1、肝移植免疫抑制药物免疫抑制药物在肝移植中的应用2017-7-271.免疫抑制药物的发展历程1914 197860年 硫唑嘌呤（Azthioprine,AZa）1914 197860年 硫唑嘌呤 1914 年:Murphy等发现 苯和甲苯可抑制人抗体产生 1951年:Medawar等发现糖皮质 激素可使兔皮肤移植物存活时间延长 1959年:Schwartz等发现6-巯嘌 呤可延缓大鼠皮肤移植物的排斥时间 1960年:Calne等使用硫唑嘌呤使 狗同种肾移植存活时间由7.3天，提高 至23.7天。第一阶段 1914 年:Murphy等发现 苯和甲苯可抑制人抗体产生 1951年:Medawar等发现
2、糖皮质 激素可使兔皮肤移植物存活时间延长 1959年:Schwartz 等 发 现6-巯嘌 呤可延缓大鼠皮肤移植物的排斥时间 1960年:Calne等使用硫唑嘌呤使 狗同种肾移植存活时 间 由7 . 3 天 ，提高 至 2 3 . 7天。1914 197865年 硫唑嘌呤（Azthioprine,AZa） 1 9 1 4 年:Murphy等发现苯 和甲苯可抑制人抗体产生 1951年:Medawar等发现糖皮 质激素可使兔皮肤移植物存 活时间延长 1959年:Schwartz等发现6- 巯嘌呤可延缓大鼠皮肤移植 物的排斥时间 1960年:Calne等使用硫唑嘌呤使狗同种肾移植存活时间由7.3天，
3、提高至23.7天。非选择性全身细胞分化抑制 第一阶段1914 197860年 硫唑嘌呤（Azthioprine,AZa） 1 9 1 4 年:Murphy等发现苯 和甲苯可抑制人抗体产生 1 9 5 1 年:Medawar等发现糖皮 质激素可使兔皮肤移植物存 活时间延长 1 9 5 9 年:Schwartz等发现6- 巯嘌呤可延缓大鼠皮肤移植 物的排斥时间 1 9 6 0 年:Calne等使用硫唑嘌呤使狗同种肾移植存活时间由7.3天，提高至23.7天。1967年：Starzl将抗淋巴细胞血清用于移植临床1981年：美国研制出粗制OKT3第二阶段1967 198114年 OKT31 9 6 7
4、年 ：Starzl将抗淋巴细胞血清用于移植临床1981年：在美国研制出粗制OKT3第二阶段OKT31 96 7年：Star z l将抗淋巴细胞血清用于移植临床1 98 1年：美国研制出粗制OKT3 1976年：Borel发现环孢素A具有选择性抑制淋巴细胞增殖和激活的作用 1978年：Calne首先将环孢素用于临床肾移植及骨髓移植1987年：Kino等发现新的免疫抑制剂FK506 1989年：匹兹堡大学首次将FK506用于肝移植 第三阶段CsAFK5061976年至今 1976年：Borel发现环孢素A具有选择性抑制淋巴细胞增殖和激活的作用 1978年：Calne首先将环孢素用于临床肾移植及骨髓
5、移植1987年：Kino等发现新的免疫抑制剂FK506 1989年：匹兹堡大学首次将FK506用于肝移植 第三阶段CsAFK5061976年至今 1976年：Borel发现环孢素A具有选择性抑制淋巴细胞增殖和激活的作用 1978年：Calne首先将环孢素用于临床肾移植及骨髓移植1987年：Kino等发现新的免疫抑制剂FK506 1989年：匹兹堡大学首次将FK506用于肝移植 第三阶段第二阶段第一阶段直接抑制参与免疫反应的细胞FK506AzaFK5061914年1978年 1914 年:Murphy等发现苯 和甲苯可抑制人抗体产生 1951年:Medawar等发现糖皮 质激素可使兔皮肤移植物存
6、 活时间延长 1959年:Schwartz等发现6- 巯嘌呤可延缓大鼠皮肤移植 物的排斥时间 1960年:Calne等使用硫唑嘌呤使狗同种肾移植存活时间由7.3天，提高至23.7天。抑制剂FK506 1989年：匹兹堡大学首次将FK506用于肝移植 抑制全身分化细胞FK506OKT3FK5061914年1978年1967年：Starzl将抗淋巴细胞血清用于 移植临床1981年：美国研制出粗制OKT3 1959年:Schwartz等发现6- 巯嘌呤可延缓大鼠皮肤移植 物的排斥时间 1960年:Calne等使用硫唑嘌呤使狗同种肾移植存活时间由7.3天，提高至23.7天。抑制剂FK506 1989年
7、：匹兹堡大学首次将FK506用于肝移植 抑制T淋巴细胞FK506 1976年：Borel发现环孢素A具有选择性抑制淋巴细胞增殖和激活的作用 1978年：Calne首先将环孢素用于临床肾移植及骨髓移植1987年：Kino等发现新的免疫抑制剂FK506 1989年：匹兹堡大学首次将FK506用于肝移植 第三阶段第二阶段第一阶段直接抑制参与免疫反应的细胞 1914 年:Murphy等发现苯 和甲苯可抑制人抗体产生 1951年:Medawar等发现糖皮 质激素可使兔皮肤移植物存 活时间延长 1959年:Schwartz等发现6- 巯嘌呤可延缓大鼠皮肤移植 物的排斥时间 1960年:Calne等使用硫唑
8、嘌呤使狗同种肾移植存活时间由7.3天，提高至23.7天。抑制剂FK506 1989年：匹兹堡大学首次将FK506用于肝移植 抑制全身分化细胞1967年：Starzl将抗淋巴细胞血清用于 移植临床1981年：美国研制出粗制OKT3 1959年:Schwartz等发现6- 巯嘌呤可延缓大鼠皮肤移植 物的排斥时间 1960年:Calne等使用硫唑嘌呤使狗同种肾移植存活时间由7.3天，提高至23.7天。抑制剂FK506 1989年：匹兹堡大学首次将FK506用于肝移植 抑制T淋巴细胞 环孢素的发现使器官移植的存活率提高了2 0 -3 0 % 全球超过100 万的各类器官移植病人靠服用环孢素。而健康的生
