1、肿瘤化疗相关肝损伤肿瘤化疗相关肝损伤恶性肿瘤的主要治疗方法恶性肿瘤的主要治疗方法分子靶向分子靶向治疗治疗恶性肿瘤恶性肿瘤化疗化疗肝功能不全肝功能不全出现在肿瘤治疗的每个环节出现在肿瘤治疗的每个环节肝功能不全肝功能不全药药 物物肿瘤化疗常见的不良反应肿瘤化疗常见的不良反应化疗的化疗的不良反应不良反应指甲变形指甲变形黏膜炎黏膜炎胃肠道反应胃肠道反应骨髓抑制骨髓抑制皮疹皮疹色素沉着色素沉着脱发脱发听力衰退听力衰退心肺毒性心肺毒性神经毒性神经毒性出血性膀胱炎出血性膀胱炎其他其他肿瘤治疗肝损伤肿瘤治疗肝损伤影响肿瘤治疗及预后影响肿瘤治疗及预后主要内容主要内容药物性肝损伤概况药物性肝损伤概况213肝脂肪变
2、性肝脂肪变性肝窦阻塞综合征肝窦阻塞综合征1687起药物性肝病的药品分类起药物性肝病的药品分类抗生素抗生素 371(21.99%)解热镇痛剂解热镇痛剂 200(11.86%)消化病药物消化病药物 124(7.35%)化疗药化疗药 122(7.23%)心血管用药心血管用药 109(6.46%)精神科用药精神科用药 101(5.99%)一般市售药一般市售药 97(5.75%)中药中药 80(4.74%)激素制剂激素制剂 78(4.62%)抗过敏剂抗过敏剂 63( 3.73%)抗凝药抗凝药 61(3.62%)抗癌剂抗癌剂 48(2.85%)神经科用药神经科用药 30(1.78%)维生素制剂维生素制剂
3、13(0.77%)抗真菌剂抗真菌剂 13(0.77%)保健药保健药 12(0.71%)痛风用药痛风用药 12(0.71%)降血脂药降血脂药 11(0.65%)非治疗药非治疗药 9(0.53%)呼吸病用药呼吸病用药 6(0.36%)免疫抑制剂免疫抑制剂 6(0.36%)泌尿生殖系用药泌尿生殖系用药 4(0.24%)骨代谢改善药骨代谢改善药 2(0.12%)其它其它 68(4.03%) 主要内容主要内容药物性肝损伤概况药物性肝损伤概况2化疗药物的肝损伤化疗药物的肝损伤13化疗药物肝损伤的相关因素化疗药物肝损伤的相关因素化疗药物肝损伤的相关因素化疗药物肝损伤的相关因素影影响响药药物物代代谢谢药药物物
4、毒毒性性增增加加药物相互作用药物相互作用基础肝病基础肝病 年龄年龄 性别性别基因多态性基因多态性肝肝脏脏代代谢谢功功能能药物代谢相关因素之药物代谢相关因素之-药物相互作用药物相互作用 药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长 联合化疗联合化疗 支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热 药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加 CYP450 3A4与多种化疗代谢相关与多种化疗代谢相关 多数抗真菌药、抗病毒药物为多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP450 3A4抑制剂抑制剂 二者
5、合用导致化疗药物毒性增加二者合用导致化疗药物毒性增加化疗药物代谢涉及的化疗药物代谢涉及的P450P450亚型亚型顺铂顺铂2E1 ， 3A4环鳞酰胺环鳞酰胺2B6， 2C9 ，3A4阿糖胞甘阿糖胞甘3A4多西紫杉醇多西紫杉醇1B1，3A4，3A5阿霉素阿霉素2D6，3A4足叶乙甙足叶乙甙1A2，2E1，3A4， 3A5异环磷酰胺异环磷酰胺2A6，2B1，2B6，2C9，2C18，2C19，3A4，3A5 依立替康依立替康3A4，3A5 紫杉醇紫杉醇2C8，3A4，3A5 拓扑替康拓扑替康3A4 替尼泊苷替尼泊苷3A4 长春碱长春碱3A4 长春新碱长春新碱3A4 长春瑞宾长春瑞宾3A4 药物吸收、
6、分布、代谢、排泄均异常药物吸收、分布、代谢、排泄均异常 中晚期肝病患者功能肝细胞减少中晚期肝病患者功能肝细胞减少 重型肝炎患者肝细胞所剩无几重型肝炎患者肝细胞所剩无几 致肝病因子影响药酶活性，致肝病因子影响药酶活性， 酒精、自身免疫、病毒酒精、自身免疫、病毒原发性肝病对化疗药物的影响原发性肝病对化疗药物的影响 药物代谢相关因素之药物代谢相关因素之-基础肝病基础肝病(1)药物代谢相关因素之药物代谢相关因素之-基础肝病基础肝病(2)(2) 病毒性肝炎是化疗后转氨酶增加的独立危险因素病毒性肝炎是化疗后转氨酶增加的独立危险因素 乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害
