1、-1-2神经系统变性疾病神经系统变性疾病Neurological Degenerative DiseasesNeurological Degenerative Diseases l变性是细胞的新陈代谢障碍引起的一种形态学变化，表现为细胞或细胞间质内出现一些异常物质或正常物质（如蛋白质、脂质、糖类或矿物质等）的数量显著增多。l变性的细胞功能往往降低，严重的变性可导致坏死。l变性的结构可以是一个细胞或细胞器，也可以是一系列细胞或整个脏器。 -3l神经系统变性疾病是遗传或尚未确定 的内源性因素引起的进行性神经细胞 变性，导致运动神经、自主神经和认 知障碍。神经系统变性疾病神经系统变性疾病Neurol
2、ogical Degenerative DiseasesNeurological Degenerative Diseases -4神经系统变性疾病神经系统变性疾病Neurological Degenerative DiseasesNeurological Degenerative Diseases l临床多为隐袭起病，呈缓慢进展，病程较长，部分病人有家族遗传史，无有效的治疗方法。lNS变性疾病种类较多，常见的Alzheimer病、Parkinson病、进行性共济失调的疾病，本章叙述运动元病和多系统萎缩。-5运动神经元病运动神经元病Motor neuron disease MNDl运动神经元病运
3、动神经元病是一组病因未明的选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干后组运动N元、皮质锥体细胞及锥体束的慢性进行性变性疾病。临床上以上、下运动神经元受损症状体征并存，表现肌无力，肌萎缩与锥体束征。无感觉障碍及括约肌功能障碍。-6【病因及发病机制】 遗传因素遗传因素510的患者有遗传性，称为家族性肌家族性肌萎缩性侧索硬化萎缩性侧索硬化（familial amyotrophic lateral sclerosis FALS）,成年型属常染色体显性遗传，青年型为常染色体显性和隐性遗传。其显性遗传与铜/锌超氧化物歧化酶（SODI）基因突变有关，但这些基因突变患者仅占FALS的20，其他ALS基因尚待确定。运动神经元
4、病运动神经元病Motor neuron disease MND-7运动神经元病运动神经元病Motor neuron disease MND中毒因素中毒因素病毒感染病毒感染免疫因素免疫因素-8中毒因素：中毒因素：如兴奋毒性神经递质如谷氨酸盐可能在ALS发病中参与神经元死亡。此外，植物毒素、微量元素缺乏或堆积，摄入过多的铅、锰、铜、硅等元素，以及神经营养因素减少等均可能与致病作用有关。免疫因素：免疫因素：尽管MND患者血清曾检测出多种抗体和免疫复合物，但无证据表明这些抗体可选择性以MND为靶细胞。 运动神经元病运动神经元病Motor neuron disease MND-9运动神经元病运动神经元病
5、Motor neuron disease MND病毒感染：病毒感染：由于MND和急性脊髓灰质炎均侵犯脊髓前角运动N元，且少数脊髓灰质炎患者后来发生MND，故有人推测MND与脊髓灰质炎样病毒感染有关。但ALS患者CSF、血清及神经组织均未发现病毒或相关抗原及抗体。 -10【病理】 镜下可见脊髓前角细胞、脑干后组运动N核及大脑皮质运动区锥体细胞变性，数目减少；颈髓前角细胞变性最显著，是早期最常受累的部位。并有星形胶质细胞增生，运动N轴突发生变性和继发性脱髓鞘，导致去N支配和肌纤维萎缩。 运动神经元病运动神经元病Motor neuron disease MND-11本病根据功能缺损分布及性质临床可分
6、四型 运动神经元病运动神经元病Motor neuron disease MND肌萎缩性侧索硬化肌萎缩性侧索硬化progressive spinal muscular atrophy PSMA 进行性延髓麻痹进行性延髓麻痹progressive bulbar palsy PBP进行性脊肌萎缩进行性脊肌萎缩progressive spinal muscular atrophy PSMA 原发性侧索硬化原发性侧索硬化Primary lateral sclerosis,PLS -12l肌萎缩性侧索硬化肌萎缩性侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis ALS）是最常见的类型。
