1、肝切除术后伴高危复发因素肝切除术后伴高危复发因素联合索拉非尼治疗肝细胞癌联合索拉非尼治疗肝细胞癌内容内容 肝癌切除术伴高危复发因素联合索拉非尼的必要肝癌切除术伴高危复发因素联合索拉非尼的必要性性 肝癌切除术伴高危复发因素联合索拉非尼进入肝癌切除术伴高危复发因素联合索拉非尼进入PAP的条件的条件p 肉眼观肿瘤切除干净，无明确残留肉眼观肿瘤切除干净，无明确残留p 肿瘤有高危复发因素，术后可能发肿瘤有高危复发因素，术后可能发 生早期复发生早期复发 肝癌切除术伴高危复发因素切除术的定义肝癌切除术伴高危复发因素切除术的定义姑息性手术姑息性手术减瘤手术减瘤手术术后早期复发的影响因素p 肿瘤个数（3个）p
2、肿瘤大小（5cm）p 分化程度 （、级别）p 脉管侵犯（肉眼及镜下癌栓）p AFP浓度p 肿瘤破裂p 手术方式（解剖性or非解剖性）p 切缘距离（ 1cm） 肿瘤细胞残留可能为主要原因BCLC分期分期消融术消融术 0期期PST 0, ChildPugh A级级极早期（极早期（0） 1 HCC 2cm原位癌原位癌早期早期 (A)1个个 HCC或或3个结节个结节2, ChildPugh C级级HCC中期中期 (B)多结节，多结节，PST 0AC期期PST 02, ChildPugh AB级级手术切除在肝癌治疗中的实际应用多吉美多吉美 超指南手术在肝癌临床治疗中普遍应用中晚期患者选择接受手术的比例A
3、期B期D期我国中晚期肝癌患者多见C期比例（%）BCLC分期62.32%33.61%20.83%中国肝癌特征和治疗现状调查p 判别证据的主体不同判别证据的主体不同p 医生的技术水平不同医生的技术水平不同p 患者的需求不同患者的需求不同 原因分析原因分析我国国情不能照搬使用我国国情不能照搬使用BCLC分期分期我院BCLC分期B、C期患者手术切除结果p n=551，平均随访27.8月p 1，3，5年OS: 69.9%，41.2%，30.5%p 1，3，5年DFS: 48.2%，30.3%，24.0%Surgical resection for advanced hepatocellular carc
4、inoma according to Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging Yang T,et al. J Cancer Res Clin Oncol 2012;138:1121-9 台湾长庚医院B、C患者手术切除结果p n=478，平均随访25.9个月p 1，3，5年OS: 74.6% ，51.8%，40.7%p 1，3，5年DFS: 46.3%，32.2%，26.0% Chang WT ,et al. Hepatic resection can provide long-term survival of patients with non
5、early-stage hepatocellular carcinoma: Extending the Indication for resection? Surgery.2012; 152:809-20 术后伴高危复发因素多为早期复发术后伴高危复发因素多为早期复发p 我院资料 Stage B+C（n=551)， 平均随访27.8月 373例复发（73.0%），平均复发时间10.5个月p 台湾长庚医院资料 Stage B+C（n=478)， 平均随访25.9个月 331例复发（69.2%）， 平均复发时间6个月StudynMedian survival（month）Resection（n=68
6、)Non Resection（n=255)Supportive（n=88)Wang JH(2012)41133.48.13.9BCLC分期C期患者不同治疗手段结果早期肝癌术后生存情况早期肝癌术后生存情况（ EHBH, n=2367,5cm）58.258.272.372.390.090.0157515753-53-566.166.177.177.193.193.1792792335y5y3y3y1y1y总体生存率总体生存率(%)(%)n n肿瘤大小肿瘤大小（cmcm）p术后5年复发率80%p早期复发：术后2年内 占2/3；肿瘤细胞残存p晚期复发：术后2年以上 肝炎病毒活动，肿瘤再发术后复发仍是影