7、发生率增加 肿瘤合并乙肝占肿瘤合并乙肝占10%以上以上 合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率3565% 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后或紧随其后)，HBV DNA升高升高10倍以上或绝对值达到倍以上或绝对值达到109拷贝拷贝/ml 活动性活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、肝衰竭，肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭以上患者死于肝衰竭肝脏肝脏细胞色素细胞色素P450-P450-3A43A4 顺铂顺铂 阿霉素阿霉素 紫杉醇紫杉醇 多西紫杉醇多西紫杉醇 长春新碱长春新
8、碱 长春瑞滨长春瑞滨 伊立替康伊立替康 足叶乙甙足叶乙甙 阿糖胞苷阿糖胞苷 克拉红霉素克拉红霉素 异环磷酰胺异环磷酰胺 环磷酰胺环磷酰胺小分子络氨酸小分子络氨酸 激酶抑制剂激酶抑制剂 .感染感染HBVHBV药物代谢缓慢药物代谢缓慢药物浓度超出药物浓度超出 安全范围安全范围毒性毒性增加增加抑制抑制HBVHBV感染对感染对CYP450 3A4CYP450 3A4酶活性影响酶活性影响的临床意义的临床意义药物代谢相关因素之药物代谢相关因素之-年龄年龄 小儿血液病肝损害发生率高于成人小儿血液病肝损害发生率高于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到急性小儿白血病肝损害发生率达到45% 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶年龄
9、是年龄是5-Fu毒性的独立危险因素毒性的独立危险因素 柔红霉素柔红霉素动物实验：随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加动物实验：随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加药物代谢相关因素之药物代谢相关因素之-性别性别 蒽环类药物蒽环类药物 主要在肝脏代谢主要在肝脏代谢 对阿霉素和表阿霉素的清除率对阿霉素和表阿霉素的清除率 女性女性男性男性 应用蒽环类后心脏毒性发生率应用蒽环类后心脏毒性发生率 女性女性2倍于男性倍于男性 表阿霉素表阿霉素 女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降 5氟尿嘧啶氟尿嘧啶 女性用药毒性增加女性用药毒性增加药物代谢相关因素之药物代谢相关因素之-基
10、因多态性基因多态性 药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加 尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害 美国，每年有美国，每年有120人死于因特异体质人死于因特异体质(Idiosyncratic)接受接受常规剂量药物发生的急性肝损伤常规剂量药物发生的急性肝损伤Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164主要内容主要内容药物性肝损伤概况药物性肝损伤概况2化疗药物的肝损伤化疗药物的肝损伤13化疗药物肝损伤的相关因素化疗药物肝损伤的相关因
11、素 化疗药物相关肝损伤化疗药物相关肝损伤 通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直接毒性和过敏反应直接毒性和过敏反应多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同程度的肝功能异常同程度的肝功能异常 与肝损伤相关的化疗药物（与肝损伤相关的化疗药物（1） 烷化剂烷化剂 CTXCTX 亚硝脲类亚硝脲类 DTICDTIC 替莫唑胺替莫唑胺 抗代谢类抗代谢类 MTXMTX 氟尿嘧啶及衍生物氟尿嘧啶及衍生物 Ara-cAra-c GEMGEM 与肝损伤相关的化疗药物（与肝损伤相关的化疗药物（2）蒽环类蒽环类 ADMADM
12、 EPIEPI THPTHP DRNDRN紫杉类紫杉类 PTXPTX DTXDTX长春碱类长春碱类 VCRVCR VLBVLB NVBNVB VDSVDS 与肝损伤相关的化疗药物（与肝损伤相关的化疗药物（3）拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂 CPT-11CPT-11 TPTTPT OPTOPT VP-16VP-16 VM-26VM-26 铂类铂类 PDDPDD L-OHPL-OHP CBPCBP 奈达铂奈达铂 其他其他 ASPASP 干扰素干扰素肝损伤相关的化疗药物肝损伤相关的化疗药物 高度可能 ASP MTX(长期) Ara-c L-OHP CPT-11 PTX DOC GEM 蒽环类 IF
