警惕而非药物预防（床警惕而非药物预防（2C2C级）级）低分子肝素的剂剂量分类类 预防性预防性LMWHLMWH：达肝素：达肝素5000U5000U皮下注射皮下注射, ,q24hq24h；亭扎肝素；亭扎肝素4500U4500U
17、皮下注射皮下注射,q24h,q24h；依诺肝素；依诺肝素40mg40mg皮下注射皮下注射, ,q24hq24h（不同体重（不同体重，剂量需做调整），剂量需做调整） 中等剂量中等剂量LMWHLMWH：例如：达肝素：例如：达肝素5000U5000U皮下注射皮下注射, ,q12hq12h或依诺或依诺肝素肝素40mg40mg皮下注射皮下注射, ,q12hq12h。 调整剂量调整剂量LMWHLMWH：根据体重调整，给予全剂量：根据体重调整，给予全剂量LMWHLMWH，1/1/日或日或2 2/ /日（例如：达肝素日（例如：达肝素200U/Kg200U/Kg或亭扎肝素或亭扎肝素175U/Kg 1/175U/
18、Kg 1/日，或日，或达肝素达肝素100 U/Kg 2/100 U/Kg 2/日或依诺肝素日或依诺肝素1 mg/Kg 2/1 mg/Kg 2/日）日）体重依 诺 肝 素 （ 克 赛 ）Enoxaparin达肝素钠（法安明）Dalteparin亭扎肝素Tinzaparin (75u/kg/day)50kg20mg，qd2500units，qd3500units，qd5090kg40mg，qd5000units，qd4500units，qd91130kg60mg，qd*7500units，qd*7000units，qd*131170kg80mg，qd*10000units，qd*9000units
19、，qd*170 kg0.6 mg/kg/day*75 units/kg/day*75 units/kg/day*高预防剂量（体重50-90kg）40mg，q12h5000units，q12h4500units，q12h中等剂量40mg，q12h5000units，q12h4500units，q12h治疗剂量（调整剂量）产前1mg/kg/q12h；产后1.5mg/kg/daily产后100 units/kg/q12h或 200 units/kg/daily（产前和产后）175 u/kg/dailyRCOGRCOG推荐的推荐的LMWHLMWH的静脉血栓预防和治疗剂量：的静脉血栓预防和治疗剂量：-R
20、COG. Reducing the Risk of Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium (Green-top 37a). 2009.注：* 可平分为两次剂量。妊娠期血栓治疗妊娠期血栓治疗1 1、血栓急性期治疗、血栓急性期治疗（1 1）制动制动：患肢抬高，避免活动，防止血栓脱落。：患肢抬高，避免活动，防止血栓脱落。2 2周后炎周后炎症消退可下床活动。症消退可下床活动。（2 2）抗凝抗凝： 是是DVTDVT的基本治疗，可抑制血栓蔓延、有利于血栓自溶和血管再通。的基本治疗，可抑制血栓蔓延、有利于血栓自溶和血管再通。
21、但单纯抗凝不能有效消除血栓、降低血栓后综合症（但单纯抗凝不能有效消除血栓、降低血栓后综合症（PTSPTS：下肢肿胀：下肢肿胀、疼痛，色素沉着、湿疹、静脉曲张、严重者足靴区脂性硬皮病和溃、疼痛，色素沉着、湿疹、静脉曲张、严重者足靴区脂性硬皮病和溃疡。发生率疡。发生率20%-50%20%-50%）。）。妊娠期证实的急性妊娠期证实的急性VTEVTE治疗治疗: :推荐推荐调整剂量调整剂量的皮下注射的皮下注射LMWHLMWH而非而非UFHUFH（1B1B级）级）推荐产前用推荐产前用LNWHLNWH而非而非UFHUFH（1A1A级）级）推荐抗凝治疗至少须持续到推荐抗凝治疗至少须持续到产后产后6 6周（周（