7、响肝癌治疗效果的最大问题 早期复发早期复发 晚期复发晚期复发分子病理学研究分子病理学研究 早期复发癌多为单克隆起源早期复发癌多为单克隆起源, 肿瘤转移肿瘤转移; 晚期复发癌为常晚期复发癌为常 为多克隆起源为多克隆起源, 新生肿瘤可能。新生肿瘤可能。 哪些原因是造成复发率高？非根治性切除术存在的问题非根治性切除术存在的问题复发率复发率病理切缘阳性病灶11年内82%术后DSA造影有残存阳性病灶21年内87.2%合并脉管癌栓和/或合并胆道癌栓34个月78.3%病理证实淋巴结转移42年100%肝肿瘤破裂，临近器官侵犯51年61%肿瘤数目3个66个月60%术后2个月AFP未降至正常范围74个月80%肝癌
8、非根治性手术存在隐忧术后复发率高5. Buczkowski A K,et al. J Gastrointest Surg.2006;10(3):379-386.6. Bong-Wan Kim,et al.World J Gastroenterol.2006;12(1): 99-1047. NOBUOKA et al.ONCOLOGY REPORTS.2010;24(2):521-528.1.Ronnie Tung-Ping Poon,et al.ANNALS OF SURGERY.2000;231(4):544-551.2.Xin L,et al.Chinese Medical Science
9、s Journal.2008;30(4):415-420.3. Kang Kook Choi,et al.Journal of Gastroenterology and Hepatology.2011;26(11):16461651.4. Chao-Wei Lee,et al. ASIAN JOURNAL OF SURGERY.2011;34(2):53-62. AFP异常肿瘤数目3合并脉管癌栓和/或胆管癌栓肝肿瘤破裂切缘（+）DSA造影残存病灶淋巴结转移生存期短上述一系列问题导致姑息术后患者复发率高，生存期短p 切除术后伴高危复发因素抗复发治疗切除术后伴高危复发因素抗复发治疗至关重要至关重要
10、p 多学科联合有助于提高治疗效果多学科联合有助于提高治疗效果 目前根治性切除术后预防复发的措施u术前术前TACETACEu术后术后TACETACEu系统化疗系统化疗u免疫调节免疫调节u干扰素干扰素效 果 ？肝癌的分子靶向治疗肝癌的分子靶向治疗Cheng A, et al. J Clin Oncol. 2008;26. Abstract 4509. Updated from oral presentation at ASCO; Chicago, IL; June 2008.Asia-Pacific Study: Overall SurvivalSurvival probabilityHR (S/
11、P): 0.68 95% CI: 0.50-0.93P=0.0140.250.500.751.0000248101214162022SorafenibPatients at RiskPlacebo618Sorafenib Median: 6.5 mo(95% CI: 5.6-7.6)Placebo Median: 4.2 mo(95% CI: 3.7-5.5)150134103785332211513410766241262315954100Months索拉非尼索拉非尼既往随机对照研既往随机对照研究表明究表明索拉非尼索拉非尼在一定程度上延在一定程度上延长晚期肝癌病人长晚期肝癌病人的生存时间，但
12、的生存时间，但对肝癌术后抗复对肝癌术后抗复发方面的作用尚发方面的作用尚待进一步证实待进一步证实索拉非尼索拉非尼中位中位OS: 10.7月月(周周)安慰剂安慰剂中位中位OS: 7.9月月1.0000.750.500.2508081624324048566472700SHARPSHARP研究研究风险比风险比HR: 0.69(95% CI: 0.55, 0.87) p=0.00058生存率生存率0.000.250.500.751.00(天天)0100200300400500600OrientalOriental研究研究索拉非尼索拉非尼中位中位OS: 6.5月月安慰剂安慰剂中位中位OS: 4.2月月风