13、N（高剂量） 高度可能 BUS BCNU MTX CTX MMC Ara-c （大剂量）偶致不可逆 BUS(高剂量) DTIC BCNU(高剂量) MTX Ara-c MMC其他（个例） DTIC VCR 6-MP 6-GT HU IFN（低剂量）CTX肝脏毒性肝脏毒性 标准剂量标准剂量 肝毒性少见，个别病例报道有显著的肝坏死肝毒性少见，个别病例报道有显著的肝坏死 CTX肝损伤的可能机制：是特质性反应，而非对肝细胞的直接损害肝损伤的可能机制：是特质性反应，而非对肝细胞的直接损害 联合用药联合用药 CTX之前应用硫唑嘌呤，肝损伤发生率增加之前应用硫唑嘌呤，肝损伤发生率增加 大剂量联合治疗方案中大
14、剂量联合治疗方案中(预处理预处理) VOD(肝静脉阻塞综合征肝静脉阻塞综合征)发生率发生率2040%King JH，The oncologist, 2001,6:162-176 MTX-急性肝毒性急性肝毒性 可逆性转氨酶升高，发生率可逆性转氨酶升高，发生率14%14% 随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高，随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高，但停药但停药1 1月多能恢复月多能恢复 大剂量化疗：大剂量化疗：转氨酶升高可达转氨酶升高可达4040倍倍可伴高胆红素血症可伴高胆红素血症偶表现为急性肝炎，提示急性坏死性肝损伤偶表现为急性肝炎，提示急性坏死性肝损伤 MTX-慢性肝毒性慢性肝毒性长期
15、大剂量应用长期大剂量应用MTX肝纤维化肝纤维化肝硬化肝硬化 MTX-慢性肝毒性慢性肝毒性MTX致肝硬化的病理表现：致肝硬化的病理表现： 从门脉周围象鸡爪样伸向肝实质从门脉周围象鸡爪样伸向肝实质与单次用药剂量的关系：与单次用药剂量的关系： 每周用药每周用药1 1次，剂量超过次，剂量超过20mg20mg，肝硬化发生率明显增加，肝硬化发生率明显增加与用药累积剂量的关系（与用药累积剂量的关系（20mg, weekly)20mg, weekly) 累积剂量累积剂量 1.5g 3-4.5g 5.6g1.5g 3-4.5g 5.6g纤维化发生率纤维化发生率 0% 2.6% 8.2%0% 2.6% 8.2%
16、导致导致MTX肝毒性增加的药物肝毒性增加的药物 影响影响MTX经肾脏排泄，导致其毒性增加经肾脏排泄，导致其毒性增加氨基甙类抗生素氨基甙类抗生素环孢素环孢素青霉素，头孢类，磺胺青霉素，头孢类，磺胺水杨酸类水杨酸类乙醇乙醇 脱氧氟尿苷脱氧氟尿苷( FUDR)肝动脉灌注后可引起肝脏损害肝动脉灌注后可引起肝脏损害, ,发生率约为发生率约为40%40%左右左右表现为血清转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素升高表现为血清转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素升高 卡培他滨卡培他滨高胆红素血症，肝酶异常高胆红素血症，肝酶异常 其他抗代谢药物其他抗代谢药物伊立替康伊立替康 25255050的患者可出现脂肪变性或脂肪肝的患者可出现脂
17、肪变性或脂肪肝如在肝切除之前使用，会增加脂肪肝的发病率如在肝切除之前使用，会增加脂肪肝的发病率 奥沙利铂奥沙利铂 60608080的患者可出现血管变化；肝窦阻塞或扩张的患者可出现血管变化；肝窦阻塞或扩张综合症综合症 常见引起肝损伤的化疗药物常见引起肝损伤的化疗药物结肠癌肝转移术前化疗相关肝损害的研究结肠癌肝转移术前化疗相关肝损害的研究Chemo-blue Liver (化疗药物奥沙利铂引起的大体上可见的蓝色肝脏化疗药物奥沙利铂引起的大体上可见的蓝色肝脏)Courtesy of Professor Gilles Mentha, University of Geneva奥沙利铂相关的肝窦阻塞综合症
18、奥沙利铂相关的肝窦阻塞综合症导致围手术期导致围手术期出血增加出血增加 Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 20652072.脂肪肝增加了术后的脂肪肝增加了术后的肝衰竭及肝衰竭及9090天内的死天内的死亡率亡率分子靶向药物的肝毒性分子靶向药物的肝毒性利妥昔单抗利妥昔单抗 利妥昔单抗（利妥昔单抗（RituximabRituximab，美罗华），美罗华）单药应用可有轻微的肝酶上升单药应用可有轻微的肝酶上升 利妥昔单抗对利妥昔单抗对HBV的影响的影响 2001 ,Dervite2001 ,Dervite等报道了等报道了 1 1例出现抗例出现抗HBSHB