22、总的疗程总的疗程最短需要最短需要3 3个月）个月）优于短期抗凝（优于短期抗凝（2C2C级）级）接受剂量调整的接受剂量调整的LMWHLMWH治疗者，治疗者，若准备分娩，推荐停用若准备分娩，推荐停用LMWHLMWH至少至少24h24h后后进行引产术或剖宫产术（或椎管内麻醉），而非继续使用直至分进行引产术或剖宫产术（或椎管内麻醉），而非继续使用直至分娩（娩（1B1B级）级）ACCP9ACCP9建建议议(3)(3)溶栓治疗溶栓治疗 1) 1)溶栓药物：溶栓药物： 尿激酶尿激酶: :最为常用，对急性期血栓起效快，溶栓效果好，过敏反应少，常见最为常用，对急性期血栓起效快，溶栓效果好，过敏反应少，常见的不良
23、反应是出血；的不良反应是出血； 重组链激酶重组链激酶: :溶栓效果较好，但过敏反应多，出血发生率高。溶栓效果较好，但过敏反应多，出血发生率高。 重组组织型纤溶酶原激活剂重组组织型纤溶酶原激活剂: :溶栓效果好，出血发生率低，可重复使用。溶栓效果好，出血发生率低，可重复使用。 2) 2)溶栓方法：包括导管接触性溶栓和系统溶栓。溶栓方法：包括导管接触性溶栓和系统溶栓。 溶栓治疗过程中须监测血浆纤维蛋白原溶栓治疗过程中须监测血浆纤维蛋白原(FG)(FG)和凝血酶时问和凝血酶时问(TT)(TT)，FG1.0 gFG1.0 gL L应停药，应停药，INRINR应控制在应控制在2.02.0一一3.03.0
24、。机械性血栓清除术机械性血栓清除术手术取栓手术取栓合并髂静脉狭窄或闭塞的处理：合并髂静脉狭窄或闭塞的处理：导管溶栓或手术取栓后同时矫正髂静脉狭窄或闭塞。可以提高通畅率，改善治疗效果.下腔静脉滤器置入：下腔静脉滤器置入：是防止致命非栓塞的一种方法。主张使用可回收或临时性下腔静脉滤器。其他治疗方法其他治疗方法2 2、妊娠期陈旧性血栓、妊娠期陈旧性血栓 预防性剂量或中等剂量的预防性剂量或中等剂量的LMWHLMWH，至分娩。，至分娩。 产后至少使用产后至少使用6 6周的预防性剂量或中等剂量的周的预防性剂量或中等剂量的LMWHLMWH或或UFHUFH（目标（目标INR2.03.0)INR2.03.0)2
25、022-4-93、妊娠期、妊娠期VTE产后和再复发的预防产后和再复发的预防ACCP9ACCP9所有妊娠期所有妊娠期VTEVTE女性，推荐女性，推荐产后产后至少使用至少使用6 6周周的的预防剂量预防剂量或或中等剂中等剂量量的的LMWHLMWH或或UFHUFH（目标（目标INR2.03.0)INR2.03.0)，而非不用预防治疗（，而非不用预防治疗（2B2B级）级）妊娠再发妊娠再发VTEVTE风险较低者风险较低者（前次（前次VTEVTE与某个短暂性危险因素有关，不是与某个短暂性危险因素有关，不是因为妊娠或使用雌激素）因为妊娠或使用雌激素），推荐产前高度警惕，不用预防治疗（，推荐产前高度警惕，不用预
