1、神经源性肺水肿 NPE南阳市中西医结合儿童医院南阳市中西医结合儿童医院主任医师、教授 张 炜一，NPE是个什么病？神经源性肺水肿：Neurogenic Pulmonary Edema，NPE中枢神经系统损伤 突发性颅内压综合征 急性中枢性、出血性肺水肿。无原发性心、肺、肾等疾病。是颅高压综合征时，肺部应激反应和严重并发症。中枢性肺水肿。出血性肺水肿 NPE发生率1874年Brambrink等首次报道。可见于各种急重症脑血管病、颅内感染、Reye综合征、癫痫持续状态、脑肿瘤、颅脑外伤等伴发急性颅内高压力综合症时。颅脑损伤后，大样本尸检，NPE发生率为11%-70%，颅内出血患者中的发生率约为71
2、%,在脑外伤患者中约为1%,癫痫患者中约为2%，其他不明.二，临床表现以颅脑损伤后急性呼吸困难和进行性低氧血症为特征急性中枢神经系统损伤颅高压综合征：浅昏迷、昏迷数分钟内/或数小时内发生，迟发性病例发生在神经系统损伤后的57天发生。 肺水肿：突然发生的呼吸困难，增快，出现三凹征及紫绀；咳嗽，咯粉红色或白色泡沫样痰; 闻两肺湿罗音或哮鸣音血压多升高，部分正常或降低，到晚期均降低。血气分析有不同程度的PaO2降低和PaCO2升高。胸片肺纹理增强，肺门蝴蝶状或肺内斑片状阴影，均表现为肺间质水肿征象,且能排除血气胸、肺部感染所致呼吸困难,三，预后起病迅速，治疗困难，预后恶劣。病死率：60% 100%。
3、NPE发生后，使颅脑损伤患者死亡/植物生存状态的危险性增加2.8倍。影响预后的因素脑损伤的严重程度有无其他并发症救治措施是否及时正确四，诊断标准颅脑损伤后出现意识障碍、恶心呕吐、瞳孔改变、视乳头颅脑损伤后出现意识障碍、恶心呕吐、瞳孔改变、视乳头水肿等颅内压增高症状水肿等颅内压增高症状; ;颅脑损伤后颅脑损伤后突然出现突然出现呼吸窘迫、紫绀和呼吸窘迫、紫绀和( (或或) )粉红色泡沫痰粉红色泡沫痰; ;两肺布满湿性罗音两肺布满湿性罗音; ;早期胸部早期胸部X X线摄片轻度间质性改变或肺纹理增粗，晚期大片线摄片轻度间质性改变或肺纹理增粗，晚期大片云雾状阴影云雾状阴影; ;发病过程中无过量、过速输液
4、，也无原发性心、肺疾病发病过程中无过量、过速输液，也无原发性心、肺疾病; ;动脉血气：动脉血气：Pa0Pa02 2 60mmHg,PaC0 50mmHg50mmHg。在排除心、肺、肾原发病，且无误吸及过量、过速输液时，在排除心、肺、肾原发病，且无误吸及过量、过速输液时，发现呼吸频率呈进行性加快，发现呼吸频率呈进行性加快，OIPa0Pa02 2/ /吸入氧浓度吸入氧浓度(Fi0(Fi02 2)呈呈进行性下降时，临床上虽无进行性下降时，临床上虽无NPENPE典型表现，也需警惕典型表现，也需警惕; ;OI 300300即可确诊，需及时采取治疗措施。即可确诊，需及时采取治疗措施。国内诊断标准【刘胜等颅