13、险比风险比 HR: 0.68 95% CI: 0.50-0.93P=0.014索拉非尼治疗晚期HCC的III期临床研究13,14 Llovet et al. NEJM 2008;359:378-390Ann-Lii Cheng, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34. 生存率生存率索拉非尼显著延长HCC患者总生存时间索拉非尼治疗HCC临床获益显著Asia-Pacific研究SHARP研究OS 的风险比P 值OS延长百分比0.68(0.50, 0.93)0.69(0.55, 0.87)0.01447 0.00144TTP 的风险比P 值TTP延长百分
14、比0.57(0.42, 0.79)0.58 (0.45, 0.74) 0.00174 0.00173 Llovet JM, et al. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2008;359:37890. Cheng A-L, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacifi c region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised,
15、 double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009,10:25-34.晚期HCC的标准治疗索拉非尼多个国际性权威指南推荐索拉非尼为晚期HCC标准治疗索拉非尼可作为晚期HCC患者的标准用药 推荐索拉非尼为不能手术和晚期HCC患者的标准治疗首选 推荐索拉非尼为BCLC C期HCC患者的标准治疗索拉非尼是第一个被证实可改善晚期HCC患者生存的药物亚太地区肝脏学会手术切除、TACE、分子靶向药物等多手段联合已成为中晚期肝癌的重要治疗策略3211.服药前2.服药2个月后3.服药5个月后术后复发行术后复发行TACE+Sorafenib治疗
16、治疗病病 例例 一一病 例 2 治疗经过p 2010年年7月月6日，行日，行TACE治疗治疗p 2010年年7月月10日开始口服日开始口服Sorafenibp 此后一直未行其它治疗，肝内病灶稳定此后一直未行其它治疗，肝内病灶稳定p 14月后复查肝内病灶仍稳定，但右肺出现一直径月后复查肝内病灶仍稳定，但右肺出现一直径1cm转移灶转移灶p 总生存总生存2年年治疗前CT表现病 例 2治疗10个月后CT表现TACE+索拉非尼治疗15个月后的CT表现TACE+索拉非尼病 例 3p 术后术后3月双肺多发转移，肝内无明显病灶月双肺多发转移，肝内无明显病灶p 服服Sorafenib1月后，肺内病灶缩小、减少月
17、后，肺内病灶缩小、减少p 目前仍在随访中目前仍在随访中一月后一月后病 例 3Xie B, et al.Dig Dis Sci.2012;57(5):1122-9. 一月后一月后抗复发治疗仍是目前肝癌治疗中的研究热点 PAP计划计划 探索姑息手术后早期应用索拉非尼 能否延缓肿瘤复发、提高生存率理论依据： HCC术后复发机制n肿瘤的复发转移就像是种子播种于土壤n种子即残余肿瘤细胞，而肿瘤复发转移的器官/组织为土壤 Isaiah J. Fidler, et al . Nature Reviews Cancer.2003; 3:453-8.姑息术仅能处理部分局部问题，却无法针对残余的“种子” 和“土壤
18、”发挥作用土 壤种 子残余肿瘤细胞 微小病灶l循环肿瘤细胞血 管 生 成 VEGF PDGF索拉非尼可弥补姑息性切除术的不足索拉非尼Li Liu, et al. Cancer Res. 2006;66:11851-58 .抑制血管生成l VEGFl PDGF抑制肿瘤细胞增殖（抑制种子生长）处理残余肿瘤细胞 微小病灶l 循环肿瘤细胞抑制肿瘤血管生成（使土壤贫瘠）索拉非尼的双重抗肿瘤作用HCC术后复发机制 肿瘤细胞增殖p 研究发现肝癌部分切除后，再生肝脏中肝细胞生长因子 HGF、转化生长因子TGF-等表 达显著升高1p HGF、TGF-可激活残存肝癌细胞内Raf-MEK-ERK信 号通路导致细胞增