26、防治疗（2C2C级）级）妊娠再发妊娠再发VTEVTE风险中风险中- -高度者高度者（单次自发的（单次自发的VTE VTE 、妊娠或雌激素相关的、妊娠或雌激素相关的VTE VTE 、原有多次自发性、原有多次自发性VTEVTE而未接受长期抗凝）而未接受长期抗凝），推荐在产前使用预防剂，推荐在产前使用预防剂量或者中等剂量的量或者中等剂量的LMWHLMWH（2C2C级）级）长期接受抗凝治疗者，推荐整个孕期采用治疗剂量或其长期接受抗凝治疗者，推荐整个孕期采用治疗剂量或其75%75%量的量的LMWHLMWH，并在产后重新开始长期抗凝，而非仅采用预防剂量（，并在产后重新开始长期抗凝，而非仅采用预防剂量（2C
27、2C级）级）35机械心脏瓣膜机械心脏瓣膜（二）心脏瓣膜置换术后妊娠的抗凝治疗（二）心脏瓣膜置换术后妊娠的抗凝治疗ACCP9ACCP9建建议议妊娠期方案妊娠期方案1 1、整个孕期使用、整个孕期使用调整剂量的调整剂量的LMWHLMWH，2 2次次/ /日。目标：皮下注射日。目标：皮下注射LMWH 4hLMWH 4h后，达到抗凝标准（后，达到抗凝标准（ 1A级）级）2 2、整个孕期使用整个孕期使用调整剂量的调整剂量的UFHUFH，q12hq12h，皮下注射，目标：，皮下注射，目标：APTT2-3APTT2-3倍，或达抗倍，或达抗aa的肝素水平（的肝素水平（0.350.70U/ml)0.350.70U
28、/ml)（ 1A级）级）3 3、应用、应用LMWHLMWH至第至第1313周，改用周，改用VKAVKA代替直至接近分娩，再换回代替直至接近分娩，再换回UFHUFH或或LMWH.LMWH.（ 1A级）级）判定血栓栓塞风险极高，上述用法的有效性和安全性可能不够，推荐整个妊娠判定血栓栓塞风险极高，上述用法的有效性和安全性可能不够，推荐整个妊娠过程采用过程采用VKAVKA，近分娩时用，近分娩时用UFHUFH或或LMWHLMWH（2C2C级级 ) )。人工合成瓣膜者人工合成瓣膜者，若血栓栓塞风险高度，推荐加用阿司匹林，若血栓栓塞风险高度，推荐加用阿司匹林75100mg/d(2C75100mg/d(2C级
29、）级）36心脏瓣膜置换术后妊娠的抗凝治疗心脏瓣膜置换术后妊娠的抗凝治疗1 1、预产期前、预产期前1 1周改周改VKAVKA为为LMWHLMWH，胎儿娩出后，胎儿娩出后242448h48h无出血征象，开始无出血征象，开始 口服口服VKAVKA。2 2、不停用、不停用VKAVKA，宫缩开始后静注，宫缩开始后静注vitKvitK1 120mg20mg，胎儿娩出后，胎儿娩出后24-48h24-48h无出血无出血 征象开始口服征象开始口服VKAVKA。3 3、剖宫产手术前停用、剖宫产手术前停用VKAVKA，同时静注，同时静注vitKvitK1 120mg20mg，4h4h后复查后复查PTPT正常后手正常
30、后手 术，出血停止后术，出血停止后24-48h24-48h开始口服开始口服VKA VKA 。4 4、剖宫产前、剖宫产前1 1周改周改VKAVKA为为LMWHLMWH或前或前3 3天改天改UFHUFH，监测，监测APTTAPTT，手术前，手术前12h12h停停 用肝素，用肝素，APTTAPTT小于正常值的小于正常值的1.51.5倍即可手术，术后倍即可手术，术后24h24h无出血，继续无出血，继续 服用原剂量服用原剂量VKAVKA。分娩期方案分娩期方案ElkayamU，Goland S，Angeles L，et a1J Am coll cardiol，2012，59(12)：1116-111837