7、 l受损部位：受损部位：脊髓前角细胞、脑干后组运动N核及锥体束。以上下运动神经元损害并存。运动神经元病运动神经元病Motor neuron disease MND-13运动神经元病运动神经元病Motor neuron disease MND临床表现：临床表现：1、多在40岁以后发病，男女，2、首发症状为手指运动不灵和无力，随后大、小鱼际肌和蚓状肌等手部小肌肉萎缩，渐向近端发展，萎缩肌群出现肌束颤动。颈膨大前角细胞严重受损，上肢腱反射减低消失，双上肢可同时受累或先后受累。 -14运动神经元病运动神经元病Motor neuron disease MND临床表现：临床表现：3、下肢出现痉挛性瘫痪、肌
8、张力增高、腱反射亢进、病理征阳性等。少数病人从下肢开始起病，渐延及双上肢，无感觉障碍。4、延髓麻痹通常晚期出现，即吞咽困难、流涎、饮水呛咳、最终呼吸肌麻痹合并呼吸道感染死亡。5、本病生存短者数月，长者10余年，平均35年。 -15运动神经元病运动神经元病Motor neuron disease MNDl进行性脊肌萎缩进行性脊肌萎缩（progressive spinal muscular atrophy PSMA） 受损部位：受损部位：脊髓前角细胞变性 -16进行性脊肌萎缩进行性脊肌萎缩（progressive spinal muscular atrophy PSMA） 临床表现：临床表现：1、
9、发病年龄稍早于ALS，男性多见。2、起病隐袭，首发症状为一手或双手小肌肉无力萎缩，逐渐向近端及全身发展。肌张力和腱反射低、肌束颤动、无感觉障碍。3、呼吸肌受累出现呼吸困难合并肺部感染死亡。-17运动神经元病运动神经元病Motor neuron disease MNDl进行性延髓麻痹进行性延髓麻痹 （progressive bulbar palsy PBP） l受损部位：受损部位： 延髓和脑桥运动神经核 -18进行性延髓麻痹进行性延髓麻痹（progressive bulbar palsy PBP）l临床表现：临床表现：1、多在中年以后发病，表现饮水呛咳、吞咽困难、咀嚼、咳嗽和呼吸无力、构音障碍。
10、检查咽反射消失、吞肌明显萎缩，伴舌肌震颤。2、皮质延髓束受累出现下颌反射亢进，后期伴强哭强笑，表现真性与假性球麻痹并存。3、预后差，病情进展快，多在1-3年死于呼吸麻痹和肺部感染。-19运动神经元病运动神经元病Motor neuron disease MNDl原发性侧索硬化原发性侧索硬化（Primary lateral sclerosis,PLS） l受损部位：受损部位：皮质脊髓束-20原发性侧索硬化原发性侧索硬化（Primary lateral sclerosis PLS）l临床表现：临床表现：1、中年或更晚起病。2、首发症状为双下肢对称性痉挛性无力，缓慢进展，渐波及双上肢，出现四肢肌张力增
11、高，腱反射亢进及病理征，无肌萎缩，无感觉障碍。3、皮质延髓束变性出现假性球麻痹。-21【辅助检查】【辅助检查】l神经电生理神经电生理 EMG呈典型神经源性改变 早期为神经源性肌萎缩l肌肉活检肌肉活检 晚期在光镜下与肌源性肌萎缩不易鉴别 CSF无异常l其他其他 MRI部分病例显示脑干、 脊髓萎缩变小运动神经元病运动神经元病Motor neuron disease MND-22【诊断与鉴别诊断】 l诊断：诊断：中年以后隐袭起病，慢性进行性病程，表现肌无力，肌萎缩和肌束震颤、伴腱反射亢进，病理征（）无感觉障碍，肌电图呈神经源性疾病，可临床诊断。运动神经元病运动神经元病Motor neuron dis