9、活着, 其中包括中国逾2万名器官移植病人。 使越来越多的器官移植成为可能, 使人类器官移植事业得以迅速发展。2.常用免疫抑制药物特点甲强龙FK506环孢素AFK506硫唑嘌呤FK506霉酚酸酯FK506西罗莫司FK506FK506FK506巴利昔单抗（舒莱）FK506抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506FK506FK5061.药物代谢特点FK5061.吸收部位在小肠；2.半衰期8.7个小时，主要经尿和胆汁排泄3.分布浓度由高到低分别为：肺肝心肾胰1.胰岛细胞损伤2.肾毒性3.神经毒性4.感染5.肝毒性2.药物副作用FK5063.药物浓度监测1.前2周：每周复查3次，10-20ng/ml2.前3
10、个月：每周1次，5-15ng/ml3.3个月后：每月1次，5-10ng/ml4.药物调整1.30ng/ml,减少50%2.20-30ng/ml,减少20%40%3.5-10ng/ml,增加20%40%4.5ng/ml，计量加倍谷浓度监测，即在服药前半小时（或者服药12小时后）抽血测血药浓度甲强龙FK506环孢素AFK506硫唑嘌呤FK506霉酚酸酯FK506西罗莫司FK506FK506FK506巴利昔单抗（舒莱）FK506抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506环孢素AFK5061.药物代谢特点FK5061.强亲脂性，回肠吸收，需胆汁辅助2.经胆汁及粪便排泄3.免疫抑制作用是FK506的1/100
11、1.肾损伤2.肝毒性3.神经毒性4.骨质减少5.多毛症、牙龈增生、指甲易碎2.药物副作用FK506甲强龙FK506环孢素AFK506硫唑嘌呤FK506霉酚酸酯FK506西罗莫司FK506FK506FK506巴利昔单抗（舒莱）FK506抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506甲强龙FK506甲强龙FK506甲强龙FK506环孢素AFK506硫唑嘌呤FK506霉酚酸酯FK506西罗莫司FK506FK506FK506巴利昔单抗（舒莱）FK506抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506霉酚酸酯FK506西罗莫司FK5061.2线用药2.副作用较轻消化道反应1.抗肿瘤2.口腔溃疡甲强龙FK506环孢素AFK50
12、6硫唑嘌呤FK506霉酚酸酯FK506西罗莫司FK506FK506FK506巴利昔单抗（舒莱）FK506抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506甲强龙FK506硫唑嘌呤FK5061980年85%甲强龙FK506甲强龙FK506环孢素AFK506硫唑嘌呤FK5061980年85%1983年70%甲强龙FK506甲强龙FK506硫唑嘌呤FK506甲强龙FK506环孢素AFK506硫唑嘌呤FK5061980年85%1983年70%甲强龙FK506环孢素AFK5061987年65%甲强龙FK506硫唑嘌呤FK506甲强龙FK506甲强龙FK506环孢素AFK506硫唑嘌呤FK506FK506FK50619
13、80年85%1983年70%甲强龙FK506环孢素AFK5061987年65%甲强龙FK506硫唑嘌呤FK5061993年55%甲强龙FK506甲强龙FK506甲强龙FK506环孢素AFK506硫唑嘌呤FK506FK506FK5061983年70%甲强龙FK506环孢素AFK5061987年65%甲强龙FK506硫唑嘌呤FK5061993年55%甲强龙FK506甲强龙FK5061996年45%FK506FK506甲强龙FK506环孢素AFK506硫唑嘌呤FK506霉酚酸酯FK506FK506FK506甲强龙FK506环孢素AFK5061987年65%甲强龙FK506硫唑嘌呤FK5061993年
14、55%甲强龙FK506甲强龙FK5061996年45%FK506FK506甲强龙FK5061999年30%硫唑嘌呤FK506霉酚酸酯FK506西罗莫司FK506FK506FK506甲强龙FK506环孢素AFK50618%甲强龙FK5062001年甲强龙FK506甲强龙FK506FK506FK50625%硫唑嘌呤FK506霉酚酸酯FK506西罗莫司FK506FK506FK506巴利昔单抗（舒莱）FK506甲强龙FK506环孢素AFK506甲强龙FK506甲强龙FK506甲强龙FK506甲强龙FK506环孢素AFK506硫唑嘌呤FK506霉酚酸酯FK506西罗莫司FK506FK506FK506巴利
15、昔单抗（舒莱）FK506抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK5063.免疫抑制药物临床应用注意事项 Contraindications按时服药1.一般为早8点，晚八点2.调药过程中，每次变化时间不得超过30min3.最佳间隔时间为12H，最少不得少于8H Contraindications增量守则1.呕吐2.腹泻按时服药增量守则1.呕吐服药0-10min呕吐，按正常剂量加服1次服药1030min呕吐，按正常剂量的1/2加服1次服药3060min呕吐，按正常剂量的1/4加服1次服药60min后呕吐，无需加服增量守则2.腹泻水样便5-6次/日，追加1/2剂量水样便5-6次/日，追加1/4剂量糊样便，无需加服
