1、乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗意义及策略意义及策略河北医科大学第三医院感染科河北医科大学第三医院感染科甄甄 真真乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义 乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标 理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物 乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症、药物选择、疗程适应症、药物选择、疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义 乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标 理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物理
2、想的肝硬化失代偿期抗病毒药物 乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症、药物选择、疗程适应症、药物选择、疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据不同乙肝相关疾病状态下年医疗费用负担不同乙肝相关疾病状态下年医疗费用负担陈宝兴,等.肝脏,2002, 2: 79-81.陈文,等.中华肝脏病杂志. 2009, 17: 569-573. 患者患者存活率存活率 (%)100 806040200 1 2 3 4 5 年年失代偿性肝硬化患者失代偿性肝硬化患者5年存活率低年存活率低 肝硬化肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化14%55% De Jongh et al.
3、 Gastroenterology 1992; 103: 1630. 我国乙肝肝硬化每年死亡我国乙肝肝硬化每年死亡50万万-85万万影响疾病进展的因素是多方面的宿主因素宿主因素 HBV 因素因素基因型基因型HBV-相关肝脏疾病相关肝脏疾病进展进展 肝硬化失代偿肝硬化失代偿和和/或或HCC基因变异基因变异T1762/A1764Pre-SCBDA45 log10 copies/mL年龄年龄: 40 岁岁男性男性免疫状态免疫状态: 严重程度严重程度, 和和ALT 频率频率 和肝和肝炎活动炎活动平常酒精消耗量平常酒精消耗量平常平常吸烟量吸烟量黄曲霉素暴露黄曲霉素暴露合并合并HCV, HDV, HIV其
4、他其他Liaw Y-F et al. Liver Int. 2005;25:472489病毒载量病毒载量HCV, hepatitis C virus HDV, hepatitis D virus其他因素其他因素 患者患者存活率存活率 (%)100 806040200 1 2 3 4 5 年年抗病毒治疗显著提高失代偿性肝硬化患者存活率抗病毒治疗显著提高失代偿性肝硬化患者存活率无治疗历史对照无治疗历史对照De Jongh et al. 199214%79% De Jongh, et al. Gastroenterology 1992; 103: 1630Perrillo RP, et al. He
5、patology 2001; 33: 424-432.Perrillo et al.2001乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义 乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标 理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物 乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症、药物选择、疗程适应症、药物选择、疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据乙型肝硬化抗病毒的治疗目标乙型肝硬化抗病毒的治疗目标代偿期肝硬化代偿期肝硬化：延缓和减少肝功能失代偿：延缓和减少肝功能失代偿和和HCC的发生；的发生；失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化
6、：通过抑制病毒复制，改：通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求, 提提高生存质量；高生存质量；长期抑制病毒复制长期抑制病毒复制仍然是乙肝治疗的仍然是乙肝治疗的首要目标和最终目标首要目标和最终目标2005年中国慢乙肝防治指南年中国慢乙肝防治指南1 慢性乙肝的治疗目标是最大限度的慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除长期抑制或消除HBV，减轻肝细减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝硬化、HCC及其并发症的发生及其并发症的发生,从而改善
7、生活质量和延长生存期。从而改善生活质量和延长生存期。2009年年EASL指南指南3 慢乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末慢乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、期肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑若能够持久抑制制HBV复制，则可以实现该治疗目标复制，则可以实现该治疗目标, 改善改善CHB组织学病变有助于减小组织学病变有助于减小发生肝硬化和肝癌的风险发生肝硬化和肝癌的风险.2009年年AASLD指南指南2 乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生乙肝治疗的目标是防止肝硬化、