31、 APSAPS女性常发生复发性流产女性常发生复发性流产, ,主要是由于抗磷脂抗体主要是由于抗磷脂抗体(APA)(APA)通过通过抑制血管内皮前列环素产生、损伤血小板、干扰蛋白抑制血管内皮前列环素产生、损伤血小板、干扰蛋白C C激活、影激活、影响血栓调节因子、干扰凝血因子响血栓调节因子、干扰凝血因子V V的功能的功能, ,从而从而导致血栓形成导致血栓形成, ,胎胎盘梗塞盘梗塞, ,血流减少血流减少, ,而发生流产而发生流产。（三）抗磷脂抗体综合征（三）抗磷脂抗体综合征（APS)APS)38APSAPS的抗凝治疗的抗凝治疗监测凝血功能。一旦出现产兆、计划分娩或监测凝血功能。一旦出现产兆、计划分娩或
32、手术前手术前1d1d晚上开始停用晚上开始停用LMWHLMWH皮下注射肝素皮下注射肝素5000-7500U/12h5000-7500U/12h或低分子肝素或低分子肝素20mg20mg，1-21-2次次/ /日日+ +阿司匹林阿司匹林75mg/d75mg/dAPSAPS孕妇在整个孕期及产褥期应预防性抗凝治孕妇在整个孕期及产褥期应预防性抗凝治疗疗抗磷脂抗体的结合炎症反应补体的激活妊娠成功率李玲，抗磷脂综合征致复发性自然流产及其治疗的研究进展，医学综述，2013，19（23）2022-4-9ACCP9ACCP9关于关于APSAPS建议建议习惯性早期流产（习惯性早期流产（ 有有3 3次或以上孕次或以上孕
33、1010周以前的流产），推荐周以前的流产），推荐筛查抗心磷脂抗体（筛查抗心磷脂抗体（1B1B级）级）女性若诊断女性若诊断APSAPS，有过，有过3 3次以上的妊娠失败史，推荐次以上的妊娠失败史，推荐产前采用产前采用预防剂量预防剂量或或中等剂量中等剂量的的UFHUFH或者或者预防剂量的预防剂量的LMWHLMWH加阿司匹林加阿司匹林75100mg/d75100mg/d，优于不治疗（，优于不治疗（1B1B级）级）有过有过2 2次或以上流产，但没有抗磷脂抗体及血栓形成倾向的女次或以上流产，但没有抗磷脂抗体及血栓形成倾向的女性，不推荐预防性抗栓治疗性，不推荐预防性抗栓治疗(1B(1B级）级）40（四）妊
34、娠期高血压疾病（四）妊娠期高血压疾病妊娠期高血压疾病常导致血管内皮细胞损伤、凝血妊娠期高血压疾病常导致血管内皮细胞损伤、凝血系统和血小板功能增强、抗凝和纤溶系统功能减弱系统和血小板功能增强、抗凝和纤溶系统功能减弱, ,呈慢性呈慢性DICDIC状态状态, ,严重者表现为严重者表现为HELLPHELLP综合征。综合征。41 抗凝治疗可以有效地预防妊娠期高血压疾病及其并发症的发生。抗凝治疗可以有效地预防妊娠期高血压疾病及其并发症的发生。 提倡提倡联合用药联合用药： SergioSergio等认为，等认为，LMWHLMWH和小剂量阿司匹林可预防再发和小剂量阿司匹林可预防再发性严重子痫前期、改善妊娠结局
35、。二者联合治疗能疏通微循环，改善胎性严重子痫前期、改善妊娠结局。二者联合治疗能疏通微循环，改善胎儿的能量供应，降低儿的能量供应，降低FGRFGR所致的低出生体重儿的发生。所致的低出生体重儿的发生。 Urban Urban等的研究进一步证实了这一结论。等的研究进一步证实了这一结论。妊娠期高血压疾病妊娠期高血压疾病Sergio F.Maria Clara D.Gabriella Fet a1Prophylaxis of recurrentpreeelampsia：low molecular weight hepIrin plus low-dose aspirin ver-6ug low doM a