5、脑损伤并发神经源性肺水肿中华神经外科杂志, 1998, 14: 45-46】脑损伤或其他中枢神经疾病中突然出现呼吸窘迫和红色泡沫样痰；双肺细湿啰音和相应的X线征；无过量及过速的输液,无原发性心肾疾病；一般给氧时PaO252 mmHg。临床表现为在急性颅内病变至严重颅高压后,数分钟或数小时急剧出现,轻者表现烦躁、心率增快、胸闷,双肺中下野可闻及细湿罗音等;严重者可出现呼吸困难和发绀,并伴有大量白色甚至血性泡沫痰,可发展至充血性肺不张,呼吸衰竭和类似于ARDS的表现。五，鉴别诊断急性心源性肺水肿：急性心源性肺水肿：一般意识障碍不重，纠正心力衰竭后可好转。急性呼吸窘迫综合征：急性呼吸窘迫综合征：由各
6、种肺损伤或严重感染引起，临床表现与NPE相似，但通常无意识障碍等脑部原发症状。六，NPE的发病机制病因各种急性中枢神经系统损伤所致的颅内压力增高。常见于脑中心疝或天幕疝的早、中期，若发展至枕大孔疝，影响了延髓呼吸中枢则难以救治。高颅压视丘下部功能紊乱，此时机体在应激状态下交感神经儿茶酚胺全身皮肤毛细血管剧烈收缩血流阻力增加体循环内大量血液进入肺循环肺循环血量剧增。同时体内血管活性物质（如前列腺素、组织胺、缓激肽）使肺毛细血管内皮和肺泡上皮通透性肺毛细血管流体静压动静脉分流左心负担 左心衰肺淤血，是肺水肿的病理基础。脑缺氧。用无氧血做动物脑灌注，多数动物肺部发生类似急性呼吸窘迫综合征的病理生理和
7、组织学改变。可能是由于视丘下部灌注减少所致的功能紊乱。有实验资料显示急性脑缺血后2小时已有肺水肿。中枢神经系统急性损伤时呕吐物误吸。pH2.5的酸性胃液，可使肺组织发生急性损伤。损伤与自由基学说。在中枢神经系统严重损伤后，可促使自由基引发的脂质过氧化反应增强，这可能是造成继发性脑损害的重要因素，从而加重脑水肿与肺水肿。六，NPE的发病机制 NPE发生的原理1.冲击伤理论颅内压增高从而造成视丘下部和延髓孤束核功能紊乱,机体的应激导致交感神经兴奋,血中儿茶酚胺（CA）(肾上腺素、去甲肾上腺素等)含量显著增高,进而全身血管收缩、血流动力学急剧变化;动脉血压急剧增高,体循环内大量血液进入肺循环内。一方
8、面肺毛细血管床有效滤过压急剧增高,大量体液潴留在肺组织间隙,从而形成肺水肿另一方面血流冲击造成血管内皮细胞损伤,同时体内血管活性物质(如组织胺和缓激肽等)大量释放,使血管通透性增加,大量血浆蛋白外渗导致急性肺水肿进一步加重。2.渗透缺陷理论正常情况下,肺内受体(主要为1受体) 肺微血管和支气管平滑肌收缩肥大细胞释放炎性介质和呼吸道腺体分泌;而受体介导肺微血管和支气管扩张,抑制炎性介质的释放,促进型肺泡上皮细胞分泌表面活性物质,从而增加肺的顺应性,扩张周围血管,降低心脏负荷,加快肺组织液的清除。认为NPE的发生由交感神经系统介导。NPE过程中,肺血管1受体与激动剂结合,一方面介导肺血管收缩,引起
9、肺血管液体静压增高,增加血管滤过压;另一方面引起肺血管内皮细胞内Ca2+浓度增高,作用于细胞骨架的收缩成分,引起细胞收缩,细胞连接间隙扩大。同时,通过一系列病理生理学变化对细胞膜造成损伤,导致内皮细胞连接松弛和脱落,从而引起肺毛细血管通透性增加。而受体降低肺血管通透性的机制,可能使肺毛细血管内皮细胞内cAMP含量增高,阻止细胞内Ca2+浓度增加,抑制肌球蛋白轻链激酶活化,同时增加细胞内纤维肌动蛋白含量,促使细胞舒展,防止内皮细胞间隙扩大或使扩大的细胞间隙缩小,从而降低肺血管通透性。二者在交感神经兴奋时比例失调。3.与NPE形成有关的因素内皮素-1(endothelin-1, ET-1)动物实验