8、肝衰竭和肝细胞癌的发生. 实践中，达到这些目标需实践中，达到这些目标需乙型肝炎乙型肝炎病毒复制病毒复制的持续抑制的持续抑制1. 慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：3483572. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-15943. EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009)乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义 乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标乙肝肝硬化抗病毒治
9、疗的目标 理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物 乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症、药物选择、疗程适应症、药物选择、疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义 乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标 理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物 乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症、药物选择、疗程适应症、药物选择、疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据抗病毒治疗的指证抗病毒治疗的指证抗病毒
10、药物的选择抗病毒药物的选择抗病毒药物的用药方法抗病毒药物的用药方法单药抗病毒治疗？单药抗病毒治疗？ 联合抗病毒治疗？联合抗病毒治疗？序贯联合？序贯联合？初始联合？初始联合？抗病毒治疗的疗程抗病毒治疗的疗程肝硬化患者抗病毒治疗指证及疗程肝硬化患者抗病毒治疗指证及疗程2011中国指南中国指南2008APASL2008 Keeffe诊诊疗规范疗规范2009EASL2009AASLD代偿性代偿性肝硬化患者肝硬化患者HBeAg(+)HBV DNA 104cp/mLHBeAg(-)HBV DNA 103cp/mL ALT正常正常/升高升高需长期治疗需长期治疗HBVDNA2,000 IU/mLHBVDNA2
11、,000 IU/mL需要长期治疗需要长期治疗HBVDNA2ULN和和ALT正常正常或小幅升高或小幅升高且且HBV DNA2,000 IU/mL治疗终点治疗终点HBsAg转阴转阴失代偿性失代偿性肝硬化患者肝硬化患者只要只要HBV DNA(+)不可随意停药不可随意停药尽早抗病毒尽早抗病毒治疗，同时治疗，同时等待肝移植等待肝移植HBV DNA(+)需长程治疗需长程治疗即使即使HBV DNA水平水平不高，也不高，也要抗病毒要抗病毒不管不管HBV DNA 水平水平需终身治疗需终身治疗，等待肝移，等待肝移植植1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10
12、( 4)：348357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001肝硬化患者抗病毒药物推荐肝硬化患者抗病毒药物推荐20
13、11中国指南中国指南2008APASL2008 Keeffe诊疗规范诊疗规范2009EASL2009AASLD代偿性代偿性肝硬化患者肝硬化患者低耐药低耐药NAsNAs干扰素应用宜谨干扰素应用宜谨慎慎ETV,TDF,ETV,TDF,如如HBV HBV DNA2,000 DNA2,000 IU/mLIU/mL，倾，倾向联合治疗向联合治疗TDFTDF，ETVETV因长期治疗首因长期治疗首选选TDFTDF或或ETVETV，LVDLVD和和LdTLdT因耐因耐药高不被列为药高不被列为首选首选失代偿性失代偿性肝硬化患者肝硬化患者干扰素禁忌干扰素禁忌低耐药低耐药NAsNAs一旦耐一旦耐药及时加用其他药及时加
14、用其他NUCNUC推荐推荐LVDLVD，但但ETVETV，LdTLdT作为强效药作为强效药物，也被推物，也被推荐荐优先选择优先选择LVD/ETVLVD/ETV+TDF+TDFTDFTDF，ETVETV首选首选TDF/ETVTDF/ETV单单药或者药或者LVD/LdT+ADV/TLVD/LdT+ADV/TDFDF1慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2:
15、 pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001乙肝肝硬化抗病毒治疗疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗疗程2011中国指南中国指南 代偿及失代偿代偿及失代偿均需长期治疗均需长期治疗2008 Keeffe诊疗规范诊疗规范 长期治疗长期治疗直至直至HBV DNA转阴且转阴且HBsAg消失消失2009 EAS
16、L指南指南 肝硬化患者需要肝硬化患者需要长期治疗长期治疗2009 AASLD 指南指南代偿期肝硬化：代偿期肝硬化：应该接受应该接受长期治疗长期治疗。但。但HBeAg阳性病人如果阳性病人如果确证确证HBeAg血清转换且完成了血清转换且完成了6个月巩固治疗，个月巩固治疗，HBeAg阴性病阴性病人确证人确证HBsAg清除后可能可以停药。清除后可能可以停药。失代偿期肝硬化：推荐失代偿期肝硬化：推荐终生治疗终生治疗 1. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 2. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 20