12、ease MND-23l鉴别诊断鉴别诊断 脊肌萎缩症（脊肌萎缩症（spinal muscular atrophy,SMA） 是选择性累及下运动神经元的常染色体隐性 遗传病。 病变以脊髓前角细胞为主，易误诊为进行性脊 肌萎缩。SMA为遗传性疾病， 肌无力和肌萎缩多从四肢近端开始。 分婴儿型、青少年型和成年型，可存活20年以上。 运动神经元病运动神经元病Motor neuron disease MND-24运动神经元病运动神经元病Motor neuron disease MNDl鉴别诊断鉴别诊断 脊髓型颈椎病脊髓型颈椎病是颈椎骨质增生和椎间盘退行性病变导致脊髓压迫性损伤。发病年龄和临床表现MND相
13、似，成慢性进行性病程。可有肌萎缩，多限于上肢，常伴有感觉减退及括约肌功能障碍，颈段MR为脊髓受压或软化改变，胸锁乳突肌EMG检查无异常。 -25运动神经元病运动神经元病Motor neuron disease MNDl鉴别诊断鉴别诊断 多灶性运动神经病（多灶性运动神经病（MMN）是慢性进展的区域性下运动神经元损害，肌无力呈不对称分布，上肢为主，不伴锥体束受损表现，感觉障碍罕见，肌电图为多灶性运动传导阻滞和纤颤波，血清单克隆和多克隆抗神经节苷酯GM1抗体滴度升高，静脉注射免疫球蛋白可有戏剧性疗效。-26运动神经元病运动神经元病Motor neuron disease MNDl鉴别诊断鉴别诊断 脊
14、髓空洞症脊髓空洞症可有双手小肌肉萎缩：肌束震颤、锥体束征和延髓麻痹等，进展慢。常有节段性分离性痛温觉缺失。-27运动神经元病运动神经元病Motor neuron disease MND【治疗】【治疗】 l尚无有效的治疗方法力鲁唑：力鲁唑：通过减少中枢NS内谷氨酸释放，减低兴奋毒性作用，推迟ALS患者发生呼吸功能障碍时间及延长存活期，50mg口服，2次/d 维生素维生素E 神经生长因子神经生长因子 支持治疗支持治疗 -28lMSA是一组原因不明的神经系统多部位进行性萎缩的变性疾病或综合征。l病变主要病变主要累及纹状体黑质系统（纹状体黑质变性）、橄榄脑桥小脑系统（橄榄脑桥小脑萎缩）和自主神经系统（
15、Shy-Drager综合征）等 多系统萎缩多系统萎缩mulitple system atrophy MSA -29每种MSA综合征都有特征性临床症状，也可出现交替重叠。最终发展为三个系统全部受损的病理和临床表现。MSA人群患病率估计为20/10万。MSA的高发年龄为52.5-55岁，常于病后7.3-9.3年死亡。男女发病率为1.9:1.多系统萎缩多系统萎缩mulitple system atrophy MSA -30【病因及发病机制】【病因及发病机制】 l病因不清。l在神经胶质细胞，特别是少突胶质细胞等胞浆内发现包涵体，免疫组化研究发现这些包涵体内含有免疫活性的细胞周期依赖性激酶、有丝分裂原活
16、化蛋白激酶等。l在脑干、脊髓、小脑、下橄榄核等处都发现-突触核蛋白表达，提示在本病中起重要作用。多系统萎缩多系统萎缩mulitple system atrophy MSA -31【病理】【病理】 本组疾病共同的病理特征是，中枢神经系统广泛的神经元萎缩、变性、脱失及反应性胶质增生等。多系统萎缩多系统萎缩mulitple system atrophy MSA -32小脑小脑PurkinjePurkinje细胞、脑桥核、下橄榄核、尾状核、细胞、脑桥核、下橄榄核、尾状核、脊髓前角细胞、交感及副交感神经核、胸髓中间外侧核脊髓前角细胞、交感及副交感神经核、胸髓中间外侧核 壳核、苍白球、黑质、蓝斑、前庭核、
17、迷走神经背核、壳核、苍白球、黑质、蓝斑、前庭核、迷走神经背核、多系统萎缩多系统萎缩mulitple system atrophy MSA MSA病变病变主要分布主要分布-33多系统萎缩多系统萎缩mulitple system atrophy MSA 纹状体黑质变性纹状体黑质变性striatonigral degeneration SND 橄榄脑桥小脑萎缩橄榄脑桥小脑萎缩 olivopontocerebellar atrophy OPCA Shy-DragerShy-Drager综合征综合征 SDS 临临床床表表现现多系统萎缩多系统萎缩mulitple system atrophy MSAmul