36、spirin aloneJHypertens Pcegnancy，2006，25(2)：115一127有有先兆子痫风险先兆子痫风险的女性，推荐的女性，推荐从妊娠第从妊娠第4 4个月开始的整个妊娠过程中使个月开始的整个妊娠过程中使用低剂量阿司匹林用低剂量阿司匹林，优于不治疗（，优于不治疗（1B1B级）级）ACCP9ACCP9建议建议42（五）妊娠合并子宫肌瘤红色变性（五）妊娠合并子宫肌瘤红色变性 子宫肌瘤红色变性是子宫肌瘤局部血流供子宫肌瘤红色变性是子宫肌瘤局部血流供应不足引起的一种特殊类型的退行性变。应不足引起的一种特殊类型的退行性变。 子宫肌瘤的营养来自于肌瘤的毛细血管。子宫肌瘤的营养来自于
37、肌瘤的毛细血管。妊娠后凝血因子增加，导致毛细血管发生栓妊娠后凝血因子增加，导致毛细血管发生栓塞，子宫肌瘤血供不足而变性。临床表现为塞，子宫肌瘤血供不足而变性。临床表现为剧烈腹痛，严重时可伴有发热。剧烈腹痛，严重时可伴有发热。43治疗：治疗：5%5%葡萄糖葡萄糖500ml+25%500ml+25%硫酸硫酸镁镁40ml+40ml+肝素肝素50mg50mg静脉滴注，静脉滴注，3030滴滴/ /分左右分左右2020分钟后自发性腹分钟后自发性腹痛略减轻痛略减轻2 2小时后自发性腹痛小时后自发性腹痛明显缓解明显缓解3 3天后自发性腹痛完天后自发性腹痛完全缓解，肌瘤局部触全缓解，肌瘤局部触痛减轻痛减轻1 1
38、周后肌瘤局部触痛周后肌瘤局部触痛基本消失基本消失1 1周后可出院，出院周后可出院，出院时时B B超可见肌瘤较前超可见肌瘤较前缩小缩小出院后续治疗：出院后续治疗：继续口服小剂量阿司继续口服小剂量阿司匹林匹林1-21-2周。周。妊娠足月时，尚可见妊娠足月时，尚可见到肌瘤，肌瘤核剖面到肌瘤，肌瘤核剖面浅灰色或淡红色，尚浅灰色或淡红色，尚未见到治疗后有复发未见到治疗后有复发者。者。妊娠合并子宫肌瘤退行性变妊娠合并子宫肌瘤退行性变BLANCO, MOLINA A, CRIADO J, et al. Venous thrombo- embolism during pregnancy or postpart
39、um: findings from the RIETE RegistryJ. Thromb Haemost, 2010, 97(2): 186- 190.BLANCOBLANCO的治疗的治疗治疗机制治疗机制（六）妊娠合并胆汁淤积症（六）妊娠合并胆汁淤积症1 1、肝素可能对、肝素可能对ICPICP的致病因素有封闭和阻断作用的致病因素有封闭和阻断作用2 2、调节激素和细胞因子平衡；、调节激素和细胞因子平衡；3 3、肝素可保护转化生长因子的活性、肝素可保护转化生长因子的活性4 4、改善微循环、改善主要器官血供、部分阻断妊娠激素作用。、改善微循环、改善主要器官血供、部分阻断妊娠激素作用。抗凝治疗抗凝治
40、疗低分子肝素低分子肝素0.4ml0.4ml皮下注射，皮下注射，1-21-2次次/ /日。监测凝血功能，剖宫日。监测凝血功能，剖宫产手术前产手术前2424小时停药。小时停药。45 FGRFGR与血液高凝状态及胎盘局部梗死密切相关。故除外遗与血液高凝状态及胎盘局部梗死密切相关。故除外遗传因素，血液高凝、胎盘血流灌注不足可作为传因素，血液高凝、胎盘血流灌注不足可作为FGRFGR的一个的一个原因考虑。原因考虑。 非破膜羊水过少与胎盘功能不良有关，非破膜羊水过少与胎盘功能不良有关，3636周的羊水过周的羊水过少在密切监护胎儿情况下可行肝素治疗。少在密切监护胎儿情况下可行肝素治疗。（七）胎儿生长受限、羊水