17、08;6:131513413. EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001现有核苷类似物将如何选择现有核苷类似物将如何选择? ?应基于病人的病毒载量，ALT水平，肝功能状态等因素；结合药物的疗效，安全性，成本效益3大要素，综合评估后确定治疗药物 临床疗效临床疗效 安全性安全性成本效益成本效益治疗目标治疗目标病毒学，血清学病毒学，血清学生化学，组织学生化学，组织学抗病毒药物的用药方法抗病毒药物的用药方法? ?单药抗病毒治疗？单药抗病
18、毒治疗？ 联合抗病毒治疗？联合抗病毒治疗？序贯联合？序贯联合？初始联合初始联合？肝硬化患者抗病毒策略的演变肝硬化患者抗病毒策略的演变被动被动主动主动单药序贯联合模型初始预存基因耐药初始预存基因耐药 单药单药LAM 后期后期野生株野生株M204IM250VL180MM204V L180MM204IM204V药物选择药物选择时间时间V173LV173L野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株3个月个月6个月个月9个月个月开始单药治疗开始单药治疗M250VV173LM204I野生株野生株野生株野生
19、株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株L180MM204V野生株野生株加用贺维力加用贺维力初始预存基因耐药初始预存基因耐药 6个月的选择和放大个月的选择和放大优化治疗（路线图）模型M204IM250VL180MM204V时间时间V173L3个月个月6个月个月9个月个月开始开始LAM治疗治疗HBV DNA:1000拷贝拷贝/mL野生株野生株野生株野生株加用贺维力加用贺维力野生株野生株L180M野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株M250VV173LM204I野生株野生株野生株野生株野生株野
20、生株野生株野生株野生株野生株M204VL180M野生株野生株对于24周应答不佳的患者联合治疗Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:89097.加一种无交叉耐药的加一种无交叉耐药的药物每药物每3个月随访一次个月随访一次换换/加另一种药物或加另一种药物或继续每继续每3个月随访一次个月随访一次继续每继续每6个月随访一次个月随访一次不充分应答不充分应答4 log10 copies/mL完全应答完全应答 300 copies/mL部分应答部分应答 300 to 4 log10copies/mL12周时周时: 评估是否原发无应答评估是否原
21、发无应答开始治疗开始治疗24周时周时: 疗效的早期预测因素疗效的早期预测因素小结：没有争议的联合治疗耐药后的联合治疗耐药后的联合治疗应答不佳患者的联合治疗应答不佳患者的联合治疗初始联合治疗初始联合治疗?现有研究表明：在抗病毒治疗前，HBV可以存在单个或两个已证实的耐药变异位点（原发耐药），这即可解释大多数单药治疗失败（耐药）的原因，也为起始联合治疗方案提供理论依据阿德福韦无（或罕见）原发耐药变异位点，因此也为初始联合提供了理论依据口服核苷（酸）类似物药物的临床应用原则 中华肝脏病杂志2008.5 P5-9初始联合治疗的理论依据初始联合治疗的理论依据联合治疗方案的选择策略探讨联合治疗方案的选择策
22、略探讨根据病情程度根据病情程度选择治疗方案选择治疗方案 临床诊断临床诊断乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义 乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标 理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物 乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症、药物选择、疗程适应症、药物选择、疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据所有患者入选时肝组织学显示，Ishak纤维化评分4随访结束时，16例患者接受了第二次肝组织学检查12例（75%）达到组织学改善3例（18.8%）肝纤维化完全逆转基线基线 (n=16)随访随访末末 (
23、n=16)P 值值HAI肝脏炎症活动指数7.13.21.11.40.0001Ishak 纤维化评分5.30.73.62.20.011谢青等谢青等. 拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中中的长期应用疗效的长期应用疗效NUCB4006试试验随访研究验随访研究.2010HE染色染色网状网状纤维染色纤维染色治疗前治疗前炎症细胞浸润，炎症细胞浸润，重度界面性肝炎重度界面性肝炎和小叶内炎症和小叶内炎症纤维间隔纤维间隔假小叶形成假小叶形成谢青等谢青等. 拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中中的长期应用疗效的长期应用疗效NUCB4006试试验随访研究
24、验随访研究. 2010随访末随访末随访随访10年年(n=27)HBsAg消失消失3/27, 11%HBsAg血清转换血清转换2/27, 7%HBV DNA均小于均小于103 copies/mlHBeAg阳性者（阳性者（n=23）HBeAg消失消失19/23, 83%HBeAg血清转换血清转换9/23, 39%谢青等谢青等. 拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中中的长期应用疗效的长期应用疗效NUCB4006试试验随访研究验随访研究. 20103年内贺普丁组仅年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展出现疾病进展*， 安慰剂组则安慰剂组则17.7%(38/21