18、itple system atrophy MSAl纹状体黑质变性（纹状体黑质变性（striatonigral degeneration,SND）纹状体尾状体豆状体新纹状体旧纹状体病变时出现肌张力降低，运动过多病变时出现肌张力增高，运动过少-35纹状体黑质变性（纹状体黑质变性（striatonigral degeneration,SND）l临床表现中年起病，男性多见。主要表现进行性肌强直，伸肌与屈肌张力均增高，运动迟缓和步态障碍。病情发展到后期可导致自主神经损害，尿频、尿急、尿失禁、尿潴留、发汗障碍、体位性晕厥和性功能不全等。锥体束损害、肌阵挛，病理征。小脑损害，共济失调。呼吸和睡眠障碍。可有位
19、置性震颤，表现酷似Parkinson病，但大部分患者用左旋多巴治疗无效。 -36纹状体黑质变性纹状体黑质变性（striatonigral degeneration,SND）CT检查可见双侧壳核低密度灶。MRI显示壳核、苍白球T2低信号、提示铁沉着，早期病例可与Parkinson病区别。PET可显示壳核和尾状核18F-6-fluorodopart和11C-nomifensin摄取较正常减低，而Parkinson病这两种显像相对正常。 -37橄榄脑桥小脑萎缩橄榄脑桥小脑萎缩（olivopontocerebellar atrophy OPCA）l病理表现以明显的桥脑及小脑萎缩为特点，多为散发病例，部
20、分病例呈家族性发病，为常染色体显性遗传，称为家族性OPCA。l一般为成年起病，男女均可受累，缓慢进展。 l病程中晚期MRI可清晰显示小脑、脑干萎缩、第四脑室和脑池扩张。 -38l主要表现小脑性共济失调和脑干功能受损。l小脑症状：如明显步态不稳、基底加宽、眼球震颤和意向性震颤等。l锥体束征：肌张力增高、腱反射亢进、Babinski征等波及延髓肌群出现吞咽困难、呛咳、构音障碍和舌肌束颤。橄榄脑桥小脑萎缩橄榄脑桥小脑萎缩（olivopontocerebellar atrophy OPCA）-39橄榄脑桥小脑萎缩橄榄脑桥小脑萎缩（olivopontocerebellar atrophy OPCA）自主
21、神经功能损害表现为性功能不良、尿失禁、晕厥。以及视神经萎缩等。锥体外系症状：Parkinson综合征表现可有肌强直、震颤、运动缓慢等，罕见有软腭阵挛；少数可有眼肌瘫痪，表现眼球向上或向下凝视麻痹，慢眼球运动（slow eye movement）可能是OPCA特征性表现。-40lSDS也称特发性直立性低血压，与节前交感神经元变性有关。l特征性临床表现是进行性自主神经功能异常，常合并Parkinson病，小脑性共济失调、锥体束征或下运动神经元体征如肌萎缩等。 Shy-Drager综合征（综合征（SDS）-41Shy-DragerShy-Drager综合征（综合征（SDSSDS）l中老年起病，男性较
22、多，发病隐袭，进展缓慢。卧位血压正常，站立时收缩压下降20-40Hg或以上。l一般无心率改变和晕厥常见的先兆，如面色苍白、冷汗、恶心等。早期症状轻，直立时出现头晕、眼花和下肢发软，较重者眩晕、体位不稳，严重者直立即发生晕厥、需长期卧床。 -42l其他自主神经功能损害：l如性功能减退、阳萎等，便秘或顽固性腹泻、尿失禁或尿潴留；l局部或全身无汗或出汗不对称，体表温度异常等；颈交感神经麻痹可引起瞳孔不等大、眼睑下垂、虹膜萎缩及Horner征；l迷走神经背核受损可引起声音嘶哑、吞咽困难和心跳骤停而猝死。Shy-Drager综合征（综合征（SDS）-43 部分病人出现四肢肌强直、动作减少、行动缓慢等类P
23、arkinson表现； 眼球震颤、构音困难和共济失调等小脑症状； 病理征及假性球麻痹等锥体系损害； 少数病人出现脑神经及下运动神经元损害如肌萎缩； 可见淡漠、抑郁等精神障碍； 多系统萎缩患者肛门括约肌肌电图可呈现神经源性改变。Shy-Drager综合征（综合征（SDS）-44 Shy-Drager综合征（综合征（SDS）【治疗】【治疗】 vMSA尚无特效疗法，少数患者病初用大剂量美多巴可缓解症状。Shy-Drager综合征运动功能缺损尚无特效疗法，但体位性低血压可采取多盐食，氟氢可的松0.1-1mg/d，外周交感神经1-受体激动剂米多君(midodrine)成人剂量2.5mg，早晚各1次口服，酌情增减，可增加外周血管阻力和提高血压。穿齐腰高筒弹力内裤，夜间睡眠时取头高位可能有效。
