1、优化慢性乙肝病人抗病毒的治疗优化慢性乙肝病人抗病毒的治疗安徽省池州市人民医院安徽省池州市人民医院 何世荣何世荣引 言* 病毒性肝炎：病毒性肝炎： 甲型、戊型甲型、戊型-不需要抗病毒治疗不需要抗病毒治疗 丁型丁型 庚型庚型* 当前迫切需要：当前迫切需要： 乙型、丙型肝炎的抗病毒治疗乙型、丙型肝炎的抗病毒治疗乙 型 肝 炎 的 病 程乙 型 肝 炎 的 病 程l减轻肝脏炎症坏死病变减轻肝脏炎症坏死病变l改善长期临床阻断病毒复制改善长期临床阻断病毒复制 l预后预后n阻止肝脏损害的进展阻止肝脏损害的进展 肝硬化肝硬化n预防乙型肝炎病毒预防乙型肝炎病毒(HBV)相关的肝癌发生相关的肝癌发生n延长生存期延
2、长生存期IFN-a是最早被批准的抗病毒药是最早被批准的抗病毒药物用于肝炎治疗物用于肝炎治疗作用机理作用机理1 抑制病毒复制抑制病毒复制2 免疫调节作用免疫调节作用3 增强增强NK细胞活性及抗肿瘤作用细胞活性及抗肿瘤作用疗效评价疗效评价完全应答（显效）：完全应答（显效）：ALT复常、复常、HBVDNA、HBeAg 阴转；阴转；部分应答（部分显效）：部分应答（部分显效）：ALT复常、复常、HBVDNA或或 HBeAg 阳性；阳性；完全无应答（无效）：完全无应答（无效）：ALT未复常、未复常、HBVDNA、 HBeAg 仍阳性仍阳性持续应答：持续应答： 停药停药612个月仍为显效或有效者个月仍为显效
3、或有效者.复复 发发：治疗结束时为显效和有效，停药治疗结束时为显效和有效，停药612个月出现个月出现ALT异常及异常及HBVDNA阳转者为复发阳转者为复发国外学者国外学者Richard报道：报道：5MU/d 共共16周，周，3545患者产生免疫应答。故建议患者产生免疫应答。故建议5MU/d或或10MU/d，每周每周3次，次，46个月，个月，(甚至一年甚至一年),皮下注皮下注射射远期疗效远期疗效IFN-a治疗后治疗后5年，年，HBV-DNA清除率、清除率、ALT复常率分别为复常率分别为65和和58，而对照，而对照组为组为31和和22。10年随访累积生存率年随访累积生存率IFN为为98，而对照组为
4、，而对照组为55预测干扰素反应的因素预测干扰素反应的因素低载量血清低载量血清 HBVDNAALT水平较高水平较高初次感染或成年人感染初次感染或成年人感染免疫功能正常免疫功能正常代偿期肝功能代偿期肝功能女性女性不良反应不良反应早期寒战、发热、乏力、头痛肌痛，似流早期寒战、发热、乏力、头痛肌痛，似流感样症状，易思、抑郁、甲亢及骨髓抑制感样症状，易思、抑郁、甲亢及骨髓抑制（白细胞和血小板下降），其它有耳鸣耳（白细胞和血小板下降），其它有耳鸣耳聋等。聋等。约约10患者在长期治疗中，因不良反应而患者在长期治疗中，因不良反应而中断；中断；约约20可出现严重不良反应可出现严重不良反应PEG干扰素干扰素2a
5、(pegasys)PEG干扰素干扰素2b (PEG intron A) 为为11个干扰素个干扰素亚型的亚型的基因序列，用基因工程基因序列，用基因工程方法组合而成方法组合而成主要用于治疗慢性丙型肝炎主要用于治疗慢性丙型肝炎 9ug与与2a 干扰素干扰素3MU相似相似 9ug与与2a 干扰素干扰素3MU相似相似核苷类药物核苷类药物第一代核苷类似物：第一代核苷类似物：阿昔洛韦（阿昔洛韦（Aciclovir）更昔洛韦（更昔洛韦（Genciclovir）病毒唑（病毒唑（Ribavirin）阿糖腺苷（阿糖腺苷（Ara-A 及及Ara-Amp）第二代核苷类似物：第二代核苷类似物：拉米呋啶（拉米呋啶（Lami
6、vudine）泛昔洛韦（泛昔洛韦（Fanciclovir， FAM）洛布卡洛布卡韦韦（Lobucavir）：）：因有致癌作用而停用因有致癌作用而停用阿德福韦（阿德福韦（Adefovir ADV）恩替卡韦（恩替卡韦（Entecavir， ETV） 替比夫定替比夫定内容内容核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效及预测核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效及预测慢性乙型肝炎治疗的线路图慢性乙型肝炎治疗的线路图: 24周时周时HBV DNA 水平可作为疗效的早期预测指征水平可作为疗效的早期预测指征DNA病毒抑制是慢性乙性肝炎治疗的第一步，病毒抑制是慢性乙性肝炎治疗的第一步，HBeAg血清学转换血清学转换是是HBe