41、过少（七）胎儿生长受限、羊水过少 单纯补液及补充营养治疗效果不佳，应在抗凝基础上再单纯补液及补充营养治疗效果不佳，应在抗凝基础上再静脉给予高能营养。静脉给予高能营养。 方案：方案：5%5%葡萄糖葡萄糖500ml+500ml+肝素肝素50mg50mg，VDVD，滴注时间，滴注时间6 6小小时，连续时，连续7-107-10天为一疗程，同时补充蛋白类，脂肪类及碳天为一疗程，同时补充蛋白类，脂肪类及碳水化合物类高能营养。水化合物类高能营养。抗抗凝凝治治疗疗46（八）卵巢过度刺激征（八）卵巢过度刺激征卵巢过度刺激征是在超促排卵过程中发生的医源性疾病。卵巢过度刺激征是在超促排卵过程中发生的医源性疾病。超促
42、排卵物质似毒性介质，刺激细胞膜通透性增加，使液体超促排卵物质似毒性介质，刺激细胞膜通透性增加，使液体外渗，出现血液浓缩，血液高凝，即：血小板凝集，红细胞外渗，出现血液浓缩，血液高凝，即：血小板凝集，红细胞凝集，因此凝集，因此抗凝治疗是最根本的治疗抗凝治疗是最根本的治疗。 行辅助生殖女性，行辅助生殖女性，不推荐不推荐常规使用血栓预防治疗（常规使用血栓预防治疗（1B1B级）级） IVF-ETIVF-ET女性，女性，若出现严重若出现严重OHSSOHSS，临床确诊后推荐临床确诊后推荐预防血栓预防血栓治疗治疗（预防性使用（预防性使用LMWHLMWH）持续持续3 3个月，个月，而非不用预防治疗而非不用预防
43、治疗（2C2C级）级）ACCP9ACCP9建议建议47低分子肝素低分子肝素0.4ml0.4ml，每日，每日1-21-2次次, ,皮下注射皮下注射拜阿司匹林拜阿司匹林100mg100mg，每日，每日1 1次次, ,口服口服补充血容量补充血容量 ：万汶（血浆代用品）：万汶（血浆代用品）500-1000ml/500-1000ml/日，日，VDVD，白，白蛋白蛋白10g/10g/日，日，VDVD补钾：补钾：3-6g/3-6g/日日,VD,VD适当利尿减轻水肿适当利尿减轻水肿单胎，单胎，1-21-2周即可治愈，双胎周即可治愈，双胎3-43-4周治愈周治愈卵巢过度刺激征卵巢过度刺激征治疗：治疗：基本原则：
44、在抗凝治疗基础上扩容，在扩容基础上适当利尿基本原则：在抗凝治疗基础上扩容，在扩容基础上适当利尿48（九）产科感染性疾病（九）产科感染性疾病 产科最常见的感染性疾病为产褥感染、下肢血栓静脉炎以及产科最常见的感染性疾病为产褥感染、下肢血栓静脉炎以及感染性流产、宫腔残留感染引起的感染性休克。感染性流产、宫腔残留感染引起的感染性休克。 感染时各种炎症介质，通过损伤血管内皮细胞、激活凝血感染时各种炎症介质，通过损伤血管内皮细胞、激活凝血XIIXII因子而启动内源性凝血系统，诱发因子而启动内源性凝血系统，诱发DICDIC。 因此针对产科感染性疾病，抗感染同时辅以抗凝和支持治疗，因此针对产科感染性疾病，抗感
45、染同时辅以抗凝和支持治疗，对减少疾病损害、加速治疗进程具有重要意义。对减少疾病损害、加速治疗进程具有重要意义。49 抗凝治疗：抗凝治疗： 低分子肝素低分子肝素0.4ml0.4ml，1-21-2次次/ /日。适当补充纤维蛋白原和凝日。适当补充纤维蛋白原和凝血因子。血因子。 扩容：扩容： 万汶或低分子右旋糖酐，补充血容量并增强肝素的抗凝万汶或低分子右旋糖酐，补充血容量并增强肝素的抗凝作用。作用。 支持疗法：免疫球蛋白，提高机体抵抗力、对抗感染。支持疗法：免疫球蛋白，提高机体抵抗力、对抗感染。产科感染性疾病产科感染性疾病治疗原则：迅速去除病因，补充血容量，纠正酸中毒，治疗原则：迅速去除病因，补充血容