10、观察到，脑损伤后血浆、脑脊液、脑组织、肺泡灌洗液中ET含量从伤后1h开始升高，6h达高峰，并通过激活脊髓神经节ETa受体，作用于交感神经系统而发挥作用。 ET-1选择性地作用于肺血管，使肺内血管收缩，血流动力学改变，白细胞、血小板在肺毛细血管聚集、嵌塞，肺血流阻力加大。随着缺血缺氧加重，滞留于肺内的白细胞坏死、崩解，释放蛋白酶类、磷脂酶A等活性物质，使血管壁受损、通透性增加、肺水肿形成。提示，ET-1大量释放引起白细胞在肺内潴留、坏死、崩解而导致的炎性损伤过程可能是NPE发生的重要因素。ET-1尚可使中性粒细胞向血管内皮细胞黏附、活化,促进炎性介质释放,通过炎性介质损害血气屏障结构,可能是导致
11、NPE加重的一个重要原因。钠尿肽(natriuretic peptide)钠尿肽是由心房肌细胞合成和分泌的一种多肽,其主要功能是舒张血管,从而调节体内水盐平衡。Meaudre等研究并发现NPE的患者，心电图示ST段异常,心肌钙蛋白-1水平增高,钠尿肽明显增加,但心功能却并无异常。因此,考虑钠尿肽可能与NPE的形成有关,但还有待进一步证实。氧自由基（OFR）中枢神经系统急性损伤后，全脑血管痉挛致脑缺血，随后出现血管扩张，血液再灌注，缺血再灌注过程中产生高浓度的OFR ，直接攻击多价不饱和脂肪酸，使体内脂质过氧化反应明显加剧，生成多种脂质过氧化物，损伤细胞膜和细胞器膜，细胞能量代谢障碍，各种水解酶
12、外溢，使肺泡上皮细胞及肺毛细血管内皮细胞的细胞膜流动性降低，通透性增加，细胞水肿变性，导致肺水肿。大量OFR还可破坏负性超氧化物歧化酶(SOD)硫基，产生丙二醛(MOD)等毒副活性物质，从而发生继发性脑损害，加重脑水肿和肺水肿。七，病理肺血管明显充血，肺泡内出血，肺毛细血管通透性增高，肺水肿液蛋白含量高。八，NPE医疗隐患的防范1，颅高压是否存在？颅高压的严重程度？2，恰当制定控制颅高压的方案。尤其是早7点甘露醇、速尿的使用！3，限制液体入量，根据病人的液体供给状况、心肺功能、分段尿量（尿量不少于1ml/kgh,婴儿不少于10ml/h,儿童不少于15ml/h），确定液体供给量。心肺功能不良者限
13、制液体为4060ml/kgd。放宽胶体液的使用。4，限制液体入量和脱水降颅压时，要严密观察CRT、尿量、肺部罗音，防止休克、甘露醇肾病的发生。保持病人处于轻度脱水状并且维持尿量在保持病人处于轻度脱水状并且维持尿量在正常低限正常低限。5，常规使用：6542、酚妥拉明、硝普钠、多巴酚丁胺。以抗CA类物质的活性。6，心功能支持：7，严密观察呼吸方式、呼吸音、罗音，及时照X胸片，追踪血气变化。8，及早机械通气。9，及早告知家长: 发生NPE的可能性，发生后的危险程度和治疗方法，尤其是机械通气的可能性，机械通气的目的、风险、抢救的成功率，机械通气过程中心跳骤停问题，等。九，治疗治疗原则同时兼治肺水肿和颅