19、S（+ +）患者的）患者的HBVHBV再激活，这是首次揭示再激活，这是首次揭示HBVHBV再激活与再激活与 rituximab rituximab 的的关系关系陆续有陆续有rituximabrituximab用药后用药后HBVHBV再活化、肝衰竭、死亡的再活化、肝衰竭、死亡的报道报道2004.10 2004.10 美国美国FDA FDA 报告报告rituximabrituximab与爆发性肝炎的关系，与爆发性肝炎的关系，向全球发出用药警告。向全球发出用药警告。20092009，NCCN NHLNCCN NHL指南重要更新指南重要更新利妥昔单抗和病毒再激活利妥昔单抗和病毒再激活 分子靶向药物的肝
20、毒性分子靶向药物的肝毒性 小分子酪氨酸激酶抑制剂小分子酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼 厄洛替尼 伊马替尼 拉帕替尼 索拉菲尼 舒尼替尼CYP3A4抑制剂（部分抗真菌药、抗病毒药物）抑制剂（部分抗真菌药、抗病毒药物）可使此类药物血药浓度升高，增加肝毒性可使此类药物血药浓度升高，增加肝毒性 分子靶向药物的肝毒性分子靶向药物的肝毒性 Imatinib 大多为轻度异常大多为轻度异常 ALT/AST升高发生率升高发生率1-5% 严重肝毒性（临床试验数据）严重肝毒性（临床试验数据） 3-4度转氨酶升高发生率度转氨酶升高发生率 1-5.1% 3-4度胆红素升高发生率度胆红素升高发生率 0.4-3.5% 已经有数
21、例因严重肝损伤死亡的病例报告已经有数例因严重肝损伤死亡的病例报告Ridruejo F, et al. World J Gastroenterol 2007, 13(48): 6608-6611Ikuta K, et al. IJH, 2005, 82:343-346 Imatinib- -肝损伤的病理表现肝损伤的病理表现Ohyashiki K,et al. Leukemia,2002, 16, 21602161.化疗药物相关性肝损伤化疗药物相关性肝损伤临床表现临床表现(1) 一般表现为血清转氨酶和胆红质的暂时升高一般表现为血清转氨酶和胆红质的暂时升高 重者可有明显临床症状，如乏力、食欲低下、黄
22、疸等表现重者可有明显临床症状，如乏力、食欲低下、黄疸等表现，还可有血清直接和间接胆红素增高，表现为肝细胞性黄，还可有血清直接和间接胆红素增高，表现为肝细胞性黄疸或同时伴有肝内梗阻性黄疸疸或同时伴有肝内梗阻性黄疸 严重者可表现为中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞坏死严重者可表现为中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞坏死，肝纤维化或肝脂肪变性，肝纤维化或肝脂肪变性化疗药物相关性肝损伤化疗药物相关性肝损伤临床表现临床表现(2) VOD(VOD(肝静脉阻塞综合征肝静脉阻塞综合征) ) 化疗药物导致肝窦内皮细胞受损肝内小静脉阻塞，静脉化疗药物导致肝窦内皮细胞受损肝内小静脉阻塞，静脉回流障碍继之有血栓形成和缺血
23、并引起肝细胞坏死回流障碍继之有血栓形成和缺血并引起肝细胞坏死 高剂量化疗时可能出现此并发症高剂量化疗时可能出现此并发症 典型的临床表现为肝酶和胆红质的显著升高、腹水、伴有典型的临床表现为肝酶和胆红质的显著升高、腹水、伴有疼痛的肝肿大及肝性脑病疼痛的肝肿大及肝性脑病 Johns HopkinsJohns Hopkins肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235235例，例，22%22%肝静脉闭塞疾病，其中肝静脉闭塞疾病，其中47%47%致死，占这组患者死亡致死，占这组患者死亡原因的第原因的第3 3位位 化疗相关肝损伤的诊断化疗相关肝损伤的诊断应用化疗药物后出现的肝
24、损伤症状应用化疗药物后出现的肝损伤症状血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常且排除其他病因且排除其他病因再次化疗时重复出现再次化疗时重复出现肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变 需与肝转移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝功能异常相需与肝转移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝功能异常相鉴别鉴别 化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE) 不良反应不良反应 1级级 2级级 3级级 4级级 胆红素胆红素 N1.5N 1.53.0N 3.