46、量，纠正酸中毒，抗炎并同时抗凝抗炎并同时抗凝50（十）早期弥漫性血管内凝血（十）早期弥漫性血管内凝血根据产科根据产科DICDIC特点，多数学者不主张并存胎盘早剥、特点，多数学者不主张并存胎盘早剥、大量出血时使用肝素类，而死胎综合征、子痫前期大量出血时使用肝素类，而死胎综合征、子痫前期并发并发DICDIC者则为较好的适应证。者则为较好的适应证。目前关于肝素在目前关于肝素在DICDIC治疗中比较一致的看法是治疗中比较一致的看法是“尽尽早而用，适可而止早而用，适可而止”。早期应用小剂量（。早期应用小剂量（75U/kgd75U/kgd）LMWHLMWH，不但能阻断，不但能阻断DICDIC发展，而且有免
47、疫调节作用，发展，而且有免疫调节作用，可以取得良好效果。病情控制即可逐渐停药，用药可以取得良好效果。病情控制即可逐渐停药，用药一般不超过一般不超过5d5d。剖宫产术后剖宫产术后VTEVTE的主要危险因素的主要危险因素个人一次或复发个人一次或复发VTEVTE，在孕期或非孕期发作（，在孕期或非孕期发作（2 2分分) )家族血栓史（家族血栓史（2 2分分) )狼疮抗体（）或抗心磷脂抗体（）（狼疮抗体（）或抗心磷脂抗体（）（2 2分分) )血栓性疾病（血栓性疾病（2 2分分) )免疫性结肠炎（免疫性结肠炎（2 2分分) )肾病综合症（肾病综合症（2 2分分) )（十一）（十一）剖宫产后的剖宫产后的VT
48、E预防预防剖宫产术后剖宫产术后VTEVTE的次要危险因素的次要危险因素年龄年龄 3838岁（岁（1 1分分) )产妇体重产妇体重 80Kg80Kg（分娩时）（分娩时）（1 1分分) )手术时间手术时间 2 2小时（小时（1 1分分) )卧床卧床1212小时小时 （1 1分分) )择期剖宫产（择期剖宫产（1 1分分) )产程中急症剖宫产（产程中急症剖宫产（2 2分分) )53剖宫产术后，若无额外的血栓风险，除早期肢体活动外，不推荐使剖宫产术后，若无额外的血栓风险，除早期肢体活动外，不推荐使用预防血栓治疗（用预防血栓治疗（1B1B级）级）剖宫产术后，若有剖宫产术后，若有VTEVTE的的1 1个主要
49、危险因素个主要危险因素或或至少至少2 2个次要危险因素个次要危险因素，推荐推荐预防性使用预防性使用LMWHLMWH或或机械预防机械预防方法（弹力袜或间歇充气按压），优方法（弹力袜或间歇充气按压），优 于不用预防治疗于不用预防治疗(2B(2B级）级）剖宫产术后，产褥期存在高度剖宫产术后，产褥期存在高度VTEVTE危险或有多种血栓栓塞危险者，危险或有多种血栓栓塞危险者，推荐预防性推荐预防性使用使用LMWHLMWH联合机械预防联合机械预防，优于单用，优于单用LMWHLMWH（2C2C级）级）对产褥期持续存在显著危险因素者，推荐出院后继续预防治疗（对产褥期持续存在显著危险因素者，推荐出院后继续预防治疗（直直至产后第至产后第6 6周周）（）（2C2C级）级）54总结总结 产科抗凝治疗已引起我们的重视，但抗凝治疗的方产科抗凝治疗已引起我们的重视，但抗凝治疗的方法、药物的有效性和安全性还有待研究，目前可以肯法、药物的有效性和安全性还有待研究，目前可以肯定的是低分子肝素的使用，但其他药物使用还有很多定的是低分子肝素的使用，但其他药物使用还有很多不确定性。不确定性。 希望有更多的学者致力于产科抗凝治疗的研究，让希望有更多的学者致力于产科抗凝治疗的研究，让更多的产科高凝相关疾病患者得到有效治疗。更多的产科高凝相关疾病患者得到有效治疗。2022-4-9谢谢谢谢! !