25、5)(P=0.001)出现疾病出现疾病进展进展*， 贺普丁治疗使出现疾病进展贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了的风险概率降低了55发生耐药后的患者给予适当处理依然获得很好的临床益处27例患者中，共有例患者中，共有11例（例（40.7%）发生病毒学突破或）发生病毒学突破或检测到检测到LAM相关变异相关变异5例加用例加用ADV；5例换用例换用ADV；1例换用例换用ETV与无变异患者相比，临床转归无显著差异与无变异患者相比，临床转归无显著差异无变异组（无变异组（n=16） 有病毒学突破或变异组（有病毒学突破或变异组（n=11）P值值HBsAg阴转阴转3, 19%00.247HBeAg血清学转
26、换血清学转换*5/12,42%4/11,36%0.099HBV DNA检测不到检测不到11/16,69%10/11,91%0.349肝脏组织学改善肝脏组织学改善#8/9,89%4/7,57%0.261疾病进展疾病进展1/16, 6%4/11,36%0.125* 仅针对基线仅针对基线HBeAg阳性者；阳性者；# 仅针对接受仅针对接受2次肝组织学检查者次肝组织学检查者Q.Xie et al. Ten year outcomes of lamivudine treatment in Chronic Hepatitis B (CHB) Patients with advanced liver dise
27、ase APASL .2010 Oral Presentation4006研究10年随访数据的启示u 基于拉米夫定的长期治疗（长达基于拉米夫定的长期治疗（长达1010年）可延缓疾病进展甚年）可延缓疾病进展甚至逆转组织学改变，并获得持续的病毒学应答至逆转组织学改变，并获得持续的病毒学应答u 基于拉米夫定的长期治疗（长达基于拉米夫定的长期治疗（长达1010年）的安全性是可靠的年）的安全性是可靠的u 拉米夫定是慢乙肝肝硬化抗病毒治疗的基础治疗药物拉米夫定是慢乙肝肝硬化抗病毒治疗的基础治疗药物40064006也为设计进一步的干预策略（如早期加药也为设计进一步的干预策略（如早期加药, ,长期长期稳定控制
28、稳定控制HBV DNA)HBV DNA)以获得更佳预后奠定基础以获得更佳预后奠定基础贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者:有效改善肝脏代偿功能有效改善肝脏代偿功能FY YAO et al，Journal of Hepatology 2000; 33: 301-307使用拉米夫定治疗的患者的肝脏代偿功能出现显著改善使用拉米夫定治疗的患者的肝脏代偿功能出现显著改善13612243656789101112131415Child-Pugh Turcotte评分评分月月ADV+LAM组组ADV组组LAM组组患者数患者数 N288969696治疗治疗12个月的病毒学应答个月的病毒学应答
29、48 (50%)34 (35%)43 (45%)治疗治疗48个月的病毒学应答个月的病毒学应答90 (94%)65 (68%)41 (43%)LAM或或ADV 耐药发生率耐药发生率6%18%*57%*与联合治疗组相比，与联合治疗组相比，*P0.01, * P6 logChae HB, Hann HW. World J Gastroenterol 2007.肝硬化患者基线肝硬化患者基线HBV DNA较低较低48%48%59%59%60%60%70%70%43%43%56%56%55%55%67%67%0 0101020203030404050506060707080803 36 69 91212治
30、疗时间（月）治疗时间（月） 完全应答率完全应答率* *（% %）LAM+ADVLAM+ADV组组ETVETV组组初始联合治疗的完全应答率高初始联合治疗的完全应答率高 15549 119 29 94 15 完全应答率定义为完全应答率定义为: HBVDNA12 IU/mL LAM+ADV联合治疗组和联合治疗组和ETV组中分别有组中分别有34%、37%的肝硬化的肝硬化患者入选患者入选病例数病例数19756Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417.是否考虑以下患者首先初始联合治疗：是否考虑以下患者首先初始联合治疗：高病毒载量患者容易出现耐药和初始无高病毒载量患者
31、容易出现耐药和初始无应答，考虑初始联合。应答，考虑初始联合。乙肝相关肝硬化（特别是失代偿）患者，乙肝相关肝硬化（特别是失代偿）患者，考虑初始联合考虑初始联合联合治疗节点前移可提高乙肝肝硬化联合治疗节点前移可提高乙肝肝硬化患者的病毒学应答率患者的病毒学应答率20-30%Responders to LAM+ADVTreatment failure 67%19% 0初始联合治疗初始联合治疗: 提高代偿性肝硬化提高代偿性肝硬化患者患者HBV DNA阴转率阴转率初始联合治疗失代偿肝硬化：初始联合治疗失代偿肝硬化：抑制病毒复制作用更强抑制病毒复制作用更强LAM+ADV联合治疗安全性循证医学证据联合治疗安全
32、性循证医学证据治疗方案治疗方案患者例数患者例数肝硬化肝硬化患者比例患者比例疗程疗程评价指标评价指标结果结果LAM+ADVLAM+ADV初始初始联联合治疗合治疗vs.ETVvs.ETV治治疗疗1 1197197例例34%34%中位中位1313个月个月血清肌酐或肾小血清肌酐或肾小球滤过率球滤过率 二者二者无差异无差异耐药变异耐药变异无无LAM+ADVLAM+ADV初始联合治疗初始联合治疗3 39696例例100%100%4848个月个月不良反应不良反应无无LAM+ADVLAM+ADV联合治疗联合治疗2 2107107例例100%100%3 3年年严重严重不良事件不良事件 无无LAM+ADVLAM+ADV联合治疗联合治疗4 4145145例例30%30%6060个月个月中位血清中位血清肌肌酐酐与基线与基线无差异无差异1. Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417. 2. 3. Pan HY, et al. AASLD 2008Abstract 217。 4. Lampertico. P, AASLD 2008. Abstract 906谢谢！祝祝大大家家 新新年年快快乐乐