19、殖p 这是肿瘤细胞增殖的关键通路1.Feng YX, et al.Hepatology.2011;53(2):483-92.HCC术后复发机制 肿瘤血管生成p 血管内皮生长因子VEGF、PDGF等可促 进肿瘤血管生成p 高VEGF 水平与HCC疾病进展及不良预后相关 高基线血清VEGF 水平与较短的复发时间 DFS, 及OS呈相关性1p 这是肿瘤血管生成的关键通路1.World J Gastroenterol.2005;11(11):1705-8.HGF血管内皮细胞血管内皮细胞肿瘤细胞肿瘤细胞Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109 索拉非尼：
20、同时靶向抑制肿瘤细胞增殖及血管生成索拉非尼：同时靶向抑制肿瘤细胞增殖及血管生成索拉非尼抑制小鼠肝癌切除术后复发及转移索拉非尼减少术后复发率：索拉非尼组复发率低于对照组，复发时间长于对照组Feng YX, et al.Hepatology.2011;53(2):483-92.索拉非尼显著抑制术后转移：对照组术后转移率大于治疗组腹部转移率复发率随访2年n=30一项双臂开放对照期研究：索拉非尼对肝癌切除术后早期复发的作用试验设计入组标准： 分化不良单个肿瘤 微血管侵润卫星灶对照组（n=16）对照组：75%患者合并乙肝，31%患者合并丙肝， 25%患者组织学分级3级，44%患者存在微血管侵润，75%患
21、者存在卫星灶索拉非尼组：71%患者合并乙肝，21%患者合并丙肝，21%患者组织学分级3级，79%患者存在微血管侵润，79%患者存在卫星灶终点指标：无复发生存期；入组患者每2月评估一次疗效The impact of sorafenib on early recurrence of HCC after hepatic surgery索拉非尼组（n=14）手术后30天内索拉非尼 400mg QD终点指标： 无复发生存期索拉非尼降低肝癌患者术后复发率The impact of sorafenib on early recurrence of HCC after hepatic surgery复发时间（
22、月）P0.008索拉非尼组对照组两组无复发生存时间对数秩检验显示：索拉非尼组无复发累积生存率显著高于对照组累积生存率索拉非尼提高肝癌患者术后生存期The impact of sorafenib on early recurrence of HCC after hepatic surgery索拉非尼组患者复发率大幅降低索拉非尼组患者生存率大幅上升复发率 %累积无复发生存率 %索拉非尼有效抑制复发与转移肝癌肝癌肝再生肝再生 ERK信号过度激活信号过度激活索拉非尼索拉非尼抑制复发、转移抑制复发、转移Feng YX, et al.Hepatology.2011;53(2):483-92.索拉非尼双重作
23、用：弥补姑息性切除术的不足Xie B, et al.Dig Dis Sci.2012;57(5):1122-9. 小 结p 非根治性（姑息）手术有一定疗效非根治性（姑息）手术有一定疗效p 肿瘤细胞残存导致术后早期复发率高肿瘤细胞残存导致术后早期复发率高p 索拉非尼可抑制肝癌细胞增殖及新生血管生成索拉非尼可抑制肝癌细胞增殖及新生血管生成p 临床上治疗肝细胞癌已显示出良好效果临床上治疗肝细胞癌已显示出良好效果p 动物实验及临床初步研究显示出良好效果动物实验及临床初步研究显示出良好效果姑息手术后早期应用索拉非尼有可能延缓肿瘤复发外科手术早用联用，更多生存获益！索拉非尼肝癌治疗新模式+PAP计划入组标
24、准1.1. 肝肿瘤破裂，临近器官侵润肝肿瘤破裂，临近器官侵润2.2. 病理切缘阳性病灶病理切缘阳性病灶3.3. 病理证实淋巴结转移病理证实淋巴结转移4.4. 术后术后DSADSA造影有残存阳性病灶造影有残存阳性病灶5.5. 合并脉管癌栓和合并脉管癌栓和/ /或合并胆道癌或合并胆道癌栓栓6.6. 肿瘤数目肿瘤数目=3=3个个7.7. 术后术后2 2个月个月AFPAFP未降至正常范围未降至正常范围1.1. 术中或术后病理证实术中或术后病理证实2.2. 术后病理证实术后病理证实3.3. 术中或术后病理证实术中或术后病理证实4.4. 术后术后DSADSA证实证实5.5. 术前影像学（术前影像学（CTCT、核磁、核磁、B B超）超）或术中、术后病理证实或术中、术后病理证实6.6. 术前影像学（术前影像学（CTCT、核磁、核磁、B B超），超），术中术中B B超或术后病理证实超或术后病理证实7.7. 术前和术后的术前和术后的AFPAFP化验单复印件化验单复印件入组标准入组标准支持材料支持材料Thanks！