25、010.0N 10.0N ALT/ AST N 2.5N 2.55.0N 5.020.0N 20.0N GGT N2.5N 2.55.0N 5.020.0N 20.0N AKP N2.5N 2.55.0N 5.020.0N 20.0N N:正常值上限正常值上限化疗相关性肝损害的预防化疗相关性肝损害的预防化疗前化疗前 化疗前化疗前 了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估、肝脏基础病的治疗病变的评估、肝脏基础病的治疗 肝功能达到以下标准才可考虑化疗肝功能达到以下标准才可考虑化疗 血清胆红素血清胆红素 1.5 1.5 正常值上限
26、（正常值上限（N N） AKPAKP、AST AST 和和ALT 2.5ALT 2.5N N（无肝转移（无肝转移), ), 但若有肝转移，但若有肝转移，AKPAKP、AST AST 和和/ /或或 ALT 5ALT 5N N 化疗相关性肝损害的预防化疗相关性肝损害的预防化疗期及以后化疗期及以后化疗期间化疗期间 化疗后随访监测化疗后随访监测 化疗相关肝损伤后的化疗处理化疗相关肝损伤后的化疗处理出现出现2 2级的肝毒性时级的肝毒性时l暂停化疗，直到毒性恢复至暂停化疗，直到毒性恢复至1 1级以内，然后级以内，然后减少减少用药剂量用药剂量至原剂量的至原剂量的75%75%l如第二次出现如第二次出现2 2
27、级的肝毒性，则暂停用药，直到毒性恢级的肝毒性，则暂停用药，直到毒性恢复至复至1 1级以内，然后级以内，然后减少减少用药剂量至原剂量的用药剂量至原剂量的50%50%如第三次出现如第三次出现2 2级的肝毒性，则级的肝毒性，则考虑停用考虑停用此化疗药此化疗药 肿瘤化疗相关肝损伤肿瘤化疗相关肝损伤小结（小结（1）抗肿瘤药物大多经肝代谢抗肿瘤药物大多经肝代谢, ,肝脏毒性较为常见肝脏毒性较为常见 临床表现多样临床表现多样, ,轻者肝功能异常，重者中毒性肝炎轻者肝功能异常，重者中毒性肝炎或爆发性肝衰竭或爆发性肝衰竭 抗肿瘤药引起的肝损害的预后差别较大抗肿瘤药引起的肝损害的预后差别较大, ,肝脏毒性肝脏毒性
28、大多可逆大多可逆, ,有些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化有些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化存在肝脏基础病的肿瘤患者存在肝脏基础病的肿瘤患者, ,化疗可能使肝病加重化疗可能使肝病加重, ,同时也增加化疗药物肝损害的风险。常见的肝脏同时也增加化疗药物肝损害的风险。常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染基础病是乙肝和丙肝感染 肿瘤化疗相关肝损伤肿瘤化疗相关肝损伤小结（小结（2）化疗可以激活乙肝病毒复制化疗可以激活乙肝病毒复制, ,因此建议乙肝患者预因此建议乙肝患者预防性使用抗病毒药物防性使用抗病毒药物, ,以降低病毒的激活以降低病毒的激活对于严重肝病的患者对于严重肝病的患者, ,有些化疗药物要慎用或减量有些化疗药物要慎用或减量应用应用出现肝损害时化疗药需要考虑停药、减量或换药出现肝损害时化疗药需要考虑停药、减量或换药