7、Ag阳性患者停药的重要指征阳性患者停药的重要指征 标志物标志物HBeAg阳性慢乙肝阳性慢乙肝开始开始治疗治疗Anti-HBe出现出现HBV DNA下降下降ALT复常复常HBeAg 转阴转阴PCR检测不到检测不到HBsAg转阴转阴HBeAg阴性慢乙肝阴性慢乙肝开始开始治疗治疗 HBV DNA下降下降PCR检测不到检测不到HBsAg转阴转阴肝脏肝脏炎症反应和纤维化炎症反应和纤维化治疗目标治疗目标a)预防肝硬化预防肝硬化b)预防肝衰竭预防肝衰竭c)预防肝癌预防肝癌d)提高生存率提高生存率e)改善生活质改善生活质量量 ALT复常复常国际的国际的1年临床研究显示，替比夫定与恩替卡韦年临床研究显示，替比夫
8、定与恩替卡韦一样一样, 能够更强效地抑制乙肝病毒能够更强效地抑制乙肝病毒数据源于不同的研究，非直接对照数据源于不同的研究，非直接对照(不同的人群不同的人群, 基线值基线值, HBV DNA检测方法检测方法)1. HEPSERA Prescribing Information 2. ENTECAVIR Prescribing Information 3. TELBIVUDINEe Prescribing Information4. Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-26955. Marcellin et al. N Engl J Med. 2004;3
9、51:1206-17.HBV DNA下降下降值值 Log1012234,中国的中国的1年临床研究显示，年临床研究显示， 替比夫定与恩替卡韦替比夫定与恩替卡韦一样一样, 能够更强效地抑制乙肝病毒能够更强效地抑制乙肝病毒数据源于不同的研究，非直接对照数据源于不同的研究，非直接对照(不同的人群不同的人群, 基线值基线值, HBV DNA检测方法检测方法)* 包含包含HBeAg阳性和阴性患者阳性和阴性患者1. Zeng MD, Mao YM, Yao GB, et al. Hepatology. 2006;44:108-116.2. 博路定说明书（中国的临床试验结果）.3. Hou J-L, et a
10、l. Presented at: Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 180HBV DNA下降下降的值的值 Log10132*3HBeAg阳性和阴性阳性和阴性中国的中国的1年临床研究显示年临床研究显示, 替比夫定提供了核苷替比夫定提供了核苷（酸）类似物迄今为止最高的（酸）类似物迄今为止最高的HBeAg血清转换率血清转换率HBeAg 血清转换血清转换, %12,323数据源于不同的研究，非直接对照数据源于不同的研究，非直接对照(不同的人群不同的人群, 基线值基线值, HBV DNA检
11、测方法检测方法)1. Zeng MD et al. Hepatology. 2006;44:108-1162. Yao GB et al. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(suppl 2):A126. Abstract 174. 3. Hou JL et al. International Liver Congress. 2006. abstract 180. 核苷类似物核苷类似物: : 早期的病毒抑制程度能早期的病毒抑制程度能预测其长期疗效预测其长期疗效对对拉米夫定拉米夫定的早期抗病毒应答与高的早期抗病毒应答与高HBeAg血清学血清学转换相关转换相关Gaut
12、hier J et al. J Infect Dis.1999;180:1757-1762.中位血清中位血清HBV DNA(log10 gen/mL)n = 11 n = 12 HBeAg血清学转血清学转换只出现在该组换只出现在该组 0246810中位中位 104中位中位4 log1024周时周时HBV DNA 水平水平 (copies/mL)拉米夫定耐药的病人百分数拉米夫定耐药的病人百分数 (%)Yuen MF et al. Hepatology. 2001;34:785-791.159名拉米夫定治疗的名拉米夫定治疗的HBeAg阳性病人中位随访阳性病人中位随访 29月月Globe实验结果：实
13、验结果：24周时病毒载量周时病毒载量300copies/ml的病人数，替比夫定组显著多于拉米夫定组的病人数，替比夫定组显著多于拉米夫定组,达达45%HBeAg阳性阳性HBeAg阴性阴性替比夫定替比夫定HBeAg 阳性患者阳性患者HBeAg 阴性患者阴性患者24周血清周血清HBV DNA 水平（水平（copies/ml）QL= 300 copies/mlDi Bisceglie et al. AASLD 2006替比夫定替比夫定治疗治疗HBeAg 阳性病人阳性病人：24 周周HBV DNA水平越低，水平越低，104周时周时HBeAg血清转换越高血清转换越高HBeAg血清转换率血清转换率%24周血