14、脑损伤，强调降低颅内压和抑制交感神经过度兴奋，改善病人缺氧，维持内环境的稳定。一般治疗床头抬高30。，监测生命体征、血气分析等，做好中心静脉压(CVP)或肺毛细血管楔压(PCWP)的动态监测，有助于了解肺水肿的变化、发展。吸痰，吸痰手法要轻，时间应短。咳嗽反射及吸痰时间过长均可引起低氧血症而进一步增加颅内压。定期缓慢翻身，病人颈部应处于中线位。忌屈髋超过90度角。病因治疗降低颅内压应联合使用甘露醇、呋塞米、地塞米松、白蛋白等。有人认为：应用甘露醇配合地西泮可以达到较好的效果，有手术指征者应积极行开颅手术减压，以清除血肿，同时应警惕迟发性颅内血肿的可能，及时复查头颅CT，了解病情的变化。氧疗有效
15、用氧，清除呼吸道分泌物，保持呼吸道通畅，早期行气管插管或气管切开早期行气管插管或气管切开。机械辅助呼吸及时果断中枢神经抑制剂使用巴比妥类药或全身麻醉剂a受体阻滞剂血管扩张药能缓解NPE。应在机械通气保证的前提下。应用血管活性剂如苄胺唑啉、氨茶碱、硝普钠脑血管扩张剂，以解除脑血管痉挛及肺动脉高压。降低毛细血管通透性可选用地塞米松或甲基强的松龙。早期大剂量、短疗程应用地塞米松（成人每日量可高达80mg），能提高组织耐氧能力，降低毛细血管通透性，加速脑水肿和肺水肿的消退。心功能支持呋塞米西地兰米力农多巴酚丁胺硝普钠稳定内环境防治感染高血糖和水电解质失衡。加强营养支持治疗早期实施肠内营养，同时给予肠外
16、营养，促进脑组织功能的重建。11，肾上腺素受体（-AR）阻滞剂: 如654-2及酚妥拉明等，以扩张全身血管,减轻肺循环的负荷,达到减轻肺水肿的目的。-AR阻滞剂可拮抗剧烈的交感神经系统兴奋对外周组织的影响，可阻止因儿茶酚胺大量释放而导致的血管阻力增高。-AR阻滞剂可引起低血压，使本就不足的脑灌注压继续降低，加重脑损伤，所以-AR阻滞剂的应用应特别注意血压、尿量、CRT。12,1肾上腺素受体（1-AR）激动剂多巴酚丁胺:多巴酚丁胺选择性地兴奋1受体，对心肌有正性肌力和较弱的正性心率作用，能激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，促进Ca 2+进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力，增加心排血量，降低
17、PCWP及外周血管阻力，且不会降低脑灌注压，因此，用来治疗NPE是安全、有效的。一般主张在颅脑损伤后早期给药。特布他林：等能提高II型肺泡细胞Na+主动转运，从而提高肺泡内液体的清除率;13,利多卡因除用于临床麻醉和治疗心律不齐外，能显著抑制颅脑损伤后交感神经系统过度兴奋引起的血流动力学急剧变化，并通过增加脑血管对PaCO2反应敏感性，提高脑血流量，改善颅脑损伤后脑缺血、缺氧状况。动物实验证明:利多卡因能抑制脑挫裂伤后白细胞参与的炎症作用，减轻脑水肿，快速降低颅内压，并具有减轻内毒素性肺水肿的作用，显示其对颅脑损伤后NPE的发生具有潜在的预防和治疗作用。对肺水肿后肺泡内液体清除机制的研究表明，肺泡内液体的清除是通过II型肺泡细胞Na主动转运实现的，并依赖肺泡结构的完整性。14,角质化细胞生长因子(keratinocyte growth factor, KGF)具有促进II型肺泡细胞增殖，维持肺泡结构完整性的作用，与利多卡因联合应用可起协同作用，但它们对NPE的预防和治疗作用尚需做进一步的研究。课题重要，大家多复习！