14、清周血清HBV DNA水平（水平（copies/ml）24周血清周血清HBV DNA 水平（水平（copies/ml）HBeAg阳性患者阳性患者HBeAg阴性患者阴性患者疗效的预测指征疗效的预测指征: 24周周HBV DNA水平可预测水平可预测2年临床结果年临床结果HBeAg阳性患者阳性患者: 经替比夫定治疗，经替比夫定治疗，24周周HBV DNA PCR检测不到者检测不到者2年结果分析年结果分析2 年疗效年疗效 可能性可能性全部（全部（ITT）ALT 2xULN替比夫定替比夫定替比夫定替比夫定HBeAg血清转换血清转换46%49%ALT复常复常82%85%HBV DNA检测不到（检测不到（P
15、CR方法）方法）82%86%无耐药无耐药96%98%内容内容核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效及预测核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效及预测慢性乙型肝炎治疗的线路图慢性乙型肝炎治疗的线路图: 24周时周时HBV DNA 水平可作为疗效的早期预测指征水平可作为疗效的早期预测指征乙肝治疗线路图概念乙肝治疗线路图概念早期定期监测早期定期监测HBV DNA开始治疗开始治疗评估评估HBV DNA 抑制程度抑制程度加药加药维持维持疗效的早期预测指标疗效的早期预测指标:快速快速HBV DNA降低降低换药换药继续继续治治疗疗1 log 下降下降 300 到到 104copies/mLPCR 检测不出检测不出104
16、copies/mL12周时初始应答者周时初始应答者(DNA 与基线相比下降与基线相比下降 1 log)乙肝治疗的线路图乙肝治疗的线路图-范例范例开始治疗开始治疗疗效的早期预测指征疗效的早期预测指征: 24周时周时HBV DNA水平水平部分病毒学应答部分病毒学应答不充分的病毒学应答不充分的病毒学应答12周时初始应答者周时初始应答者(DNA 与基线相比下降与基线相比下降1 log)乙肝治疗的线路图乙肝治疗的线路图-范例范例不改变治疗方案不改变治疗方案且可延长随访间隔且可延长随访间隔开始治疗开始治疗加强随访加强随访/考虑调整治疗方案考虑调整治疗方案联合用药或换药联合用药或换药, 并缩短随访间隔并缩短
17、随访间隔随机随机、开放开放、多中心多中心IIIb期研究期研究018 显示显示24周从周从阿德阿德福韦福韦酯酯转换转换至至替比夫定替比夫定的患者可见到快速明显的病毒的患者可见到快速明显的病毒抑制且抑制且1年的病毒学反弹为零年的病毒学反弹为零A替比替比夫定夫定 600 mg/day (n = 45)基线基线24周周初步分析初步分析52周周最终分析最终分析B阿德福韦酯阿德福韦酯 10 mg/day (n = 44)C替比夫定替比夫定600 mg/day阿德福韦酯阿德福韦酯 10 mg/day (n = 46)C1年病毒学反弹年病毒学反弹:替比夫定替比夫定: 4%阿德福韦酯阿德福韦酯: 2%阿德福韦酯
18、转换组阿德福韦酯转换组:0%阿德福韦酯转换成替比夫定阿德福韦酯转换成替比夫定线路图案例线路图案例(018 研究研究): 24周时阿德福韦酯组周时阿德福韦酯组HBV DNA4 log10 copies/ml患者换用替比夫定后对病毒患者换用替比夫定后对病毒 的抑制程度加强的抑制程度加强- 0.82 log从从24周下降的周下降的HBV DNA - 2.29 log阿德福韦酯转换成替比夫定阿德福韦酯转换成替比夫定 (n = 29)阿德福韦酯阿德福韦酯 (n = 26)与基线相比与基线相比血清血清HBV DNA的平均的平均变化值变化值（ log10）阿德福韦酯阿德福韦酯周周小小 结结24周时的周时的HBV DNA水平可作为疗效的早期预测指水平可作为疗效的早期预测指征，征，早期抑制病毒越强，远期疗效越好早期抑制病毒越强，远期疗效越好24周时的周时的HBV DNA水平水平可用于指导个体化治疗，可用于指导个体化治疗，对对不充分的病毒学应答患者应考虑换药或联合用不充分的病毒学应答患者应考虑换药或联合用药以提高疗效药以提高疗效根据根据24周时的周时的HBV DNA水平可发现耐药高风险的水平可发现耐药高风险的患者，通过及时调整治疗方案以预防并最终降低患者，通过及时调整治疗方案以预防并最终降低耐药的发生耐药的发生
